В качестве противоэпилептического препарата (ПЭП) карбамазепин (КБЗ) применяется в Европе с 1965 г., в США с 1974 г. [1]. В России КБЗ применяется с конца 60-х годов ХХ века и на данный момент широко представлен на фармацевтическом рынке под различными торговыми наименованиями [2]. Препарат разрешен к применению для лечения приступов с фокальным началом (с нарушением сознания и без) и переходом в билатеральные тонико-клонические, используется при невралгии тройничного и языкоглоточного нервов, мигрени, а также в качестве стабилизатора настроения при биполярном аффективном расстройстве [3]. По результатам публикации О.В. Воробьевой [4], обобщающей 3-летний клинический опыт применения ретардных форм КБЗ у 34 больных, страдающих эпилепсией с фокальным началом, полный контроль приступов был достигнут в 1/2 случаев.
В соответствии с рекомендациями Международной противоэпилептической лиги КБЗ относится к ПЭП первой линии (уровень исследований A) в терапии фокальной эпилепсии (ФЭ) у взрослых наряду с зонисамидом, леветирацетамом и фенитоином, у детей — третьей линии (уровень исследований C) [5].
Препарат по химической структуре схож с трициклическими антидепрессантами имипрамином и дезипрамином [6].
КБЗ медленно всасывается после перорального приема, биодоступность составляет 75—85%. Связывание с белками плазмы крови составляет 70—80%, препарат почти полностью метаболизируется в печени путем гидроксилирования и эпоксидирования. Период полуэлиминации во многом зависит от применяемой формы и для обычной, непролонгированной,составляет около 35 ч, однако у детей этот показатель ниже (около 10 ч), а у пожилых людей — выше (30—50 ч). КБЗ способен индуцировать собственный метаболизм, что приводит к увеличению клиренса и снижению периода полувыведения, это требует коррекции дозы через 2 или 3 нед лечения. Равновесные концентрации КБЗ в плазме крови достигаются через 5—7 дней лечения; терапевтический диапазон концентраций для контроля эпилептического синдрома составляет 4—12 мкг/мл [7, 8].
КБЗ метаболизируется преимущественно до карбамазепин-10,11-эпоксида при участии CYP3A4, CYP3A5 и CYP2C8. Этот метаболит имеет большое значение в связи с присущей ему фармакологической активностью и потенциальной токсичностью [9], так как способен образовывать ковалентные соединения с белками [10]. Уровень карбамазепин-10,11-эпоксида в плазме крови демонстрирует высокую индивидуальную вариабельность и составляет 15—55% и 5—81% общей концентрации КБЗ у взрослых и детей соответственно [11]. Карбамазепин-10,11-эпоксид подвергается дальнейшему метаболизму до неактивной молекулы карбамазепин-10,11-транс-дигидродиола под действием микросомальной эпоксидгидролазы. Другие пути метаболизма КБЗ включают превращение КБЗ в 2-гидроксикарбамазепин и 3-гидроксикарбамазепин под действием ферментов CYP3A4 и CYP2B6. Примерно 15% КБЗ подвергается глюкуронированию, таким образом в метаболизме КБЗ также принимают участие УДФ-глюкуронилтрансферазы [12].
Механизм действия КБЗ до сих пор полностью не изучен, предполагается, что препарат связывается преимущественно с натриевыми каналами, а также взаимодействует с кальциевыми и калиевыми каналами. Кроме того, КБЗ усиливает ингибирующее действие ГАМК и снижает возбуждающий эффект глутамата [13].
Цель исследования — оценить эффективность и переносимость терапии КБЗ с контролируемым высвобождением активного веществ (Финлепсин ретард и Тегретол ЦР) у взрослых пациентов с впервые выявленной ФЭ с учетом индекса эпилептиформной активности (ИЭА).
Материал и методы
В исследование включены 62 пациента (38 (61,3%) мужчин и 24 (38,7%) женщины) с впервые выявленной ФЭ в возрасте 42,9±18,4 года (от 18 до 79 лет).
Критерии включения в исследование: 1) впервые выявленная ФЭ; 2) информированное согласие на участие в исследовании.
Критерии невключения в исследование: 1) неподтвержденный диагноз эпилепсии и неэпилептические приступы; 2) отсутствие эпилептических приступов — медикаментозная/спонтанная ремиссия; 3) идиопатические (генетические) возраст-зависимые ФЭ; 4) тяжелая соматическая патология, декомпенсация хронических заболеваний; 5) онкологические, в том числе нейроонкологические. заболевания; 6) беременность и лактация; 7) отказ от участия в исследовании.
Основными эпилептическими синдромами были височная (n=30; 48,4%), лобная (n=23; 37,1%), затылочная (n=2; 3,2%) и теменная (n=7; 11,3%) эпилепсии.
Структурная ФЭ была выявлена у 35,5% (n=22) пациентов, неизвестной этиологии — у 64,5% (n=40). При нейровизуализации были выявлены глиозные изменения коры головного мозга в 18,2% (n=4) случаев (вследствие закрытой черепно-мозговой травмы в 9,1% (n=2) и острого нарушения мозгового кровообращения в 9,1% (n=2)); склероз гиппокампа в 36,4% (n=8); фокальная корковая дисплазия лобных отделов полушарий в 13,6% (n=3); каверномы в 22,7% (n=5) и субэпендимальная унилатеральная фокальная гетеротопия серого вещества в 9,1% (n=2).
Исходно приступы были частыми (≤3 в мес) — в 48,4% (n=30) случаев, редкими (1 раз в 2—3 мес) — в 24,2% (n=15), единичными (1 раз в 6 мес) — в 17,7% (n=11) и очень частыми (≥4 в мес) — в 9,7% (n=6). У абсолютного большинства пациентов приступы были одиночные — 62,9% (n=39), реже встречались повторяющиеся (двукратные) — 27,4% (n=17) и серийные — 9,7% (n=6).
В зависимости от суточной дозы КБЗ пациенты были разделены на 2 подгруппы: до 800 мг/сут (n=33; 53,2%); 800 мг/сут и более (n=29; 46,8%).
Диагноз устанавливался на основании современного определения заболевания, критериев эпилептического синдрома и типа приступов в соответствии с рекомендациями Международной противоэпилептической лиги (ILAE, 2014).
Всем пациентам проводилось клинико-неврологическое обследование. Исходно и в последующем при необходимости проводились клинический и биохимический анализы крови, общий анализ мочи.
При каждом посещении проводился видео-электроэнцефалографичекий (ЭЭГ) мониторинг длительностью от 4 до 24 ч:
— в период бодрствования оценивались доминирующий ритм, показатели альфа-, бета-, тета- и дельта-активности, регионального замедления в тета-, дельта-диапазоне;
— во время сна — наличие/отсутствие фаз и стадий сна, физиологических паттернов сна;
— в бодрствовании до сна, во время сна, после сна и во время фрагментарных пробуждений — фокальная, диффузная и генерализованная эпилептиформная активность с расчетом усредненного количественного ИЭА, наличие эпилептических приступов (фокальных и генерализованных) и их субклинических паттернов.
ИЭА рассчитывался по формуле:
Также оценивался суммарный ИЭА, представляющий сумму ИЭА, полученных в периоды бодрствования до и после сна, во время сна и фрагментарных пробуждений.
Длительность исследования составила 12 мес, в течение которых было 5 визитов: 1 — установление диагноза и согласие пациента начать противоэпилептическую терапию; 2 — через 1 мес от приема стартовой до насыщающей дозы ПЭП терапии; 3 — через 2 мес от начала ПЭП терапии; 4 — через 6 мес от начала терапии; 5 — через 12 мес от начала терапии. При необходимости смены терапии по причине недостаточной эффективности или возникновении побочных эффектов проводилось внеочередное посещение врача.
Эффективность терапии КБЗ оценивалась по таким показателям, как медикаментозная ремиссия; «респондеры» — снижение частоты приступов более чем на 50%; недостаточный эффект — снижение частоты приступов <50%; «удержание на терапии» — комплексный показатель эффективности/переносимости за 12-месячный период; появление новых типов приступов и/или учащение приступов — фармакодинамическая аггравация.
Коррекция терапии включала повышение дозы КБЗ при недостаточном эффекте и отсутствии признаков непереносимости; в случае отсутствия полного контроля над приступами оценивали эффективность двойной терапии с возможной последующей отменой КБЗ; при возникновении нежелательных явлений (НЯ) на начальных этапах подбора дозы проводилась быстрая замена КБЗ [2].
НЯ оценивались по шкале «Оценка побочных эффектов при лечении ПЭП» (SIDAED) и подразделялись на переносимые, при возникновении которых варьировалась доза КБЗ либо назначались дополнительные лекарственные средства, и непереносимые («серьезные»), при которых проводилась замена КБЗ.
Для статистической обработки результатов применяли программу Statistica 6.0. При статистической обработке данных нормальность распределения определялась по критерию Колмогорова—Смирнова. Данные представлялись как M±SD (M — средняя, SD — стандартное отклонение) при нормальном распределении и как медиана (25 и 75 перцентили) при ненормальном распределении. Для сравнения двух групп использовался критерий Манна—Уитни, при этом различия считались статистически значимыми при p<0,05. С целью определения взаимосвязи суммарного ИЭА с клинической характеристикой заболевания был проведен корреляционный анализ по методам Пирсона и Спирмана (≤0,2 — очень слабая корреляция; 0,2—0,5 — слабая; 0,5—0,7 — средняя; 0,7—0,9 — высокая; >0,9 — очень высокая).
Результаты
Суммарный ИЭА до начала лечения составил 5,96 [1,31; 13,27]. Через 1 мес после начала приема и титрования ПЭП до насыщающей дозы (2-й визит) наблюдалось его снижение до 2,33 [0; 6,0] (p=0,043), через 3 мес (3-й визит) — до 2,07 [0; 5,21], через 6 и через 12 мес (4-й и 5-й визиты) — до 1,35 [0; 3,12] и 1,38 [0; 2,75] (рис. 1). В целом за оцениваемый период наблюдения ИЭА снизился в 4,3 раза (p<0,001).
Рис. 1. Динамика суммарного ИЭА у обследуемых пациентов.
В ходе исследования различий по динамике суммарного ИЭА в зависимости от получаемой дозы КБЗ выявлено не было (p>0,05).
Монотерапию КБЗ к концу года получали 61,3% (n=38) пациентов (табл. 1).
Таблица 1. Коррекция схемы терапии у обследованных пациентов
| Терапевтическая тактика | 2-й визит | 3-й визит | 4-й визит | 5-й визит |
| Монотерапия КБЗ, n (%) | 52 (83,9%) | 44 (71,0%) | 41 (66,1%) | 38 (61,3%) |
| Увеличение дозы основного препарата, n (%) | 1 (1,6%) | — | — | — |
| Смена препарата (монотерапия) в связи с НЯ или аггравацией, n (%) | 9 (14,5%) | 6 (9,7%) | 3 (4,8%) | 3 (4,8%) |
| Снижение дозы основного препарата и/или добавление второго препарата, n (%) | 1 (1,6%) | 5 (8,1%) | — | — |
В табл. 2 представлена динамика частоты приступов у всех включенных в исследование пациентов за период наблюдения 12 мес. При применении монотерапии КБЗ (n=38) ремиссия была достигнута в 40,3% (n=25) случаев, снижение частоты на 50% и более («респондеры») — в 21,0% (n=13). Монотерапия другими препаратами (n=18) позволила добиться ремиссии в 17,8% (n=11) случаев, снижение частоты >50% — в 4,8% (n=3), недостаточный эффект отмечен в 6,4% (n=4). Двойная терапия (n=6) во всех случаях не позволила достигнуть ремиссии заболевания, снижения частоты приступов >50% удалось добиться в 4,8% (n=3) случаев, а недостаточный эффект отмечался в 4,8% (n=3).
Таблица 2. Динамика частоты приступов за период наблюдения 12 мес
| Препарат | Ремиссия | Снижение частоты приступов на 50% и более | Снижение частоты присутпов до 50% | Всего (n=62) |
| Монотерапия | ||||
| КБЗ | 25 (40,3%) | 13 (21,0%) | — | 38 (61,3%) |
| Вальпроевая кислота | 3 (4,8%) | — | — | 3 (4,8%) |
| Леветирацетам | 5 (8,2%) | 2 (3,2%) | 2 (3,2%) | 9 (14,6%) |
| Лакосамид | 2 (3,2%) | — | 2 (3,2%) | 4 (6,5%) |
| Топирамат | 1 (1,6%) | 1 (1,6%) | — | 2 (3,2%) |
| Двойная терапия | ||||
| КБЗ+Леветирацетам | — | 2 (3,2%) | 1 (1,6%) | 3 (4,8%) |
| КБЗ+Лакосамид | — | 1 (1,6%) | 1 (1,6%) | 2 (3,2%) |
| КБЗ+Вальпроевая кислота | — | — | 1 (1,6%) | 1 (1,6%) |
| Итого | 36 (58,1%) | 19 (30,6%) | 7 (11,3%) | 62 (100%) |
В табл. 3 представлен показатель «удержания на монотерапии» через 12 мес терапии КБЗ, который был достигнут у 61,3% (n=38) пациентов, из которых ремиссия наблюдалась в 40,3% (n=25) случаев, снижение частоты на 50% и более («респондеры») — в 21,0% (n=13).
Таблица 3. Удержание на монотерапии КБЗ в зависимости от дозы
| Показатель | Доза КБЗ | Всего n=62 (100%) | |
| <800 мг/сут | ≥800 мг/сут | ||
| Удержание на терапии | 21 (55,3%) | 17 (44,7%) | 38 (61,3%) |
| Ремиссия | 15 (60,0%) | 10 (40,0%) | 25 (40,3%) |
| Эффективность >50% («респондеры») | 6 (46,2%) | 7 (53,8%) | 13 (21,0%) |
| Смена в связи с НЯ или феноменом аггравации | 10 (55,6%) | 8 (44,4%) | 18 (29,1%) |
| Двойная терапия на основе КБЗ | 3 (50,0%) | 3 (50,0%) | 6 (9,6%) |
Проведенный корреляционный анализ между концентрацией КБЗ и эффективностью КБЗ (у пациентов с медикаментозной ремиссией и «респондеров») взаимосвязи не выявил.
На всех визитах с целью изучения динамики эпилептиформной активности проводился длительный видео-ЭЭГ-мониторинг. За 12-месячный период наблюдения у 19,4% (n=12) пациентов (на 2-м визите у 3,2% (n=2) и 3-м визите у 16,2% (n=10) пациентов соответственно) были выявлены субклинические ЭЭГ-паттерны фокальных эпилептических приступов, что потребовало коррекции терапии.
У пациентов, страдающих структурной височной эпилепсией (11,3%; n=7), в большинстве случаев из 2-й стадии сна регистрировались субклинические ЭЭГ-паттерны эпилептических приступов в виде локальных ритмических, сгруппированных колебаний альфа-тета-диапазона, как правило, в височных отделах правого или левого полушарий независимо, синусоидального или заостренного характера с последующим увеличением ее амплитуды и с трансформацией в островолновую или пик-волновую активность и дальнейшим распространением на соседние отделы ипсилатерального полушария. По мере завершения субклинических ЭЭГ-паттернов приступов отмечалось исходное восстановление картины 1-й или 2-й стадии медленноволнового сна. Реже, в 2 случаях, по завершении паттерна отмечались латерализованные дельта-волны, также с последующим восстановлением ритмики 2-й стадии сна.
У 8,1% (n=5) пациентов со структурной лобной эпилепсией также во 2-й стадии сна выявлялись субклинические ЭЭГ-паттерны эпилептических приступов в виде появления ритмичной низкоамплитудной регионарной активности тета-диапазона в лобных областях (справа или слева) с последующим увеличением амплитуды и трансформацией в диффузную тета-дельта-активность, с амплитудным преобладанием в лобных отделах полушарий. После окончания субклинических электрографических проявлений эпилептических приступов регистрировалась картина 2-й стадии медленноволнового сна.
По морфологии все указанные графоэлементы претерпевали электрографическую эволюцию паттерна фокального эпилептического приступа, без каких-либо клинических проявлений, и, как правило, с последующим восстановлением картины медленноволнового сна. Продолжительность указанных состояний не превышала 45 с.
Непереносимые НЯ наблюдались у 29,1% (n=18) пациентов, из которых 55,6% (n=10) получали препарат в дозировке <800 мг/сут и 44,4% (n=8) — 800 мг/сут и более (табл. 4). Наиболее часто НЯ регистрировались на 2-м (11,4% (n=7) и 3-м (9,7% (n=6)) визитах и в единичных случаях — на последующих. Среди пациентов с НЯ у 17,7% (n=11) был выявлен синдром водно-электролитных нарушений (гипонатриемия) и у 7 (11,3%) — повышение уровней печеночных трансаминаз: аланинаминотрансферазы/аспартатаминотрансферазы (АЛТ/АСТ).
Таблица 4. НЯ за период наблюдения
| № пациента | № визита | Доза КБЗ (мг/сут) | Лабораторные изменения | SIDAED, баллы | |||
| Na+ (ммоль/л) | АЛТ/АСТ (ммоль/л) | Общий балл | Когнитивные функции | Физические функции | |||
| 1 | 2 | 600 | 133 | 69/72 | 24 | 10 | 14 |
| 2 | 2 | 800 | — | — | 20 | 10 | 10 |
| 3 | 2 | 600 | 131 | — | 24 | 11 | 13 |
| 4 | 2 | 1000 | 131 | 134/78 | 23 | 9 | 14 |
| 5 | 2 | 800 | 130 | — | 24 | 9 | 15 |
| 6 | 2 | 600 | — | 78/65 | 24 | 10 | 14 |
| 7 | 2 | 800 | — | 67/89 | 24 | 10 | 14 |
| 8 | 3 | 600 | — | 84/105 | 21 | 9 | 12 |
| 9 | 3 | 700 | 131 | — | 23 | 11 | 12 |
| 4 | 3 | 800 | — | — | 22 | 10 | 12 |
| 10 | 3 | 600 | — | — | 22 | 9 | 13 |
| 11 | 3 | 600 | 128 | — | 23 | 9 | 14 |
| 12 | 3 | 1000 | 131 | — | 23 | 10 | 13 |
| 13 | 4 | 800 | 130 | — | 22 | 12 | 10 |
| 14 | 4 | 600 | — | 108/93 | 20 | 10 | 10 |
| 15 | 4 | 600 | 128 | — | 20 | 12 | 8 |
| 16 | 5 | 1000 | 131 | 24 | 11 | 13 | |
| 17 | 5 | 800 | — | 201/123 | 23 | 12 | 11 |
| 18 | 5 | 600 | 131 | 22 | 11 | 11 | |
Также среди пациентов с НЯ в 3,2% (n=2) случаев зарегистрирован феномен парадоксальной аггравации в виде:
1) появления нового типа приступов по типу генерализованных миоклонических (подтвержденных при видео-ЭЭГ-мониторинге) в 1,6% (n=1, 800 мг) — у пациента со структурной (лобной) эпилепсией с фокальным моторным началом => тонико-клонические на 2-м визите;
2) учащения имеющихся приступов в 1,6% (n=1, 600 мг) — у пациента со структурной (височной) эпилепсией с фокальным началом => моторные =>автоматизмы на 3-м визите.
Была выявлена прямая зависимость между величиной суммарного балла по шкале SIDAED на 2-м визите и суммарным ИЭА (r=0,333; p=0,008). Однако проведенный корреляционный анализ между концентрацией КБЗ и НЯ связи не выявил.
При титровании КБЗ на 2-м визите пациентам проводился фармакомониторинг. У пациентов с ФЭ, получавших КБЗ в дозировке <800 мг/сут, фоновая концентрация препарата составляла 6,6 [5,5; 6,9] мкг/мл, а после приема утренней дозы — 7,9 [7,3; 8,2] мкг/мл (p=0,04). У пациентов с ФЭ, получающих КБЗ в дозировке 800 мг/сут и более, концентрация препарата до приема составляла 7,2 [6,8; 8,3] мкг/мл, а после — 8,9 [7,6; 9,8] мкг/мл (p=0,02) (рис. 2).
Рис. 2. Фармакомониторинг КБЗ.
Уровень концентрации КБЗ был достаточным, не превышал терапевтических пределов и достоверно не отличался в группах пациентов с отсутствием приступов, «респондеров», при недостаточном эффекте и фармакодинамической аггравации.
Обсуждение
Целью фармакотерапии эпилепсии является достижение полного отсутствия приступов при минимальном количестве или отсутствии НЯ в сочетании с оптимальным уровнем качества жизни [2]. Многочисленные ПЭП одобрены для применения в качестве монотерапии ФЭ как у взрослых, так и у детей. К таким препаратам относятся и классические ПЭП, включая КБЗ. Несмотря на то что КБЗ может вызывать различные НЯ и в отдельных случаях плохо переноситься, он считался «золотым стандартом» и препаратом первой линии для лечения ФЭ в течение многих лет во всем мире, однако отмечается четкая тенденция к снижению частоты его назначения [14].
В соответствии с рекомендациями Международной противоэпилептической лиги КБЗ входит в группу ПЭП первой линии в терапии ФЭ наряду с леветирацетамом, зонисамидом и фенитоином [1, 5, 15].
КБЗ понижает распространение эпилептиформных импульсов в головном мозге посредством частотной и потенциал-зависимой блокады натриевых каналов, снижая возбудимость нейронов головного мозга, а также воздействуя на ГАМК-рецепторы [16], подавляя образование повторных потенциалов действия в эпилептическом очаге [17, 18].
В настоящем исследовании показатель «удержания на монотерапии КБЗ на протяжении 12 мес был достигнут в 61,3% (n=38) случаев; медикаментозная ремиссия — в 40,3% (n=25); снижение частоты приступов >50% — в 21,0% (n=13). Смена препарата была проведена в 29,1% (n=18) случаев, дуотерапия на основе КБЗ осуществлялась в 9,6% (n=6). Таким образом, полученные результаты, несмотря на малый размер выборки, подтверждают достаточно высокую эффективность КБЗ при ФЭ.
Частота НЯ, оцененных по шкале SIDAED за период наблюдения, составила 29,1% (n=18), что соответствует данным S. Suresh и соавт. и J. Fadare и соавт. [19, 20], которые продемонстрировали распространенность НЯ на уровне 36,6 и 37,6% соответственно. В других исследованиях распространенность НЯ была значительно выше и составляла 60—78% [21].
В проведенном исследовании была выявлена прямая зависимость между НЯ на 2-м визите и суммарным ИЭА (r=0,333; p=0,008). На этом визите отмечалось наибольшее количество НЯ 11,4% (n=7). Среди пациентов с НЯ у 11 (17,7%) была выявлена гипонатриемия и у 7 (11,3%) — повышение уровня АЛТ/АСТ.
КБЗ — один из наиболее распространенных ПЭП, вызывающий гипонатриемию почти у 1/2 пациентов с эпилепсией. Это НЯ часто считается бессимптомным, однако может приводить к возникновению жалоб в диапазоне от общей слабости, неуверенности при ходьбе до судорожного синдрома и развития коматозного состояния [22, 23]. Некоторые авторы предполагают, что именно гипонатриемия является причиной наиболее распространенных непереносимых реакций, связанных с приемом КБЗ (тошнота, головная боль и головокружение). Гипонатриемия, вероятно, возникает вследствие антидиуретических свойств КБЗ, которые частично объясняются стимуляцией пути рецептора вазопрессина 2-го типа/аквапорина 2-го типа [22]. Следует также учитывать, что длительный прием КБЗ может вызывать повышение различных печеночных ферментов, причем преимущественно за счет способности индуцировать ферменты печени, а не в результате повреждения гепатоцитов [24]. Механизмы гепатотоксического действия КБЗ изучены слабо. Предполагается участие метаболитов ареноксида в формировании гаптенов с дальнейшим вовлечением иммунной системы и повреждением тканей в областях накопления гаптенов, включая печень [24].
В связи с тем, что КБЗ обладает свойствами индукции и аутоиндукции, а также вследствие отсутствия линейной зависимости уровня препарата в плазме крови от суточной дозы, настоятельно рекомендуется проводить мониторинг концентрации КБЗ [25] и поддержание ее в терапевтическом диапазоне от 4 до 12 мкг/мл [26]. Как и при применении других классических ПЭП, терапевтическое действие и большинство токсических эффектов КБЗ связаны с концентрацией препарата в плазме крови и в меньшей степени — с дозировкой.
В проведенном исследовании концентрация КБЗ была среднетерапевтической как до, так и через 2 ч после приема утренней дозы. Проведенный корреляционный анализ между концентрацией КБЗ и эффективностью (у пациентов с медикаментозной ремиссией и «респондеров»); между концентрацией КБЗ и ИЭА, а также концентрацией КБЗ и НЯ взаимосвязи не выявил, что, вероятнее всего, было обусловлено малой выборкой.
Также среди пациентов с НЯ в 3,2% (n=2) случаев зарегистрирована фармакодинамическая аггравация: у одного пациента в виде появления нового типа приступов по типу генерализованных миоклонических (подтвержденных при видео-ЭЭГ-мониторинге) через 1 мес терапии и у второго — в виде учащения имеющихся приступов через 2 мес наблюдения (при достаточных концентрациях при фармакомониторинге). Имеющиеся данные литературы указывают, что даже при правильно назначенной терапии с учетом всех имеющихся рекомендацией может отмечаться феномен аггравации, причины возникновения которого на сегодняшний день недостаточно изучены и, вероятнее всего, связаны с индивидуальными особенностями фармакокинетики и фармакодинамики [27].
Суммарный ИЭА до начала назначения КБЗ составил 5,96 [1,31; 13,27]. Через 1 мес после начала приема и титрования ПЭП до насыщающей дозы (2-й визит) наблюдалось его существенное снижение — до 2,33 [0; 6,0] (p=0,043), через 3 мес (3-й визит) — до 2,07 [0; 5,21], через 6 и 12 мес (4-й и 5-й визиты) — 1,35 [0; 3,12] и 1,38 [0; 2,75]. Таким образом, снижение ИЭА к концу 12-месячного периода наблюдения произошло в 4,3 раза (p<0,001). ИЭА оказался дополнительным объективным показателем эффективности проводимой терапии КБЗ при ФЭ.
В настоящем исследовании на 2-м и 3-м визитах при проведении видео-ЭЭГ-мониторинга у 19,4% (n=12) пациентов были выявлены субклинические ЭЭГ-паттерны фокальных эпилептических приступов, что потребовало коррекции схемы терапии. Надежным инструментом в дифференциальной диагностике эпилептических/неэпилептических приступов с определением их четкой семиологической картины является длительный видео-ЭЭГ-мониторинг, поскольку при стандартном кратковременном ЭЭГ-исследовании (20 мин безартефактной записи) эпилептические приступы и их субклинические ЭЭГ-паттерны удается зарегистрировать далеко не всегда.
Таким образом, КБЗ является эффективным препаратом для инициального лечения ФЭ в монотерапии. Удержание на КБЗ за 12-месячный период было достигнуто в 61,3% (n=38) случаях, в 40,3% (n=25) — наблюдалась медикаментозная ремиссия, а в 21,0% (n=13) — снижение частоты >50% — «респондеры». Суммарная частота непереносимых НЯ за период наблюдения составила 29,1% (n=18). Применение КБЗ при ФЭ приводит к значимому снижению ИЭА в 4,3 раза (p<0,001) и отражает динамику лечения, а сам ИЭА является дополнительным объективным показателем эффективности проводимой терапии.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
The authors declare no conflicts of interest.