Оценка профиля безопасности новых методов лечения пациентов со злокачественными новообразованиями (ЗНО) необходима в современной онкологии [1]. Понимание профиля безопасности лечения помогает медицинским работникам принимать обоснованные решения, которые сводят к минимуму вред и максимизируют потенциальную пользу для пациента. Также, оценка профиля безопасности лечения дает возможность онкологам выявить потенциальные риски, связанные с конкретным лечением. Эта информация помогает им сопоставить риски с потенциальной пользой, позволяет принимать обоснованные решения и рекомендации по лечению конкретного пациента. В-третьих, знание профиля безопасности выбранной терапии дает перспективу специалистам предвидеть потенциальные побочные эффекты или осложнения, связанные с лечением, и скорректировать их [2]. В свою очередь профиль безопасности лечения напрямую отражается на качестве жизни пациента, способствуя физическому, эмоциональному и социальному благополучию.

Согласно определению ICH GCP и ГОСТ Р РФ «Надлежащая клиническая практика» [3], под выражением «нежелательное явление» подразумеваются любые неблагоприятные медицинские события, которые могут возникнуть у пациента во время лечения или выполнения каких-либо медицинских манипуляций. Нежелательные явления могут включать симптомы, признаки, лабораторные данные или ухудшение общего состояния. В любом клиническом исследовании нежелательные явления необходимо тщательно отслеживать и регистрировать для оценки безопасности проводимого лечения. Причем причинно-следственная связь между возникновением нежелательного явления и вмешательством устанавливается на основании достоверных различий частоты признака между основной группой и контрольной. Если в рамках исследования медицинское вмешательство проводится неоднократно, то фиксация нежелательных явлений и профиля безопасности должна выполняться соответствующее количество раз. При выявлении достоверной связи исследуемой методики с нежелательными явлениями может быть принято решение о прекращении исследования. Профиль безопасности лечения рака яичников может значительно варьировать в зависимости от используемого вида лечения, стадии заболевания, общего состояния здоровья пациента и др.

Для описания профиля хирургических осложнений используется классификация, которую предложили специалисты из Швейцарии в конце XX века [4]. Согласно этой классификации, хирургическим осложнением является любое несвойственное процедуре отклонение от идеального течения послеоперационного периода [5]. Выделяют несколько классов нежелательных явлений в зависимости от степени тяжести и выраженности, которые представлены на рис. 1 [5].

Рис. 1. Классификация нежелательных явлений по степени тяжести у пациентов хирургического профиля.

Если осложнения на момент выписки привели к инвалидности, то к соответствующему классу осложнения добавляется суффикс «d».

Профиль безопасности лечения рака яичников может варьировать в зависимости от стадии заболевания. Так, например, хирургическое вмешательство на ранней стадии заболевания, как правило, имеет меньший риск осложнений по сравнению с более обширными операциями, необходимыми при поздних стадиях. Лечение III и IV стадий заболевания направлено на облегчение симптомов заболевания и продление срока выживания. Для этого используются системные методы лечения, такие как химио-, таргетная терапия, иммуно- или гормональная терапия. Профиль безопасности лечения на этой стадии часто включает рассмотрение баланса между преимуществами терапии и потенциальными побочными эффектами [6]. Канцероматоз брюшины, имеющийся в подавляющем большинстве случаев при раке яичников, является предиктором неблагоприятного прогноза из-за устойчивости к системному противоопухолевому лечению, ограничения выполнения циторедуктивного хирургического лечения ЗНО в оптимальном объеме и неблагоприятного влияния на качество жизни пациенток [7, 8].

Лечение перитонеального канцероматоза при раке яичников претерпело значительную эволюцию за последние два десятилетия. Широкую популярность обретают методики внутрибрюшинной химиотерапии, которые позволяют обеспечить местно-регионарную «доставку» химиотерапевтических препаратов. Внутрибрюшная аэрозольная химиотерапия под давлением (англ. PIPAC) — это способ локального цитостатического лечения метастазов в брюшине [9]. В практическую деятельность онкологов методика PIPAC была внедрена в европейских странах в первое десятилетие XXI века [10]. Профиль безопасности PIPAC был изучен при лечении злокачественных новообразований различной локализации. Исследования показали применимость и безопасность методики в сочетании с противоопухолевым эффектом [11—15].

Цель исследования — оценить профиль безопасности и нежелательных явлений у женщин с впервые выявленным раком яичников и перитонеальным канцероматозом при использовании двухкомпонентной химиотерапии, включающей внутрибрюшную аэрозольную химиотерапию под давлением после хирургической циторедукции.

Материал и методы

В исследовании приняли участие 164 пациентки, у которых был впервые выявлен рак яичников с перитонеальным канцероматозом (IIIb—IIIc стадия). Все женщины проходили стандартное предоперационное обследование (нулевой этап исследования). Далее всем пациенткам выполнялись экстирпация матки с придатками, оментэктомия и четырехточечная биопсия брюшины. Из-за масштабного характера канцероматоза брюшины циторедукция во всех случаях (n=164) была субоптимальной, лимфодиссекция не выполнялась.

Распределение больных по группам проводилось случайным образом, так как это обеспечивает большую объективность исследования, сразу после лапаротомии, ревизии брюшной полости и срочной гистологической верификации канцероматоза. Рандомизация осуществлялась путем генерации случайного значения 0 или 1 на сайте https://www.random.org/, где цифра 1 соответствовала попаданию пациентки в 1-ю (основную) группу, а 0 — во 2-ю.

Пациенткам 1-й группы исследования (n=79; 48,1%) сразу после завершения циторедуктивного этапа лечения в переднюю брюшную стенку устанавливали троакары, затем рану послойно ушивали. После чего сразу же пациенткам этой группы проводили сеанс PIPAC, используя раствор цисплатина (10,5 мг/м²) и доксорубицина (2,1 мг/м²) в 180 мл физиологического раствора. Второй сеанс PIPAC в первой когорте наблюдения осуществлялся через 42 дня согласно намеченному протоколу исследования. С учетом ранее произведенной циторедуктивной операции вторую процедуру PIPAC выполняли не только с лечебной целю, но и с диагностической, поскольку она позволяла оценить индекс перитонеального канцероматоза (PCI) и выполнить мультифокальную биопсию брюшины при необходимости.

Пациенткам 2-й группы (n=85; 51,9%) после завершения хирургической циторедукции осуществляли стандартное ушивание передней брюшной стенки, в брюшную полость лекарственные препараты не вводили.

Все пациентки 1-й и 2-й групп проходили 3 курса системной полихимиотерапии (ПХТ) по схеме ТС (паклитаксел в дозе 175 мг/м², карбоплатин AUC 5—7): 1-й курс ПХТ проводили через 7 дней после хирургического этапа, а 2-й и 3-й курсы — с интервалом в 21 день.

Анализ нежелательных явлений осуществляли по завершении 3-го курса системной ПХТ у всех пациенток, включенных в исследование. Для достоверной оценки профиля безопасности PIPAC на этом этапе в исследовании фиксировали все нежелательные явления, возникавшие в процессе лечения. Оценку всех токсических нежелательных эффектов выполняли при их проявлении во время проведения цитостатической лекарственной терапии и осуществляли отдельно для каждого из явлений в соответствии со специализированной шкалой оценки токсичности цитостатической терапии NCI CTCAE v5.0, которая была разработана в 1988 г. Национальным институтом рака США (National Cancer Institute (NCI) USA). Название представленного документа «общие терминологические критерии нежелательных явлений» (Common Terminology Criteria for Adverse Events — CTCAE) [15].

В работе соблюдались этические принципы, предъявляемые Хельсинкской декларацией Всемирной медицинской ассоциации (World Medical Association Declaration of Helsinki, 1964, ред. 2013). Исследование одобрено Комитетом по биомедицинской этике при ФГБУ «НМИЦ онкологии». Информированное согласие получено от всех участников исследования.

Статистический анализ выполнен с помощью программного обеспечения Microsoft Excel 2016 («Microsoft Corp.», Redmond, Вашингтон, США) и программы Statistica 10.0 по t-критерию Стъюдента для двух независимых выборок, а также с помощью непараметрического критерия Манна—Уитни. В таблицах данные представлены в виде среднего значения±стандартная ошибка среднего (M±m). Различия считали статистически значимыми при p<0,05.

Результаты исследования

Средний возраст пациенток 1-й группы был 56,8±6,1 года, 2-й группы — 56,2±5,9 года. Расчет точного критерия сумм Уилкоксона—Манна—Уитни, уровень значимости которого составил 0,799, подтверждает случайный характер распределения наблюдаемых лиц в группах.

Морфологическая верификация рака яичников с перитонеальным канцероматозом была выполнена во всех 164 наблюдениях, при этом у всех пациенток опухоль была серозной аденокарциномой.

Распределение пациенток по стадии заболевания в группах было гомогенным: в 1-й группе IIIb стадия заболевания выявлена у 17 (21,5%), а IIIc — у 62 (78,5%); во 2-й — у 13 (15,2%) и 72 (84,2%) соответственно (уровень значимости критерия Барнарда составил p=0,364).

В 1-й группе пациенток показатель PCI был 23,1±7,4 балла, во 2-й — 23,7±9,1 балла (p=0,642).

Каждой из пациенток 1-й группы наблюдения был проведен 1 сеанс PIPAC (100%), 2 сеанса PIPAC выполнены у 72 (91,1%) женщин этой когорты. Продолжительность сеанса PIPAC в среднем составила 74,1±9,2 мин. Мы не зафиксировали наличие нежелательных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта после двухкомпонентной химиотерапии, включающей PIPAC, что свидетельствует о благополучном профиле безопасности данного вида лечения.

В 1-й группе за анализируемый период времени было проведено 237 курсов ПХТ, при этом зарегистрировано 170 (71,7%) случаев цитостатической токсичности (рис. 2). Из них 120 (70,6%) эпизодов классифицированы как незначительные отклонения от нормальных показателей (1-я степень). При этом у 3 (3,8%) пациенток 1-й группы заживление послеоперационной раны в месте установки троакара происходило вторичным натяжением без выраженных гнойных процессов в ране (I класс нежелательных явлений по Clavien—Dindo). Нежелательные явления токсического характера 2-й степени были зафиксированы у 36 (21,2%) человек 1-й группы, а 3-й степени — у 14 (8,2%). Нежелательных явлений 4-й (тяжелой) степени не было ни у одной женщины 1-й группы.

Во 2-й группе наблюдения на момент среза данных было проведено в общей сложности 255 курсов системной ПХТ. В этой когорте наблюдения было зафиксировано 184 (72,1%) эпизода развития нежелательных токсических явлений. Нежелательные явления 1-й степени в виде незначительных отклонений от нормы лабораторных показателей крови отмечены в 125 (67,9%) случаях, 2-я степень у женщин 2-й группы встречалась реже — в 46 (25%) случаях. В 13 (7%) случаях были нежелательные явления 3-й степени, 4-ю степень тяжести в этой когорте мы не наблюдали. Профиль нежелательных явлений у женщин 2-й группы представлен на рис. 2.

Рис. 2. Нежелательные явления цитостатического генеза (по CTCAE v5.0) после хирургического циторедуктивного лечения рака яичников IIIb и IIIc стадий у пациенток обеих групп.

Для сравнения частоты встречаемости анемии и ее тяжести в обследуемых группах применен критерий χ². Значимой разницы по этому показателю между 1-й и 2-й группами мы не получили (p=0,649). Также не были зафиксированы значимые различия между группами по следующим признакам: частота встречаемости лейкопении (p=0,899), тяжелая тромбоцитопения (p=0,512), повышение уровня креатинина сыворотки крови (p=0,928), что говорит об отсутствии статистически значимых различий между группами.

На момент проведенного анализа всей выборки пациенток не было зафиксировано ни одного летального исхода. В контрольной группе нежелательных явлений хирургического профиля не возникло.

Обсуждение

Канцероматоз брюшины является распространенным явлением при раке яичников. Несмотря на значительный прогресс в схемах химиотерапии данного ЗНО, наличие канцероматоза брюшины значительно влияет на срок выживаемости [16]. В последнее 10-летие для лечения канцероматоза брюшины все чаще применяют локорегионарную доставку химиопрепаратов в брюшную полость с целью увеличения концентрации вещества в опухолевых клетках, а также снижения системного цитотоксического действия используемых химиопрепаратов. Однако эффективность внутрибрюшинной химиотерапии снижается из-за двух основных фармакологических моментов: плохого проникновения в опухолевые узлы и ограниченного распределения в брюшной полости [9]. Следовательно, для эффективной внутрибрюшинной химиотерапии требуется предварительная полная хирургическая циторедукция [11, 17].

В настоящее время все большую популярность в лечении канцероматоза брюшины при раке яичников приобретает PIPAC, при котором химиотерапевтические препараты вводят в брюшную полость вместе с потоком воздуха под давлением. Такой способ введения препаратов позволяет уменьшить дозу химиопрепаратов, улучшает местную биодоступность цитостатиков и увеличивает выживаемость пациенток [18]. В систематическом обзоре M. Alyami и соавт. [19] сообщалось, что при использовании PIPAC наблюдался объективный клинический ответ у 62—88% пациенток.

По мере накопления опыта использования PIPAC в лечении рака яичников III—IV стадии исследователи стали больше уделять внимание качеству и безопасности лечения. Результаты выполненного лечения можно оценить по наличию и частоте осложнений. Известно, что некоторые виды лечения ЗНО могут оказывать значительное влияние на качество жизни пациента. Понимание профиля безопасности различных вариантов лечения помогает медицинским работникам выбирать подходы, которые имеют меньшую вероятность серьезных побочных эффектов, сводя к минимуму влияние вмешательства на повседневную деятельность пациента, эмоциональное благополучие и общее качество жизни [20].

У пациентов, получавших PIPAC, не было выявлено значительных признаков гепато- и нефротоксичного действия химиопрепаратов [9], причем качество жизни пациентов оставалось стабильным (по шкалам EORTC QLQ-C30) на фоне проведения PIPAC [21].

По данным итальянских онкологов, общая частота осложнений при применении PIPAC составила 8,1% (10/123). При этом частота серьезных осложнений (CTCAE 3—4) была зарегистрирована лишь в 3 (2,4%) случаях. Наиболее частыми нежелательными явлениями PIPAC были боль в животе, тошнота, гипертермия, раневая инфекция, анемия и лейкопения [18].

В свою очередь немецкие онкологи зарегистрировали 8,8% нежелательных явлений после выполнения PIPAC, относящихя к классу CTCAE 3: гепатотоксичность (n=4), боль в животе (n=2), холангит (n=1), кишечная непроходимость (n=1). При этом пациенты не сообщали о классических побочных эффектах, характерных для системной химиотерапии, таких как мукозит, тошнота/рвота, диарея, парестезия и алопеция [22].

Наше исследование показало, что у пациенток 1-й группы наблюдения, которые после хирургической циторедукции получали двухкомпонентную химиотерапию, включающую PIPAC, частота встречаемости цитостатической токсичности 3-й степени тяжести по CTCAE была невысокой — 8,2%. Однако частота и вид нежелательных явлений были сопоставимы и значимо не отличались в группе пациенток, которым после хирургической циторедукции выполнялась только ПХТ (7%). Летальных исходов и тяжелых проявлений цитостатической токсичности в нашем исследовании зарегистрировано не было ни в 1-й, ни во 2-й группе. Из нежелательных явлений хирургического профиля мы столкнулись с заживлением троакарной раны вторичным натяжением (классифицируемое по Clavien—Dindo как нежелательное явление I класса) у 3 пациенток 1-й группы. Выполнение двухкомпонентной химиотерапии, включающей PIPAC, после циторедукции в лечении метастатического рака яичников не вызывало желудочно-кишечных симптомов и связанного с методикой лечения ухудшения качества жизни. На первый взгляд, недостатком данной работы можно считать отсутствие демонстрации динамики изменений PCI у наблюдаемых пациенток. Однако динамику PCI можно оценить лишь в 1-й группе наблюдения, так как только женщинам этой группы производилась повторная лапароскопия для выполнения PIPAC. Более того, мы считаем, что характеристика исходного PCI и его динамика в оценке профиля безопасности не играют значимой роли.

Безопасность PIPAC можно объяснить уменьшением дозы используемого химиопрепарата. Так, при PIPAC в брюшную полость вводится только около 10% обычной системной дозы препарата. Кроме того, системная концентрация препарата минимальная и составляет около 1% от системной дозы или 5% от дозы, применяемой при гипертермической внутрибрюшинной химиотерапии [9]. Бельгийские исследователи [23] с целью повышения противоопухолевой эффективности цитостатиков, используемых при PIPAC, предлагают применять электростатическое поле, которое может усилить осаждение заряженных капель химиопрепарата и улучшить его проникновение в окружающие серозные оболочки.

В настоящее время провести изолированную оценку безопасности методики PIPAC невозможно, так как методика является уникальной, в том числе в России, и выполняется при метастатическом раке яичников. Возможно, при накоплении большей базы наблюдений можно будет расширить показания к применению PIPAC.

В целом учет профиля безопасности лечения ЗНО необходим для подбора персональной, эффективной тактики с минимизацией рисков нежелательных явлений и оптимизацией результатов лечения.

В дальнейшем исследования, касающиеся применения PIPAC в лечении распространенного рака яичников, должны быть нацелены и на оценку эффективности, безопасности, и на определение особенности тактики лечения подгрупп женщин с редкими морфологическими подтипами рака яичников.

Заключение

У женщин с метастатическим раком яичников не наблюдается увеличения частоты нежелательных явлений (как хирургического, так и химиотерапевтического профиля) после выполнения двухкомпонентной химиотерапии, включающей PIPAC (2 сеанса), которая выполнялась сразу после циторедукции.

Разница по общему количеству случаев цитостатической токсичности между группами составила <1% (p>0,05). Отсутствие значимой разницы частоты встречаемости нежелательных явлений цитостатического генеза между двумя группами исследования позволяет сформулировать заключение: на промежуточном этапе лечения (после 3 курсов системной ПХТ) кумулятивный токсический эффект совместного применения PIPAC и системной ПХТ не регистрируется.

Данное исследование, выполненное на достаточно обширной выборке пациенток, демонстрирует благоприятный профиль безопасности двухкомпонентной химиотерапии, включающей PIPAC.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — Дзасохов А.С.

Сбор и обработка материала — Дзасохов А.С., Асташов В.Л.

Статистическая обработка — Кучук А.В.

Написание текста — Дзасохов А.С., Асташов В.Л.

Редактирование — Костин А.А.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.