В настоящее время повсеместно отмечается увеличение числа лиц с злокачественными новообразованиями (ЗО). Наличие онкологического заболевания повышает риск развития цереброваскулярных осложнений, что в свою очередь существенно ухудшает общий прогноз [1, 2]. Примерно 15% больных ЗО имеют сопутствующие сердечно-сосудистые заболевания [1]. В 1985 г. F. Graus и соавт. [3] показано, что у пациентов с ЗО наиболее частыми проявлениями поражений ЦНС является метастазирование и инфаркт головного мозга. Метастатическое поражение головного мозга — это серьезное осложнение течения ЗО и встречается примерно у 50% онкологических пациентов. Повреждение ЦНС метастазами опухолей чаще всего наблюдается при раке легкого, молочной железы, почки, колоректальном раке и меланоме [4]. Пик метастазирования приходится на возрастную группу 55—65 лет. Приблизительно 80% внутричерепных метастазов локализуются в полушариях мозга, 15—17% находятся в мозжечке, и 3—5% — в базальных ядрах и стволе головного мозга [4]. В ранее проведенных исследованиях описано возникновение ишемического (ИИ) и геморрагического инсульта при ЗО [5, 6]. В исследовании T. Kitano и соавт. анализировалось влияние химиотерапии на риск развития инсульта у пациентов с ЗО [7]. Авторы в период с 2007 по 2015 г. провели скрининг 27 932 пациентов Госпитального реестра онкологических заболеваний Университетской больницы Осаки [7]. Были изучены медицинские карты 19 006 пациентов. Связь между химиотерапией и инсультом была проанализирована с использованием метода Каплана—Мейера и регрессионной модели Кокса [7]. Из 19 006 пациентов 5887 (31%) получали химиотерапию. У 44 (0,75%) пациентов в группе химиотерапии развился инсульт, тогда как у больных с ЗО без химиотерапии этот показатель составил 51 (0,39%). По результатам анализа Каплана—Мейера установлено, что у пациентов, получавших химиотерапию, был более высокий риск инсульта, чем у больных без химиотерапии (отношение рисков 1,84; 95% доверительный интервал (ДИ), 1,23—2,75). По мнению исследователей, повышенный риск развития мозгового инсульта (МИ) у онкологических пациентов, получавших химиотерапию, предположительно был обусловлен поздней стадией ЗО, а сама химиотерапия не была связана с повышенным риском развития МИ [7]. Предполагается, что риск возникновения МИ коррелирует с агрессивностью новообразований. Наибольший риск развития МИ регистрируется среди пациентов раком легкого, поджелудочной железы и колоректальным раком, которые часто диагностируют на поздних стадиях.

Считается, что МИ — полиэтиологическое заболевание [8—10]. Было подсчитано, что 1 из 7—8 пациентов с ИИ имеет известное или скрытое ЗО, причем у 40% механизм развития МИ был связан с индуцированной раком коагулопатией [11]. В США примерно у каждого 10-го госпитализированного пациента с ИИ наблюдается коморбидный рак [12]. В популяционном исследовании установлено, что среди пациентов с МИ ЗО впервые было диагностировано у 2,8% [13]. Схожие данные были отмечены у жителей Испании (2,1%) [14]. По данным норвежских ученых, скрытое ЗО может быть причиной ИИ у 4,3% пациентов [15], а поданным японских исследователей — у 3,0% [16]. Имеются сведения, что рак предстательной железы связан с развитием геморрагического инсульта [17]. В соответствии с современными представлениями, ведущим патогенетическим механизмом в развитии цереброваскулярных осложнений при ЗО рассматривают прямой токсический эффект на эндотелий сосудов химио- и лучевой терапии. Как отмечают международные рекомендации, существуют реальные опасения, что вазотоксические эффекты химио- и лучевой терапии могут приводить к преждевременной инвалидизации и смерти среди выживших лиц с ЗО [18]. В настоящее время заболевания периферических сосудов и МИ входят в число 9 сердечно-сосудистых осложнений противораковой терапии [18]. Надо сказать, что некоторые препараты, рекомендуемые для терапии ЗО, обладают негативными эффектами и их регулярное применение может привести к цереброваскулярным осложнениям [18]. Таким лекарством является препарат платины — цисплатин. После внутривенного введения цисплатин быстро распределяется по тканям, максимальные концентрации достигаются в печени, почках, мочевом пузыре, мышечной ткани, коже, яичках, предстательной железе, поджелудочной железе и селезенке [19]. Однако цисплатин плохо проникает через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ). Препарат платины оказывает негативное влияние на эндотелий сосудов, часто дает прокоагулянтный эффект и может вызывать феномен Рейно [20, 21]. Также известно, что цисплатин вызывает гипомагниемию, которая увеличивает сокращение гладких мышц сосудов [22, 23]. Молекулярные механизмы токсичности цисплатина в отношении сосудистой стенки заключаются в снижении активности белка C [24] и повышении уровня фактора фон Виллебранда [25], которые, как известно, провоцируют состояние гиперкоагуляции. Обсуждается изменение агрегационных свойств тромбоцитов крови во время терапии цисплатином [23]. Препараты платины могут вызывать артериальный тромбоз и ИИ примерно у 2% пациентов [18]. В работе A. Thawabeh и соавт. [26] описана цисплатин-индуцированная ишемия кишечника (мезентериальный тромбоз с некротическими изменениями) у 56-летнего мужчины, поступившего в отделение неотложной помощи Аль-Хада, с жалобами на диффузные сильные боли в животе, тошноту. Данный пациент по поводу ЗО получал химиотерапию с цисплатином и 12 доз радиотерапии. Недавнее исследование большой популяции показало, что повышенный риск артериальных тромбоэмболических осложнений начинается за 5 мес до верификации диагностики ЗО и достигает пика за 1 мес до постановки диагноза [27]. Есть сообщения, что цисплатин может вызывать васкулиты. K. Webb и соавт. [28] представлен случай аортита у 51-летней пациентки, получавшей адъювантную химиотерапию цисплатином и топотеканом для лечения рака шейки матки. Через 10 дней после третьего курса химиотерапии у нее развились боли в спине, сухой кашель, лихорадка, нейтропения и повышение уровня C-реактивного белка. При обследовании был выявлен аортит, в связи с чем терапия цисплатином была отменена и назначены глюкокортикоиды, что привело к нормализации температуры тела, исчезновению сухого кашля и снижению уровня C-реактивного белка [28]. В работе P. Schmorl и соавт. [29] сообщалось о церебральном васкулите у 50-летней женщины с раком мочевого пузыря при применении комбинации гемцитабина и цисплатина. В другом исследовании у пациента с аденокарциномой легкого было выявлено наличие антинуклеарных и антиэндотелиальных антител в сыворотке крови [30]. Нужно сказать, что клиническая картина поражения сосудов головного мозга часто протекает с имитацией энцефалита или метастатических повреждений ЦНС. Эндотелий в норме осуществляет барьерную роль, т.е. отделяет тромбоциты и плазменные факторы свертывания от субэндотелиальных слоев, прежде всего, коллагена [31]. При нарушении целостности эндотелия существенно меняется спектр выделяемых им биологически активных веществ, и эндотелий начинает продуцировать агреганты, коагулянты, вазоконстрикторы, что способствует генерализации патологического процесса [32]. В обзорных исследованиях показано, что эндотелиальные клетки неодинаковы по своему фенотипу как в сосудах различных органов, так и даже в пределах одного органа [33]. К веществам, вызывающим адгезию и агрегацию тромбоцитов, относятся фактор Виллебранда, фактор активации тромбоцитов, аденозиндифосфорная кислота, тромбоксан A2. При повреждении эндотелия секреция из пулов хранения фактора фон Виллебранда опосредует адгезию циркулирующих тромбоцитов к экспонированной коллагеновой поверхности и способствует связи тромбоцитов между собой [31]. Наряду с этим при химио- и лучевой терапии, особенно у лиц преклонного возраста, активация клеток крови и эндотелия стимулирует продукцию ими микрочастиц, которые обладают сильным провоспалительным действием, что еще больше повреждает сосудистую стенку. Микрочастицы представляют собой фосфолипидные везикулы диаметром <1 мкм, отделяющиеся от тромбоцитов, лейкоцитов, эндотелиоцитов и способные локализоваться на эндотелии [34]. Кроме того, эндотелиальные клетки в процессе активации экспрессируют на своей поверхности P-селектин, который является молекулой клеточной адгезии и играет ключевую роль в качестве посредника лейкоцитарных взаимодействий при воспалении [34]. В результате указанных патофизиологических изменений у пациентов с ЗО возникают предпосылки для возникновения цереброваскулярных осложнений. Многоцентровые исследования в Корее и Италии показали, что гиперкоагуляция (повышенный уровень D-димера или наличие венозной тромбоэмболии) была связана с ЗО у пациентов с ИИ [2]. Вместе с тем при цереброваскулярных осложнениях, связанных с ЗО, гиперкоагуляция, оцениваемая по уровням D-димера, являлась предиктором тяжелого неврологического дефицита, а также рецидива МИ и худшей выживаемости после нарушений мозгового кровообращения у пациентов с ЗО [2, 35]. Тем не менее уровни D-димера для выявления и мониторинга гиперкоагуляции следует использовать с осторожностью, поскольку они неспецифичны и могут изменяться при лечении или наличии коморбидной патологии либо инфекции [2]. Показано, что среди лиц с эмболическим ИИ неизвестной этиологии преобладали пациенты с новообразованиями (71 из 348 пациентов; 20%), имевшие повышенные значения D-димера [13]. Между тем при аденокарциноме легкого часто наблюдается прокоагуляционный эффект, что объясняет повышенный риск МИ у этой категории пациентов [2]. В ряде исследований показано, что после проведения химиолучевой терапии у пациентов с ЗО могут развиться МИ и явления сенсорной нейропатии [36]. В настоящее время сообщается, что цисплатин часто приводит также к периферической нейропатии [37]. Имеются сведения, что цисплатин может вызвать цереброваскулярные осложнения у лиц с ЗО даже при отсутствии факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний. Так, развитие ИИ при терапии цисплатином было отмечено в работе I. Meattini и соавт. у молодого пациента с ЗО [38]. В публикации T. Etgen и соавт. [39] продемонстрировано возникновение МИ у 46-летнего мужчины с семиномой и без факторов риска во время второго цикла химиотерапии на основе цисплатина. Как отмечают авторы, при исследовании у пациента выявлена острая окклюзия левой внутренней сонной артерии с инфарктом на территории средней мозговой артерии [39]. По другим данным, при нейровизуализационных исследованиях самой распространенной локализацией ИИ у лиц с ЗО был бассейн средней мозговой артерии [40]. Периферические нейропатии при лечении цисплатином обычно имеют сенсорный характер но также могут возникать моторные нарушения в виде снижения рефлексов и слабости в нижних конечностях. Также могут отмечаться вегетативная нейропатия, судороги, потеря вкуса. Возможно, на фоне терапии цисплатином увеличивается риск эпилепсии в постинсультном периоде [39]. S. Li и соавт. [40] в когортном ретроспективном исследовании установили частоту возникновения ИИ после химиотерапии, а также оценили возможную причинную связь между ИИ и режимом химиотерапии. Так, 75% ИИ возникали в течение 10 дней после последнего сеанса химиотерапии, а у 62,5% больных — после первого цикла химиотерапии с использованием цисплатина. В этом исследовании были проанализированы клинико-анамнестические и нейровизуализационные данные пациентов с ЗО с 1993 по 2004 г. в общей сложности у 10 963 человек [40]. Частота МИ составляла 0,137% [40]. Аденокарцинома была наиболее распространенным гистологическим типом ЗО не только при ИИ (40%), но и у пациентов в целом (36,7%). Ранее A. Santos и соавт. [41] также описали ИИ у 20-летнего мужчины с опухолью яичек при химиотерапии на основе цисплатина. Заслуживают внимания результаты исследования K. Khadjooi и соавт. [42], которые сообщили о развитии цереброваскулярных осложнений у 37-летнего мужчины с ЗО. Так, во время сеанса химиотерапии цисплатином у мужчины появились резкая слабость правой руки и эпизоды нарушения речи. При КТ и МРТ головного мозга были выявлены множественные инфаркты в бассейне левой средней мозговой артерии [42]. На ангиографии прецеребральных артерий слева отмечалось расслоение сосудистой стенки [42]. По мнению исследователей, решение о продолжении или прекращении химиотерапии на основе цисплатина должно быть индивидуальным [42]. Роль цисплатина в развитии цереброваскулярных осложнений была описана в публикации K. Sambasivaiah и соавт. [43], когда у 72-летней женщины с ЗО во время лечения цисплатином возникли очаговые неврологические расстройства, и на КТ был обнаружен инфаркт головного мозга. Из факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний у пациентки были возраст и каротидный атеросклероз [43]. Учитывая наличие неврологических расстройств и атеросклеротической бляшки, цисплатин был заменен на паклитаксел, кроме того, пациентка принимала клопидогрел, что сопровождалось регрессом неврологического дефицита [43]. Для лечения нейропатии, возникающей на фоне терапии цисплатином, в экспериментальных работах показана эффективность метоксифлаванона (6-MeOF) [37]. Перспективным направлением защиты поврежденных нейронов при ИИ является лечение антиоксидантами. Так, имеется сообщение о том, что ксантохумол, природный флавоноид, извлеченный из хмеля, обладает потенциальными свойствами антиоксиданта и может использоваться для нейрозащиты при экспериментальных моделях МИ [44]. Исследователи отметили, что лечение ксантохумолом ограничивает повреждение головного мозга, уменьшает размер инфаркта, тормозит клеточный апоптоз, в результате чего уменьшается неврологический дефицит [44]. Однако для широкого применения ксантохумола необходимы дальнейшие рандомизированное контролируемые клинические исследования, которые могли бы показать безопасность и эффективность нейропротекции при цереброваскулярных осложнениях у пациентов с ЗО. Установлены нейропротективные свойства экстракта Cordyceps sinensis при церебральной ишемии [45].

Лучевая терапия

Риск МИ повышается после лучевой терапии на область средостения, шеи или головы [46], что также подчеркивается в международных рекомендациях [18]. Объясняются это тем, что повреждение эндотелия и образование тромбов может возникнуть после облучения церебральных сосудов малого калибра [18]. В средних или крупных сосудах головного мозга выявляются медиальный некроз и фиброз, окклюзия vasa vasorum. При проведении химио- и лучевой терапии может происходить структурная перестройка оболочки сосудов с развитием адвентициального фиброза и прогрессированием атеросклероза [47], что может при наличии сопутствующих факторов риска повышать жесткость прецеребральных и церебральных артерий [47]. В результате чего развивается хроническая ишемия головного мозга (возникает более чем через 10 лет после лучевой терапии), проявляющаяся нарушением когнитивных функций [18, 47]. Облучение всего головного мозга в самостоятельном варианте используется у пациентов с милиарной диссеминацией метастазов, с множественным или ограниченным количеством очагов, но при неблагоприятном прогнозе [4]. Весь мозг облучается при метастазах лимфосарком, мелкоклеточного рака легкого, герминогенных опухолей, при которых хирургическое лечение проводить нецелесообразно, но лучевая терапия обязательно дополняется химиотерапией, к которой данные опухоли высокочувствительны [4, 48]. Неврологическая симптоматика развивается постепенно в течение дней или недель, хотя в некоторых случаях может возникнуть остро. Распространенными клиническими проявлениями метастатического поражения головного мозга являются головные боли, нарушения психики и поведения. Могут быть судороги, особенно при метастазах меланомы и хориокарциномы [4, 48]. Реже наблюдаются парестезии, сенсорные дефициты, неустойчивая походка, судорожные подергивания с одной стороны, диплопия, птоз, атаксия, ортостатическая гипотензия, икота [4, 48].

Важнейшими механизмами, связывающими цереброваскулярные осложнения и ЗО, являются повышение уровня катехоламинов, электролитный дисбаланс и гипоксия, характерные для обоих состояний. Функционирование ЦНС во многом обеспечивается работой катехоламинергических нейротрансмиттеров, которые контролируют передачу нервных импульсов в синаптических путях, обеспечивают согласование большинства компонентов центральных нервных механизмов, участвуют в организации адаптивных и деструктивных процессов [49]. Под действием катехоламинов калий выходит из клетки в экстрацеллюлярное пространство, изменяется содержание натрия и магния в плазме крови [50]. Катехоламины увеличивают потребность ЦНС в кислороде, стимулируя окислительные процессы в головном мозге, и оказывают стимулирующее воздействие. В упомянутом выше исследовании отмечено, что при ЗО при длительной химио- и лучевой терапии происходят повреждение и тромбоз малых сосудов головного мозга [20]. Патофизиологическими механизмами, повышающими риск инсульта в сосудах среднего и крупного калибра, являются окклюзия vasa vasorum с последующим медианекрозом и фиброзом, фиброз адвентиции, а также прогрессирование атеросклероза (что наблюдается более чем через 10 лет после лучевой терапии) [18]. Похожие механизмы повреждения описаны для аорты и других периферических сосудов (включая подключичные и подвздошно-бедренные артерии, что приводит к ишемии конечностей). Пациентам, которым проводилась лучевая терапия на область шеи или головы, а также лечение лимфомы, должно выполняться ультразвуковое исследование прецеребральных сосудов (особенно начиная с периода 5 лет после начала лучевой терапии) [18]. Исследование должно повторяться каждые 5 лет (или чаще, если при первом исследовании были обнаружены отклонения). Признаки постлучевых поражений других артерий выявляются при физикальном осмотре или по наличию соответствующих симптомов. Важно отметить, что облучение головы и шеи является общепризнанным фактором риска развития стеноза сонной артерии. В исследовании P. Texakalidis и соавт. [51], целью которого было выявить распространенность, частоту и степень стеноза сонной артерии у пациентов с облучением головы и шеи в анамнезе, было установлено, что частота стеноза сонной артерии более чем на 50% увеличивалась каждый год в течение первых 3 лет после лучевой терапии. Метаанализ 12 исследований [51], включавших 1479 пациентов, показал, что распространенность стеноза сонной артерии >50% составляла 25% (95% ДИ 19—32%), >70% — 12% (95% ДИ 7—17%) и окклюзии сонной артерии — 4% (95% ДИ 2—8%). Кроме того, кумулятивная 12-месячная частота стеноза сонных артерий >50% составила 4% (95% ДИ 2—5%), через 24 мес — 12% (95% ДИ 9—15%) [51]. Отдельно следует отметить, что кумулятивная 36-месячная частота стеноза сонных артерий >50% составила 21% (95% ДИ 9—36%) [51].

Влияние инсульта на смертность и психосоматический статус при ЗО было изучено S. Mueller и соавт. [52]. Авторами проведено ретроспективное когортное исследование с продольным наблюдением в отношении выживших детей с раком, у которых опухоли были диагностированы в период между 1970 и 1986 г. Коэффициенты смертности на 100 человеко-лет рассчитывались в 3 периодах: 1) до МИ; 2) после первого МИ и до повторного МИ; 3) после повторного МИ [52]. Среди 14 358 участников (средний возраст 39,7 года) у 224 был инсульт после постановки диагноза ЗО (первичный МИ у 161 пациента и повторный МИ у 63 пациентов). Установлено, что показатели поздней смертности по всем причинам составляли 0,70 (95% ДИ 0,68—0,73) до развития МИ и 1,03 (95% ДИ 0,73—1,46) после первичного МИ. Этот показатель для лиц с ЗО и повторными МИ составил 2,42 (95% ДИ 1,48—3,94) [52].

Заключение

Быстрорастущая популяция онкологических пациентов и связанные с ними цереброваскулярные осложнения в процессе лечения с использованием химиотерапевтических средств и возможностей лучевой терапии требуют выделения отдельной группы лиц высокого риска, а решение вопросов профилактики и лечения этой категории пациентов требует мультидисциплинарного подхода.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.