Несмотря на достигнутые в последние годы успехи в разработке новых методов терапии рассеянного склероза (РС), лечение больных РС остается одной из наиболее актуальных задач практической неврологии. Существующая высокоэффективная таргетная терапия (моноклональными антителами) позволяет существенно снизить активность заболевания, однако назначение препаратов второй или третьей линий сопряжено с рядом рисков, связанных с развитием серьезных побочных эффектов, возникающих на фоне выраженного иммуносупрессивного действия такой терапии [1].
В настоящее время установлено, что Т-хелперы 17-го типа (Th17-клетки) имеют решающее значение в патогенезе РС и рассматриваются как ключевая мишень для патогенетической терапии РС [2]. Особенностью участия Th17-клеток в патогенезе РС является их способность мигрировать через гематоэнцефалический барьер в ЦНС, где они запускают каскад воспалительных реакций в отношении аутоантигенов ЦНС — белков миелина [3]. Важно отметить, что препараты, изменяющие течение РС, работают, главным образом, на периферии, но не в ЦНС, что может существенно ограничивать их эффективность. Таким образом, модуляция функций Th17-клеток в ЦНС является важной задачей для патогенетической терапии РС.
Дофамин является ключевым медиатором нейроиммунного взаимодействия и участвует в патогенезе РС, модулируя функции как врожденного, так и адаптивного иммунного ответа [4]. С момента открытия роли Th17-клеток в патогенезе РС влияние дофамина на Th17-иммунный ответ также исследуется (см. таблицу). Получены данные, указывающие на потенциальную возможность модуляции функций Th17-клеток путем воздействия на рецепторы дофамина [5]. В исследованиях in vitro было показано, что дофамин способен оказывать как ингибирующий, так и стимулирующий эффект на продукцию интерлейкина-17 (ИЛ-17), ключевого продукта Th17-клеток, мононуклеарными клетками периферической крови, а также CD4+ Т-клетками, полученными от грызунов с экспериментальным аутоиммунным энцефаломиелитом (ЭАЭ) или больных РС [6—10].
Влияние дофамина на Th17-иммунный ответ при ЭАЭ и РС
| Заболевание | Культура клеток | Эффект дофамина или активации/блокады рецепторов дофамина | Авторы |
| ЭАЭ | Дендритные клетки | Блокада D1-дофаминовых рецепторов оказывает лечебный и профилактический эффект на ЭАЭ у мышей. T-клетки таких мышей продуцируют меньшее кол-во ИЛ-17. Перенос грызунам с ЭАЭ дендритных клеток, предварительно обработанных антагонистом D1-дофаминовых рецепторов, также оказывает терапевтический эффект. Блокада D2-дофаминовых рецепторов усугубляет течение ЭАЭ, тогда как активация D2- и D3-дофаминовых рецепторов, напротив, положительно влияет на ЭАЭ. | Nakano и соавт. [13] |
| ЭАЭ | Дендритные клетки | Дендритные клетки мышей с выключенным геном D5-дофаминовых рецепторов продуцируют меньшее кол-во ИЛ-23 и менее эффективны в активации CD4+ T-клеток. ЭАЭ у таких мышей развивается в более мягкой форме, а перенос дендритных клеток таких мышей нормальным грызунам с ЭАЭ снижает кол-во ИЛ-17 продуцирующих T-клеток в ЦНС и оказывает положительный эффект на течение заболевания | Prado и соавт. [14] |
| ЭАЭ | Лимфоидная ткань | Лечение агонистом D2/D3-дофаминовых рецепторов прамипексолом предупреждает развитие ЭАЭ у грызунов и снижает продукцию ИЛ-17 в периферической лимфоидной ткани | Lieberknecht и соавт. [17] |
| ЭАЭ | Дендритные клетки | Дендритные клетки способны к аутокринной регуляции путем продукции дофамина и активации D5-дофаминовых рецепторов, что приводит к усилению продукции ИЛ-23 и способствует развитию Th17-клеток и усугублению ЭАЭ. Выключение гена D5-дофаминовых рецепторов приводит к снижению инфильтрации ИЛ-17 и ГМ-КСФ продуцирующих CD4+ T-клеток в ЦНС при ЭАЭ | Prado и соавт. [15] |
| ЭАЭ | CD4+ T-клетки | Активация D5-дофаминовых рецепторов на наивных CD4+ T-клетках способствует их дифференцировке в Th17-клетки и развитию ЭАЭ | Osorio-Barrios и соавт. [10] |
| Ремиттирующий РС | Мононуклеарные клетки периферической крови (МНКПК) | Дофамин в концентрации 10—6 М повышает продукцию ИЛ-17 и ИЛ-21 стимулированными фитогемагглютинином (ФГА) МНКПК больных ремиттирующим РС | Ferreira и соавт. [6] |
| Ремиттирующий РС | CD4+ T-клетки | Дофамин в концентрации 10—6 М повышает продукцию ИЛ-17, ИЛ-21 и ИЛ-22 стимулированными анти-CD3/анти-CD28 антителами CD4+ T-клетками больных ремиттирующим РС | Alvarenga-Filho и соавт. [8] |
| Ремиттирующий РС | МНКПК | Дофамин в концентрации 10—5 М подавляет продукцию ИЛ-17 и ИФН-γ стимулированными анти-CD3/анти-CD28 частицами МНКПК больных ремиттирующим РС. Блокада D1-дофаминовых рецепторов усиливает ингибирующий эффект дофамина на продукцию ИЛ-17, блокада D2-дофаминовых рецепторов снижает его | Melnikov и соавт. [7] |
| Ремиттирующий РС | CD4+ T-клетки | Дофамин в концентрации 10—5 М подавляет продукцию ИЛ-17 и ИФН-γ стимулированными анти-CD3/анти-CD28 частицами CD4+ T-клетками больных ремиттирующим РС | Melnikov и соавт. [9] |
Были установлены рецепторы, опосредующие эти эффекты. В настоящее время выделяют пять типов рецепторов дофамина (D1—D5-рецепторы), которые подразделяются на две группы: D1-подобные и D2-подобные рецепторы. К D1-подобным рецепторам относятся D1- и D5-рецепторы. Они сопряжены с G-белками семейства Gαs, которые активируют аденилатциклазу и приводят к увеличению уровня внутриклеточного циклического аденозинмонофосфата (цАМФ). Напротив, D2-подобные рецепторы (D2-, D3- и D4-рецепторы) сопряжены с G-белками семейства Gαi и ингибируют аденилатциклазу, снижая уровень цАМФ [11]. Большинство исследований указывает на то, что ингибирующий эффект дофамина на Th17-клетки связан с активацией D2-дофаминовых рецепторов, тогда как активация D1-дофаминовых рецепторов, напротив, может оказывать стимулирующий эффект [5].
Изучается влияние дофамина и антагонистов/агонистов дофаминовых рецепторов на индуцируемый дендритными клетками Th17-иммунный ответ. Дендритные клетки обеспечивают взаимодействие между врожденной и адаптивной иммунной системами, участвуют в развитии Th17-клеток и могут играть ключевую роль в запуске аутоиммунного воспаления при ЭАЭ и РС [12]. В исследовании K. Nakano и соавт. [13] впервые было показано, что блокада D1-дофаминовых рецепторов на дендритных клетках мышей приводит к снижению их способности индуцировать Th17-иммунный ответ и оказывает как профилактический, так и терапевтический эффект при ЭАЭ. Впоследствии противовоспалительный эффект антагонистов D1-дофаминовых рецепторов на ЭАЭ был подтвержден и другими исследователями [14, 15]. Были изучены механизмы этих эффектов, в основе которых лежит подавление продукции не только ИЛ-17, интерферона-γ (ИФН-γ) но и гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора (ГМ-КСФ), который также продуцируется Th17-клетками и исследуется как новая терапевтическая мишень при РС [16]. Схожий эффект при ЭАЭ обнаружен и для агонистов D2-дофаминовых рецепторов [17].
Таким образом, обнаруженные эффекты дофамина на Th17-иммунный ответ in vitro подтверждаются и in vivo, а положительное влияние антагонистов D1-дофаминовых рецепторов и агонистов D2-дофаминовых рецепторов на течение ЭАЭ позволяет предположить клиническую эффективность дофаминергической терапии в качестве патогенетического лечения РС [18, 19]. Стоит отметить, что перепрофилирование дофаминергических препаратов обсуждается в контексте не только РС, но и других заболеваний ЦНС, характеризующихся нейровоспалением. В частности, при болезни Паркинсона, поражении ЦНС при ВИЧ-инфекции и др. [20—22].
Влияние дофаминергической терапии на течение РС не изучено. Оказывающий положительное влияние на течение ЭАЭ агонист D2-подобных рецепторов дофамина бромокриптин был протестирован при РС (пилотное исследование) [23]. Однако после 1 года терапии у 14 из 15 больных, завершивших исследование, наблюдалось прогрессирование заболевания [24]. По мнению некоторых авторов [19], дофаминергическая терапия при РС может быть целесообразна в качестве дополнительной к базисному лечению препаратами первой линии (глатирамера ацетат или интерфероны-β) у больных с умеренным течением РС.
Существенным ограничением является то, что имеющиеся на сегодняшний день данные получены, главным образом, либо на клеточных культурах животных с ЭАЭ и больных РС (данные in vitro), либо на модели ЭАЭ (данные in vivo). Также остаются неясными факторы, влияющие на связь дофамина с рецепторами D1- или D2-группы. Вероятно, это может зависеть от концентрации дофамина при взаимодействии с рецепторами, их аффинностью. Необходимы дальнейшие исследования с использованием селективных агонистов и антагонистов, воздействующих на конкретные рецепторы дофамина, но не на D1- или D2-группы рецепторов. Не изучено влияние дофамина на функции B-лимфоцитов, важное патогенетическое значение которых показано при РС в последние годы [25].
Тем не менее есть все основания полагать, что таргетирование дофаминергических рецепторов может быть перспективным методом терапии РС и, возможно, других заболеваний, связанных с нейровоспалением. Необходимо проведение доклинических и клинических исследований с целю изучения эффективности, безопасности и переносимости такой терапии.
Исследование выполнено за счет гранта Российского научного фонда (проект №19-75-00075).
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.