Введение

Первый ингибитор протонной помпы (ИПП) омепразол открыт в 1979 г. и стал представителем нового класса препаратов, контролирующих секрецию соляной кислоты в желудке [1]. В настоящее время в европейских странах примерно каждый десятый человек ежедневно принимает ИПП, что составляет 3,4% всех расходов на фармацевтику [2]. Учитывая высокую степень их эффективности и безопасности, ИПП остаются препаратами выбора для лечения кислотозависимых заболеваний и основным средством гастропротекции у пациентов, получающих нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП). В связи с этим их часто назначают эмпирически, нередко в высоких дозах, неоправданно длительно, непрерывно комбинируя их, зачастую без наличия объективного диагноза.

Парадоксально, что, несмотря на увеличение частоты назначения ИПП, заболеваемость кислотозависимой патологией имеет положительную динамику из-за значительного увеличения числа больных с функциональной диспепсией (ФД), обусловленной НПВП гастропатией, гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью и пищеводом Барретта, при лечении которых требуется долговременная, а в ряде случаев пожизненная терапия ИПП. В то же время считается, что в 50% случаев назначение ИПП как в стационарных, так и в амбулаторных условиях является не совсем оправданным [2].

Наибольшему риску побочных эффектов от необоснованного применения ИПП подвержены пожилые лица [3]. Чаще всего неоправданное назначение ИПП связано с гастропротекцией у пациентов с низким риском развития гастродуоденальных язв и бесконтрольным длительным их применением при ФД [4]. ИПП в целом считаются безопасным классом лекарственных препаратов, но их прием связан с многочисленными нежелательными явлениями, включая межлекарственное взаимодействие, гипомагниемию, остеопоротические переломы, инфекции [5], нефриты, деменцию, дефицит витаминов, минералов, онкологические заболевания [6], спонтанный бактериальный перитонит, синдром диспепсии, миопатию [7], микроскопический колит [8] и рак желудка [9].

Большинство побочных эффектов ИПП ассоциировано с угнетением выработки соляной кислоты париетальными клетками желудка, рефлекторной гипергастринемией, развитием синдрома избыточного бактериального роста (СИБР) и относительной внешнесекреторной недостаточности поджелудочной железы. Поэтому рациональное использование ИПП является основной задачей по профилактике развития нежелательных явлений.

Целью статьи является оценка частоты побочных эффектов при длительном применении ИПП и выработка профилактических мероприятий по их предупреждению с учетом достижений современной гастроэнтерологии.

Ингибиторы протонной помпы и инфекция

Наиболее часто на фоне приема ИПП за счет угнетения выработки соляной кислоты развиваются различные отклонения в структуре кишечной микробиоты с возможной трансформацией в СИБР и кишечных инфекций, вызванных Salmonella, Shigella, Campylobacter, Escherichia coli [10], Clostridium difficile [11], вирусами [3].

Высказываются предположения, что микроаспирация желудочного содержимого, включающая большое количество бактерий, размножение которых связано с гипохлоргидрией, вызванной ИПП, может привести к колонизации легких и последующей пневмонии [12]. Патогенетическими аспектами развития пневмонии на фоне приема ИПП являются СИБР, повышенная эпителиальная проницаемость, снижение иммунной защиты вследствие угнетения ИПП активности нейтрофилов и избыточная колонизация легких бактериями [13]. Установлено, что риск пневмококковой пневмонии у пациентов, принимающих ИПП, повышается в 2,23 раза [14]. У пациентов с циррозом печени прием ИПП увеличивает вероятность развития спонтанного бактериального перитонита в 1,55—1,8 раза [15] и печеночной энцефалопатии в 1,67 раза, что связано с возможным размножением аммиакпродуцирующей микрофлоры [16]. Приводятся данные, что в среднем риск манифестации инфекционных осложнений на фоне использования ИПП увеличивается в 2—3 раза [6].

Ингибиторы протонной помпы и внешнесекреторная недостаточность поджелудочной железы

Длительный прием ИПП в 23,7% случаев может приводить к внешнесекреторной недостаточности поджелудочной железы, что во многом связано с развитием СИБР и отсутствием достаточной кислотопродукции, стимулирующей выработку секрета поджелудочной железы [17]. Приводятся данные, что развитие относительной внешнесекреторной недостаточности поджелудочной железы и дефицит соляной кислоты у пациентов, получающих ИПП, провоцируют появление синдрома мальабсорбции, диареи, вздутия и боли в животе [18, 19]. У пациентов, принимающих ИПП свыше 2 лет, повышается риск развития остеопороза из-за дефицита всасывания кальция. Этот риск растет по мере увеличения длительности применения ИПП. Так, если при применении ИПП свыше 2 лет риск переломов, связанных с остеопорозом, увеличивается в 1,3 раза, то при приеме ИПП свыше 7 лет — в 4,55 раза [20].

На фоне длительной кислотосупрессии увеличивается вероятность развития дефицита витамина B₁₂, которому больше подвержены мужчины, принимающие ИПП свыше года. У этого контингента пациентов вероятность развития дефицита витамина B₁₂ повышается в 7—10 раз [21]. В литературе приводятся данные о том, что длительный прием ИПП может способствовать развитию железодефицитного состояния [22]. Считается, что в 3% случаев дефицит железа может быть связан с приемом ИПП на протяжении 2 лет и дольше. Отмечается корреляция между приемом высоких доз ИПП, длительностью применения ИПП и увеличением частоты развития дефицита железа [23].

Частым побочным эффектом при длительном приеме ИПП (более года) является развитие гипомагниемии, что во многом связано со снижением секреции соляной кислоты и повышением pH в желудке и тонкой кишке, с одной стороны, и развитием кишечного дисбиоза — с другой. Эти факторы приводят к нарушению проницаемости слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта. Вероятность развития гипомагниемии при длительном приеме ИПП оценивается в широких пределах от 2,3 до 26% и увеличивается в 1,63 раза у пациентов, одновременно принимающих диуретики [24].

Ингибиторы протонной помпы и заболевания почек

Прием ИПП на протяжении ряда лет повышает риск развития острого повреждения почек в 1,4—1,61 раза, острого интерстициального нефрита в 3,61 раза, хронической болезни почек в 1,36 раза и терминальной почечной недостаточности в 1,42 раза [25, 26]. При этом следует отметить, что отрицательное воздействие ИПП на почки носит дозозависисимый характер. При этом абсолютный риск развития хронической болезни почек у пациентов, принимающих ИПП на протяжении 10 лет, составляет 15,6% [27].

Механизмы развития заболеваний почек на фоне приема ИПП изучены недостаточно. Предполагается, что дефицит магния может сопровождаться повреждением почечных канальцев. У пациентов, получающих ИПП, может развиваться иммунокомплексный механизм повреждения почек. Высказывается также гипотеза о прямом нефротоксическом эффекте ИПП [13].

Ингибиторы протонной помпы и рак

В литературе приводятся данные, что применение ИПП до года увеличивает риск развития рака желудка в 1,56 раза, от года до трех лет — в 1,75 раза, более 3 лет — в 2,32 раза [9]. Аналогичные данные получены и другими авторами, констатирующими, что общий риск развития рака желудка на фоне лечения ИПП повышается в 2 раза, и это может объясняться гипергастринемией, развитием дисбиоза желудка, прогрессированием атрофического гастрита [28]. Сообщается о повышении риска развития колоректального рака в 1,19—12,3 раза в зависимости от длительности приема ИПП и возраста пациента [29]. Повышение риска колоректального рака при приеме ИПП ассоциируется с развитием гипергастринемии и последующей стимуляцией клеточной пролиферации на фоне гипоацидности и кишечного дисбиоза.

Прочие заболевания, связанные с длительным приемом ингибиторов протонной помпы

В настоящее время опубликованы исследования, подтверждающие связь развития деменции с длительным приемом ИПП. Так, при приеме ИПП свыше 4,4 года у лиц пожилого возраста риск развития деменции увеличивается на 33% [30]. Механизмы развития деменции на фоне приема ИПП недостаточно изучены. Предполагается, что снижение выработки соляной кислоты может способствовать инфицированию прионами, инициирующими развитие нейродегенеративных заболеваний [24]. Заслуживает внимания точка зрения ряда авторов, полагающих, что дефицит витамина B₁₂ на фоне приема ИПП способен сопровождаться развитием когнитивных нарушений и деменции [31]. Риск манифестации депрессии на фоне длительного лечения ИПП увеличивается более чем в 2 раза, что также объясняется дефицитом витамина B₁₂. При этом депрессивным расстройствам, как и развитию деменции, на фоне приема ИПП чаще подвержены лица старшей возрастной группы [32].

Приводятся данные, свидетельствующие о возможности развития неалкогольной жировой болезни печени и даже цирроза печени на фоне длительного использования ИПП. Риск развития неалкогольной жировой болезни печени на фоне длительного применения ИПП повышается в 1,5—2 раза, что объясняется развитием синдрома избыточного бактериального роста [33, 34].

Все ИПП увеличивают риск развития коллагенового колита в 6,98 раза и лимфоцитарного — в 3,95 раза. Наибольший риск развития микроскопического колита связан с использованием лансопразола [8]. Приводятся данные, что длительный прием ИПП может способствовать развитию кахексии и нарушению мышечной функции у пациентов с хроническими заболеваниями. Развитие синдрома мальабсорбции у пациентов пожилого возраста на фоне приема ИПП может сопровождаться нарушением всасывания витамина B₁₂, магния, кальция, железа, витамина C, β-каротина, цинка, витамина D, что приводит к саркопении, миопатии и в конечном итоге — к кахексии [35].

Все ИПП в разной степени метаболизируются в системе цитохрома P450, а омепразол обладает значительным потенциалом взаимодействия с CYP2C19. Это означает, что препараты, метаболизируемые данной системой, следует назначать с осторожностью пациентам, принимающим антиконвульсанты, седативные средства и миорелаксанты (например, фенитоин, мефенитоин, диазепам, флунитразепам, фенобарбитал), антидепрессанты (циталопрам, эсциталопрам, флуоксетин, сертралин, амитриптилин), пропранолол, варфарин, прогестерон, тестостерон, циклофосфамид, клопидогрел [7]. Недавно проведенные исследования продемонстрировали увеличение риска развития ишемической болезни сердца в 1,3 раза у пациентов, длительно принимающих ИПП, что объясняется формированием эндотелиальной дисфункции и ускоренным старением сосудов [36, 37] (таблица).

Возможные побочные эффекты при длительном приеме ингибиторов протонной помпы [13 с дополнениями]

Примечание. ИПП — ингибиторы протонной помпы.

Направления профилактики возможных побочных эффектов при длительном применении ингибиторов протонной помпы

В настоящее время применение ИПП более 12 месяцев расценивается как длительное [38]. Такой срок выбран не случайно, так как терапия ИПП свыше 1 года несет значительные потенциальные риски нежелательных явлений. В то же время развитие побочных эффектов при использовании ИПП возможно при гораздо меньшей продолжительности их приема. Поэтому для минимизации нежелательных эффектов ИПП предлагается ограничивать их длительное применение, когда это возможно, особенно при профилактике язв, вызванных приемом НПВП. Особые трудности вызывает оценка возможных нежелательных эффектов при приеме ИПП у пациентов с пищеводом Барретта, синдромом Золлингера—Эллисона, высоким риском рецидива тяжелого эзофагита, идиопатической язвенной болезни, рефрактерной гастроэзофагеальной рефлюксной болезни [4].

У пациентов с абсолютными показаниями к назначению ИПП врачи должны убедиться, что ожидаемая польза превышает возможный риск, связанный с терапией ИПП. При этом нужно стремиться к тому, чтобы наименьшая эффективная доза ИПП по возможности использовалась в течение наиболее краткого времени [39]. При необходимости проведения длительной поддерживающей терапии ИПП назначаются в минимально эффективной дозе. Для оптимизации поддерживающей терапии ИПП могут быть рассмотрены режимы «по требованию» или прерывистыми курсами. Депрескрайбинг ИПП может включать прекращение приема препарата, снижение дозы или переход на класс ниже («шаг ниже»), то есть замену на блокатор H₂-гистаминовых рецепторов [7, 40]. Это тем более важно, что риск развития нежелательных явлений у пациентов, получающих H₂-гистаминовые блокаторы, значительно меньше, чем при лечении с применением ИПП [40]. Рациональное использование ИПП предполагает регулярное обследование пациентов с кислотозависимой патологией с целью рассмотрения вопроса о возможности уменьшения дозы или прекращения их приема, если симптомы хорошо контролируются, а осложнения отсутствуют. Снижение дозы ИПП и, в ряде случаев, их замена при длительном лечении синдрома эпигастральной боли, хронического гастрита с синдромом диспепсии, профилактике связанных с приемом НПВП гастропатий и энтеропатий или гастроэзофагеальной рефлюксной болезни может достигаться путем назначения ребамипида [41].

У пациентов, длительное время принимающих ИПП, рекомендуется контролировать функцию почек, так как прием ИПП сравнительно часто сопровождается развитием острого интерстициального нефрита, особенно у людей молодого возраста. При выявлении признаков острого интерстициального нефрита требуются замена ИПП блокаторами H₂-гистаминовых рецепторов и назначение стероидной терапии [13]. У пациентов, длительно принимающих ИПП, рекомендуется контролировать уровень витамина B₁₂, железа, кальция и магния в сыворотке крови, чтобы своевременно начать коррекцию выявленных нарушений.

Гипомагниемия является опасным осложнением ИПП и может сопровождаться тремором, судорогами, слабостью, галлюцинациями, перевозбуждением, тошнотой, головокружением, потерей сознания, гипокалиемией, гипокальциемией и появлением жизнеугрожающих аритмий [20]. Поэтому гипомагниемия является показанием к обязательной отмене ИПП [13]. ИПП могут незначительно повышать риск развития нежелательных кардиоваскулярных событий, поэтому у пациентов с высоким кардиоваскулярным риском для лечения кислотозависимой патологии возможно применение блокаторов H₂-гистаминовых рецепторов и антацидов [13, 36, 37].

Для уменьшения риска прогрессии атрофического гастрита и рака желудка при планируемом длительном лечении ИПП требуется добиться эрадикации Helicobacter pylori [42]. На сегодняшний день представляется необходимым при применении ИПП назначать пробиотическую терапию с целью профилактики СИБР, кишечного дисбиоза, возможных кишечных инфекций [43]. В литературе приводятся данные, что применение пробиотиков при лечении с помощью ИПП способно статистически значимо снижать вероятность развития различных инфекций на 20% [44]. Восстановление нормальной микробиоты у пациентов, получающих ИПП, позволяет снизить риск развития синдрома мальабсорбции и связанных с ним клинических проявлений (диареи, деменции, анемии, остеопороза, астении). Наилучшим способом профилактики гипомагниемии на фоне лечения ИПП является прием пребиотических препаратов. Прием фруктозоолигосахаридов улучшает всасывание магния на 18% [45]. Пробиотическая терапия может снижать риск развития колоректального рака, жировой болезни печени и ее прогрессирования у лиц, принимающих ИПП в течение длительного времени [46, 47].

Заключение

Ингибиторы протонной помпы являются одной из наиболее часто назначаемых групп лекарственных препаратов в развитых странах. Показания к их долговременному применению включают гастроэзофагеальную рефлюксную болезнь, идиопатическую язвенную болезнь, функциональную диспепсию и профилактику гастроэнтеропатии, вызванную приемом нестероидных противовоспалительных препаратов. Вместе с ростом заболеваемости этой патологией и с момента внедрения в клиническую практику ингибиторов протонной помпы стали возникать опасения по поводу возможного необоснованного их назначения, что может сопровождаться повышением риска побочных эффектов и увеличением экономических затрат. Настораживает тот факт, что в последние годы опубликовано большое количество работ, связывающих длительный прием ингибиторов протонной помпы с различными побочными эффектами, причем некоторые из них подтверждаются надежными доказательствами, в то время как другие основаны на доказательствах более низкого качества, требующих осторожной интерпретации. Среди побочных эффектов, вызываемых ингибиторами протонной помпы, значимыми являются повышенный риск переломов, дефицит некоторых витаминов и микроэлементов, более высокая частота кишечных инфекций, особенно Clostridium difficile, инфекционные осложнения у пациентов с циррозом печени и фармакологические взаимодействия с другими лекарственными средствами. В связи с этим в клинической практике важно проводить оценку обоснованности назначения ингибиторов протонной помпы и рассматривать возможность отмены их приема, если нет соответствующих показаний к их применению. Несмотря на то что ингибиторы протонной помпы в целом являются безопасными лекарственными средствами, важно знать об их потенциальных побочных эффектах и соответствующих показаниях для обеспечения их надлежащего применения и последующих профилактических мероприятий. Врачам следует уделять особое внимание при назначении ингибиторов протонной помпы пожилым и госпитализированным пациентам, а также тем, кто получает иммунодепрессантную, антибактериальную терапию или подвержен влиянию факторов, предрасполагающих к синдрому избыточного бактериального роста. В настоящее время к основным рекомендациям относятся использование ингибиторов протонной помпы по четким показаниям, минимизация дозы и продолжительности применения, а в случае длительного лечения использование более низкой эффективной дозы. Периодический пересмотр показаний является обязательным во избежание назначения ингибиторов протонной помпы на более длительный период времени, чем это необходимо.

Вклад авторов: концепция и дизайн исследования — Осадчук А.М., сбор и анализ материала — Лоранская И.Д., написание текста — Осадчук М.А., научное редактирование — Хаматнурова Л.Р.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.