Увеличение доли пациентов с ишемическим инсультом (ИИ), получивших внутривенную тромболитическую терапию (ВТТ), остается приоритетной задачей развития системы здравоохранения во всем мире. В соответствии с планом мероприятий по борьбе с инсультом в Европе к 2030 г. частота ВТТ должна составлять не менее 15% [1]. Достижение высоких показателей проведения ВТТ у пациентов с ИИ позволяет рассчитывать на снижение летальности. Метаанализ данных 7 138 пациентов (США), из которых ¹/₃ получили ВТТ, показал, что проведение системной реперфузии сопряжено со снижением госпитальной и 90-дневной летальности при более тяжелом ИИ [2]. При этом важен не только сам факт проведения ВТТ, но и скорость лечения. Известно, что задержка ВТТ на каждые 20 мин приводит к увеличению показателя NNT (англ.: The Number Needed to Treat) на 1, тогда как снижение временных потерь на 15 мин сопряжено с уменьшением длительности госпитализации и госпитальной летальности [3, 4]. С целью сокращения времени «от двери до иглы» в Российском протоколе реперфузионной терапии инсульта предусмотрена возможность инициации ВТТ в кабинете КТ [5]. Важнейшим условием для реализации данного подхода является использование тромболитических препаратов для болюсного введения. В странах Европы и США в качестве болюсного тромболитика используется тенектеплаза, эффективность которой при ИИ в рамках этапной реперфузионной терапии впервые была доказана в исследовании EXTEND-IA TNK [6] и далее подтверждена у пациентов, не получавших эндоваскулярное лечение (TRACE-2) [7]. Эксперты Европейского общества инсульта указывают, что при прочих равных условиях болюсный путь введения тенектеплазы определяет ее преимущества в стандартном терапевтическом окне. При этом существенным неудобством применения тенектеплазы является расчет дозы исходя из массы тела пациента, что требует взвешивания пациента [8]. В России единственным болюсным препаратом для ВТТ при ИИ является неиммуногенная стафилокиназа (НС, Фортелизин), эффективность и безопасность которой доказаны в рандомизированном клиническом исследовании FRIDA [9], а возможность использования регламентирована Протоколом тромболитической терапии острого ишемического инсульта 2023 г. [5]. Применение НС не требует учета массы тела пациента. В региональном сосудистом центре ГАУЗ ПК «ГКБ №4» Перми в течение последних 7 лет ВТТ выполняется примерно каждому 5-му пациенту с ИИ. В 2023 г. частота проведения ВТТ достигла 23% [10—12]. В центре накоплен существенный опыт проведения ВТТ Фортелизином [13]. Использование для ВТТ двух препаратов (Фортелизин и Актилизе АП) позволило выполнить ретроспективное сравнительное исследование.

Цель исследования — сравнить эффективность и безопасность применения НС и АП для ВТТ при ИИ в реальной клинической практике регионального сосудистого центра.

Материал и методы

Лечение пациентов с ИИ в условиях ГАУЗ ПК «ГКБ №4» организовано согласно приказу 928н от 15.12.12 и актуальной версии клинических рекомендаций «Ишемический инсульт и транзиторная ишемическая атака у взрослых». С 2022 г. для ВТТ при ИИ в центре используются НС (первые 2 нед месяца) и АП (вторые 2 нед месяца), что является особенностью организации медицинской помощи в регионе. Применялись стандартные критерии отбора пациентов для ВТТ в соответствии с Протоколом реперфузионной терапии ИИ [5].

Критерии включения: острый ИИ; время от развития симптомов не более 4,5 ч; соответствие критериям для проведения ВТ [5].

Критерии невключения: противопоказания для проведения ВТТ.

В соответствии с этими критериями ретроспективно проанализированы данные 100 пациентов, получивших ВТТ НС за период 2022—2023 гг. Медиана (Me) значений по шкале NIHSS в данной группе составила 9 (5—14) баллов. Для достижения сопоставимости групп по данному показателю из когорты пациентов, получивших за тот же период ВТ АП, была сформирована группа сравнения из 100 пациентов с результатом NIHSS при поступлении от 5 до 15 баллов, Me по шкале NIHSS составила 7 (6—11) баллов (рис. 2). Число отобранных пациентов обусловлено расчетом мощности выборки исследования. Пациентов набирали последовательно непрерывно в рамках рутинной практики, никакие критерии исключения не применялись. Так как дизайн исследования не противоречил стандартной клинической практике, проведение экспертизы Этического комитета не требовалось.

Рис. 1. Дизайн исследования.

Рис. 2. Значения по шкале NIHSS при завершении первого этапа лечения и реабилитации.

Всем пациентам при поступлении выполнены КТ головного мозга (128 срезов) и КТ-ангиография на аппарате GE Optima CT660 (GE, США). НС вводилась внутривенно болюсно в единой дозе 10 мг (2 флакона), вне зависимости от массы тела пациента в течение 5—10 с. Перед введением содержимое каждого флакона (5 мг) разводилось в 5 мл 0,9% раствора натрия хлорида для инъекций. Введение НС проводилось непосредственно после нейровизуализации в кабинете КТ. АП вводилась в дозе 0,9 мг/кг массы тела пациента при помощи инфузомата в палате интенсивной терапии. Всем пациентам проводилась стандартизированная терапия в соответствии с действующими клиническими рекомендациями.

Контрольная нейровизуализация (КТ, реже МРТ) проводилась через 24 ч после ВТТ. Выделение патогенетических вариантов инсульта проводилось на основании классификации SSS-TOAST [13, 14]. Функциональный статус при выписке оценивался при помощи модифицированной шкалы Рэнкина (mRS). Вид геморрагической трансформации определялся на основании классификации ECASS, ее симптомность — с использованием критериев ECASS-III [15]. В рамках настоящего исследования определение эффективности ВТТ (первичная конечная точка) проводилось по результату шкалы NIHSS при завершении первого этапа лечения и реабилитации (в неврологическом отделении). Me срока наблюдения 11 (8—13) дней.

Статистическая обработка проводилась с использованием программно-прикладного пакета SPSS 23. При описании количественных признаков использовались Me и межквартильный размах. Для категориальных данных рассчитывались абсолютные и относительные частоты. Оценка значимости различий по категориальным признакам производилась с использованием критерия χ² или точного критерия Фишера (при наличии значений в ячейках таблицы сопряженности <5). Для наиболее значимых признаков рассчитывались отношения шансов (ОШ). Статистически значимыми считались результаты проверки гипотез при p<0,05.

Результаты

Доля лиц мужского пола составила 53% (n=53) в группе НС и 50% (n=50) в группе АП. Возраст пациентов в группе НС варьировал от 38 до 94 лет (средний — 70,9±10,2 года), в группе АП — от 37 до 92 лет (средний — 70,1±10,9 г года). Me времени от развития инсульта до поступления в отделение составила 2 (1—3) ч в группе НС, 2 (2—3) ч в группе АП. Данные показатели не отличались в двух группах.

Основными факторами риска развития ИИ явились ишемическая болезнь сердца, фибрилляция предсердий и сахарный диабет 2-го типа. У большинства пациентов выявлены среднетяжелый неврологический дефицит и поражение бассейна средней мозговой артерии. Частота случаев окклюзии крупной или средней артерии в группах не отличалась, как и частота проведения эндоваскулярного лечения. Основными патогенетическими подтипами ИИ были кардиоэмболический и неизвестный, различий в патогенетической структуре ИИ в сравниваемых группах не выявлено (табл. 1).

Таблица 1. Характеристика пациентов, n (%)

Время «от двери до иглы» составило 17 (13—22) мин в группе НС и 38 (33—42) мин в группе АП (p<0,001). Основные показатели эффективности и безопасности ВТТ представлены в табл. 2.

Таблица 2. Результаты внутривенного ВТТ, n (%)

При контрольной КТ сформированный очаг инфаркта головного мозга обнаружен у 46% пациентов в группе НС и у 61% — АП (ОШ 0,479 [0,263; 0,875], p=0,035). При проведении ВТТ НС в 2 раза чаще наблюдался результат по шкале NIHSS 0 баллов (отсутствие неврологического дефицита) (ОШ 2,202 [1,079; 4,504], p=0,023) (рис. 2). Частота развития геморрагической трансформации, в том числе симптомной, а также госпитальная летальность в сравниваемых группах не отличались.

Обсуждение

В рамках настоящего наблюдательного исследования впервые проведено ретроспективное сравнение эффективности и безопасности применения НС и АП для ВТТ при ИИ в реальной клинической практике регионального сосудистого центра.

Стафилокиназа относится к группе внешних (экзогенных) активаторов плазминогена, выделена из Staphylococcus aureus, фибринолитический эффект установлен в 1948 г. Выраженное фибринселективное действие стафилокиназы обусловлено ее взаимодействием только с γ-модификацией плазминогена, которая находится в тромбе. Дополнительный вклад в фибринселективность вносит значительно более высокая скорость нейтрализации комплекса плазмин-стафилокиназа α2-антиплазмином в плазме, чем на поверхности тромба [16]. Благоприятные результаты клинических испытаний НС эффективности и безопасности в сочетании с беспрецедентной биологической активностью делают этот тромболитический белок исключительно перспективным для клинического использования [17].

Сравниваемые в настоящем исследовании группы были сопоставимы по социально-демографическим параметрам, факторам сердечно-сосудистого риска и сопутствующим заболеваниям, тяжести и патогенетическим подтипам ИИ, а также частоте проведения эндоваскулярного лечения. Следует отметить, что 44% пациентов в группе НС имели в анамнезе фибрилляцию предсердий, что свидетельствует о достаточно раннем поступлении в стационар при кардиоэмболическом подтипе ИИ. Это, с одной стороны, повышает шансы выполнения реперфузионной терапии, с другой — увеличивает вероятность проведения ВТТ на фоне недавнего приема прямого орального антикоагулянта. В этом отношении важно отметить, что в нашей стране описан успешный случай ВТТ при помощи НС после применения идаруцизумаба с последующей тромбэктомией у пациентки, принимающей дабигатран [18]. Примечательно, что доля пациентов с кардиоэмболическим подтипом ИИ в нашем исследовании (34%) соответствовала такой в исследовании FRIDA (36%), что подтверждает приближенность последнего к условиям реальной клинической практики [16].

В среднем каждому 10-му пациенту в настоящем исследовании проводилась этапная реперфузионная терапия. Малый размер подгрупп пациентов, которым выполнялась тромбоэктомия, не позволил детально проанализировать различия в эффективности и безопасности двух тромболитических препаратов. При этом следует отметить, что М.Ю. Володюхиным и соавт. [19] проведено обследование 72 пациентов с ИИ в каротидной системе, которым выполнена этапная реперфузионная терапия согласно общепринятым критериям включения без расширения терапевтического окна. Частота развития симптомных геморрагических трансформаций в группе НС составила 6%, в группе АП — 8% (p=0,75). Благоприятный функциональный исход в группе НС наблюдался у 47% пациентов, в группе АП — у 42%. Летальность в обеих группах не отличалась и составила 22 и 25% соответственно.

Ключевой вывод проведенного нами исследования заключается в том, что при высокой эффективности и безопасности ВТ в обеих группах лечение НС ассоциировано с меньшей вероятностью формирования очага инфаркта мозга при контрольной нейровизуализации (ОШ 0,5)и, как следствие, с большей вероятностью полного регресса неврологического дефицита (ОШ 2,2) уже в рамках первого этапа лечения и реабилитации. В контексте полученных нами данных важно упомянуть ретроспективное наблюдательное неинтервенционное исследование данных реестра Территориального фонда обязательного медицинского страхования за 2021—2022 гг., выполненное А.М. Алашеевым и соавт. [20]. Авторами не выявлено статистически значимых различий в доле пациентов с благоприятным исходом между группами НС и АП (26 и 25% соответственно) и количестве баллов по шкале Рэнкина при выписке. Me длительности госпитализации в группе НС была на 1 сут меньше, что оказалось статистически значимо по сравнению с группой АП. При этом не было выявлено различий между группами по частоте госпитальной летальности (11 и 13% соответственно). Следует отметить, что в нашем исследовании показатель госпитальной летальности был идентичен таковому в исследовании А.М. Алашеева и соавт. [20]. Частота случаев симптомной геморрагической трансформации в группе НС в проведенном нами исследовании оказалась ниже, чем в рандомизированном клиническом исследовании FRIDA (1% vs 3%) [9].

Заключение

Проведение ВТТ НС сопряжено с меньшей вероятностью формирования инфаркта головного мозга и большей положительной динамикой неврологического статуса в сравнении с применением АП уже в рамках первого этапа лечения и реабилитации.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.