В 1889 г. сэр Джонатан Хатчинсон впервые описал кератоакантому (КА) как «кратерообразную язву лица». Только в конце в 1940-х годов Фройденталь ввел термин «кератоакантома» на основании значительного кератоза, наблюдаемого в опухоли. Далее, в 1975 г., Дж. Квиткен использовал термин «кератокарцинома», что открыло долгую дискуссию о том, является ли это образование плоскоклеточным раком кожи с кератоподобной архитектоникой или же это псевдозлокачественная опухоль с потенциалом саморегрессии, но, подобно плоскоклеточному раку, способная к метастазированию [1, 2, 3].
Согласно Международной гистологической классификации эпидермальных опухолей и опухолей из кератиноцитов 2018 г. [4], КА относится к подтипу плоскоклеточного рака кожи, составляя 2% от общего количества.
Кератоакантома — редкая злокачественная опухолевая патология кожи. Принимая во внимание ее морфологические особенности, это уникальное новообразование эпидермального происхождения. Как правило, внешне образование имеет отграниченные покатые края и характерное кратерообразное углубление в центре, заполненное кератиновыми массами [5, 6].
В России в структуре онкологических заболеваний в 2021 г. рак кожи, занимая 1-е место, составил 10% (впервые выявлен 26 051 случай) у мужчин и 13,5% (впервые выявлено 42 408 случаев) у женщин. КА диагностируется наиболее часто в возрастной категории от 50 до 69 лет [7].
Этиология остается неизвестной. Предполагается, что источником происхождения являются волосяные фолликулы. Характеристики кератина указывают как на фолликулярную, так и на плоскоклеточную дифференцировку опухоли [5]. Ряд медицинских экспертов считают, что, как и в случае с актиническим кератозом или кератомой, спровоцировать появление образования может ультрафиолетовое облучение. Среди других причин возникновения КА часто указываются наследственность, вредные привычки, низкий иммунитет, вирусные инфекции, в частности вирус папилломы человека (штамм HPV 25) [8, 9].
Неясным остается то обстоятельство, что КА возникает на краях здоровой кожи после хирургической резекции. Возможно, травма выступает детерминантой опухолевого образования в ткани, уже подвергшейся воздействию первичных опухолевых канцерогенов и самого микроокружения новообразования. Вместе эти факторы могут приводить к высокой скорости пролиферации эпителиальных клеток и в конечном итоге к возобновлению роста новообразований на краях хирургической раны [10, 11].
Многие из названий, используемых для описания КА, такие как «псевдоопухоль», «самоизлечивающаяся плоскоклеточная карцинома», «регрессирующая опухоль» и «сальный моллюск», указывают на различные мнения в вопросе классификации опухоли. В нескольких исследованиях были предприняты попытки найти гистологические методы для дифференциальной диагностики КА и плоскоклеточной карциномы. Изучали экспрессию биомаркеров в КА, включая молекулы клеточной адгезии ICAM-1 и VCAM-1, p53, рецепторы ангиотензина I типа, ядерный антиген пролиферирующих клеток (PCNA), циклооксигеназу-2 (ЦОГ-2), трансформирующий фактор роста α (TGF-α), рецептор лектина арахиса (PNA), белок-супрессор опухоли p16, онкостатин M, мембранный белок синдекан-1, факторы Ki-67, MIB-1. К сожалению, ни один из этих маркеров не является специфичным и надежным для дифференциальной диагностики КА и плоскоклеточного рака [12].
Хирургическая резекция является золотым стандартом лечения КА, но варианты терапии для пациентов с постоянными рецидивами после хирургического лечения ограничены. Вследствие чего основным методом лечения пациентов с постоянными рецидивами после операции является лучевая терапия. Другие терапевтические альтернативы включают системную или местную лекарственную терапию (ретиноиды, метотрексат, 5-фторурацил (5-ФУ), интерферон, имиквимод), абляционную лазерную и фотодинамическую терапию [13—15].
Системная противоопухолевая лекарственная терапия давала разные результаты при лечении гигантских КА. При множественных и более агрессивных вариантах КА применяют системные ретиноиды, например этретинат в дозе 1 мг/кг/сут в течение 2 мес. Метотрексат использовался у части пациентов с обширными поражениями лица, затрагивающими веко и губы. У пациентов с множественными КА 5-ФУ при лечении показал эффективность в достижении стабилизации опухолевого процесса [13].
В журнале Dermatolgic Surgery представлен метод абляционной лазерной терапии. Из-за ограничений, описанных для традиционной хирургии, был применен новый терапевтический режим с использованием повторяющейся абляционной лазерной терапии [14].
Имеются лишь отдельные сообщения об использовании фотодинамической терапии. В британском журнале дерматологии описан метод фотодинамической терапии (ФДТ) с дельта-аминолевулиновой кислотой (АЛК). Опухоль предварительно обрабатывали 10% раствором салициловой кислоты в белом вазелине в течение 4 дней. Для ФДТ использовалась 10% АЛК, растворенная в эмульсии, так как после удаления гиперкератотической поверхности опухоли ожидались усиление абсорбции АЛК и достаточный синтез эндогенного протопорфирина IX для разрушения опухоли. Крем АЛК (50 мг/см2) наносили на опухоль, покрывали самоклеящейся фольгой и оставляли под окклюзией на 20 ч. Время применения было основано на предыдущих результатах in vitro, которые показали повышенную фототоксичность в клеточной линии эпидермальной опухоли при длительном инкубировании АЛК. Облучение проводилось с помощью аппарата PTL (Penta Teclas, Sorengo, Швейцария), состоящего из галогенной лампы Osram мощностью 250 Вт, оснащенной красным фильтром (диапазон излучения 580—680 нм). Свет подавался через 8-миллиметрорвый пучок оптических волокон, расположенных на расстоянии от клеточных пластин, что обеспечивало равномерное освещение всего клеточного монослоя и оптоволоконного устройства. Интенсивность облучения на уровне кожи составила 150 мВт/см2, а общая доза облучения — 180 Дж/см2. Для чистоты эксперимента проводилось облучение верхней половины опухоли, в то время как нижняя часть была защищена от света и служила контролем. Эту процедуру повторяли дважды с интервалом в 3 нед. Через 3 дня после второй процедуры ФДТ облученная половина КА значительно регрессировала, в то время как защищенная от света часть осталась в основном неизмененной. Через 2 мес после начала ФДТ обработанная часть опухоли полностью рассосалась, в то время как нижняя, необработанная, часть все еще сохранялась. Затем ФДТ также была успешно применена для лечения оставшейся части опухоли. Полная ремиссия была достигнута через 4 мес после начала ФДТ. Последующее обследование в течение более чем 3 лет не выявило никаких признаков рецидива опухоли [15].
В ряде случаев лучевая терапия является предпочтительным методом лечения. В настоящее время не существует утвержденных руководств по радиотерапии при КА. Большинство авторов [15—18] рекомендуют дозы от 35 до 60 Гр. В отделении радиационной онкологии Цзилиньского университета Китая представлен следующий вариант лечения: разовая очаговая доза (РОД) 2 Гр, 5 раз в неделю, ежедневно, суммарная очаговая доза (СОД) 42 Гр [16]. В немецкой клинике радиационной онкологии Вестфальского университета Вильгельма Мюнстера представлено 2 клинических случая радиотерапевтического лечения КА с полным ответом. Один пациент прошел интенсивное лечение КА с помощью контактной брахитерапии (Sr90) и мегавольтной электронной радиотерапии (10 МэВ). Была достигнута полная регрессия опухоли. Второй пациент получил высокодозную лучевую терапию в СОД 50 Гр с полной элиминацией поражения [17]. В Медицинском центре Нью-Йоркского университета представлены варианты радиотерапевтического лечения 18 больных. Дозы варьировали от 35 Гр за 15 фракций до 56 Гр за 28 фракций [18]. Все опухоли в конечном итоге полностью регрессировали. Косметические результаты оценивались как пациентами, так и дерматологами как хорошие. В британском исследовании 1005 BCC/SCC проводилось лечение одной фракцией (18, 20 или 22,5 Гр), общий 10-летний показатель позднего некроза кожи составил 6% [19].
Мы представляем клинический случай успешного лечения пациента 77 лет с КА кожи левого предплечья pT2N0M0, II стадия при помощи комбинированного метода, включающего хирургическое лечение и лучевую терапию.
В январе 2021 г. пациент самостоятельно обнаружил на коже левого предплечья образование. При осмотре определялось плотное узловое изъязвленное новообразование размером 30×30 мм, в центре было изъязвление, заполненное кератиновыми массами, с краями в виде блестящего валика розового цвета. 22.03.21 выполнено широкое иссечение опухоли кожи средней трети левого предплечья. Гистологическое исследование: кератоакантома, G1. Далее при контрольном осмотре 21.07.21 выявлен рецидив в виде новообразования до 6 мм в размере на коже в области послеоперационного рубца. 28.09.21 выполнено широкое иссечение опухоли. Гистологическое заключение: кератоакантома. 20.10.21 выявлен второй рецидив заболевания. На онкологическом консилиуме принято решение провести дистанционную лучевую терапию (рис. 1). С 02.11.21 по 10.11.21 проведен курс конформной дистанционной лучевой терапии по радикальной программе с использованием тканеэквивалентного болюса толщиной 5 мм, покрывающего весь облучаемый объем, GTV (Gross Tumor Volume) — рецидивная опухоль кожи средней трети левого предплечья. CTV (Clinical Target Volume) — GTV + зона послеоперационного рубца + 10 мм. PTV (Planning Target Volume) — CTV + 6 мм. При этом 95% изодоза покрыла 95% PTV (рис. 2, 3). Проводился контроль положения пациента перед сеансами лучевой терапии (IGRT) с помощью контрольного КТ-исследования — XVI — X-ray volume imaging с совмещением изображений срезов с результатами разметочной КТ с помощью программного алгоритма Fusion и коррекцией положения изоцентра на ускорителе, оборудованном 160 многолепестковым коллиматором с толщиной пластины 2,8 мм, энергией фотонов 6 МэВ. Укладка пациента проводилась с помощью вакуумного матраца и тканеэквивалетного болюса. Режим облучения: РОД 6 Гр, ежедневно, 5 раз в неделю, СОД 30 Гр. Биологическая эквивалентная доза (EDQ2), рассчитываемая на основе LQ-модели и используемая для стандартизации доз, в данном случае составила 40 Гр/эквивалент при α/β=10. Ранние лучевые повреждения зафиксированы в виде дерматита 1-й степени (RTOG) (рис. 4). При дальнейшем обследовании (через 2, 6, 12, 24 мес) зафиксирована полная регрессия опухоли, поздние лучевые повреждения не выявлены (рис. 5).
Рис. 1. Рецидивная опухоль, кератоакантома. Выбор объема облучения перед проведением предлучевой подготовки.
Рис. 2. Подбор индивидуального фиксирующего устройства — вакуумного матраца с фиксацией локтевого сустава и установка рентгеноконтрастных меток.
Рис. 3. Объем облучения и дозное распределение в мишени.
Рис. 4. Дерматит 1 степени (RTOG) через 7 дней после завершения радиотерапии.
Рис. 5. Полная регрессия опухоли и отсутствие лучевых повреждений спустя 2 мес после завершения радиотерапии.
Обсуждение
Гипофракционирование было выбрано с учетом как собственного опыта, так и данных недавнего метаанализа гипофракционной лучевой терапии немеланомного рака кожи. Было проанализировано 36 публикаций (1983—2017 гг.), в которых указывалось, что радиотерапия была проведена при немеланомном поражении кожи (12 337 очагов). Применялась как дистанционная лучевая терапия, так и брахитерапия. Подтипами опухоли были: плоскоклеточный рак (23,5%), базально-клеточный рак (75,2%) и др. (1,3%). Очаги поражения располагались на голове и шее (95,7%), 96,5% пациентов получали дистанционную лучевую терапию. Средняя СОД составила 38,15 Гр при средней РОД 7,95 Гр. Несмотря на значительную неоднородность исследуемой популяции, частота местных рецидивов (грубый анализ, или анализ Каплана—Мейера) не превышала 7,9% во всех 36 публикациях, в 29 — полный локальный ответ получен в 90% случаев. Существует множество доказательств, подтверждающих эффективность гипофракционной лучевой терапии как варианта, который не имеет очевидных недостатков по критерию местного контроля заболевания в сравнении с традиционными более длительными схемами лучевой терапии, позволяя добиться полного эффекта более чем в 80% случаев. Исследователи рекомендуют клиницистам следующую схему фракционирования: РОД 7 Гр, 5 ежедневных фракций, СОД 35 Гр, которая приводит к удовлетворительному косметическому эффекту в 80% случаев [19]. Оценивая допустимые уровни токсичности подобных режимов, следует обратить внимание на исследование A. Paravati и соавт. [20], где применялось гипофракционирование 40 Гр за 8 фракций. У 127 пациентов с немеланомными новообразованиями кожи после проведенной лучевой терапии была зарегистрирована острая кожная токсичность в виде повреждений по RTOG 0—1-й степени в 52,6% случаев, 2-й — в 34,4% и 3-й — в 13%.
Заключение
Таким образом, данные литературы отчетливо демонстрируют высокую эффективность и удовлетворительную переносимость гипофракционной лучевой терапии рака кожи, проведенной в РОД 6—7 Гр, 5 раз в неделю, ежедневно, до СОД 30—35 Гр. Метод заслуживает дальнейшего более глубокого изучения с целью уточнения оптимальных разовых и суммарных доз в различных клинических ситуациях.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.