Пандемия, вызванная вирусом SARS-CoV-2 (Severe acute respiratory syndrome coronavirus-2), заставила более пристально изучать отдаленные последствия этой вирусной инфекции. Острые клинические проявления Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) уже достаточно хорошо изучены, они представляют собой пульмональные и экстрапульмональные поражения [1]. Однако в настоящее время растет количество данных об отсроченных последствиях COVID-19.

Термин «постковидный синдром» подразумевает патологические симптомы и синдромы, которые сохраняются и/или появляются в срок более 4 нед после острого течения COVID-19, и развитие которых не связано с альтернативными причинами. Существует предложение временной классификации постковидного синдрома: 1) подострый симптомный COVID-19, который включает наличие симптомов болезни от 4 до 12 нед после острой COVID-19; 2) хронический, который включает симптомы болезни длительностью более 12 нед после дебюта COVID-19, не связанные с альтернативными причинами [2].

Важно отметить, что жалобы могут возникать как у больных COVID-19, которым потребовалась госпитализация, так и у пациентов, находившихся на лечении дома [3]. Данные литературы указывают на риск долгосрочных последствий со стороны респираторной, сердечно-сосудистой, нервной систем, психической сферы, опорно-двигательного аппарата, кожи, почек [4].

В связи с этим важное значение для оказания комплексной помощи выжившим после COVID-19 имеет междисциплинарное взаимодействие. Следует учитывать, что более высокий риск развития постковидного синдрома определяется у лиц с тяжелым течением острого периода COVID-19, необходимости лечения в отделении интенсивной терапии, у пожилых, при наличии хронических заболеваний (болезней органов дыхания, ожирения, диабета, сердечно-сосудистых заболеваний, хронических заболеваний почек, онкологической патологии).

Проспективное многоцентровое когортное исследование, в которое были включены 327 госпитализированных пациентов старше 18 лет, показало, что через 3 мес после выписки более половины из них (55%) не чувствуют себя здоровыми, в то время как у большинства (93%) персистируют разнообразные симптомы или появляются новые. Наиболее распространенными стойкими симптомами были усталость (83%), одышка (54%), нарушения сна (46%) и боль (головные боли, миалгии, артралгии). Авторы подчеркивают значительное ухудшение качества жизни опрошенных пациентов, связанное со снижением активности, тревогой, депрессией и различными болевыми расстройствами [5].

Результаты исследования, проведенного в Италии, свидетельствуют о сохранении симптомов болезни у 87,4% пациентов после госпитализации с COVID-19 в течение 60 дней наблюдения. Усталость (53,1%), одышка (43,4%), боль в суставах (27,3%) и боль в груди (21,7%) встречались наиболее часто, причем у 55% пациентов сохранялось 3 или более симптома. Снижение качества жизни в этом исследовании было отмечено у 44,1% пациентов [6].

Серьезную настороженность вызывают данные о том, что COVID-19 может привести к длительному персистированию симптомов даже у лиц с легким течением болезни, получавших лечение амбулаторно. Опубликованы результаты одного из крупнейших исследований, которое изучало последствия COVID-19 у 73 435 пациентов, получавших лечение амбулаторно и 13 654 госпитализированных пациентов в течение 6 месяцев после острого периода болезни. Показано, что риск смерти в период наблюдения после COVID-19 повышался даже у негоспитализированных пациентов. Отмечен рост когнитивных, психических расстройств, хронической усталости, нарушений сна, тромбоэмболических осложнений, метаболических, дыхательных, сердечно-сосудистых, желудочно-кишечных нарушений. Кроме того, значительно увеличилось использование обезболивающих препаратов, антидепрессантов, анксиолитиков, антигипертензивных, сахароснижающих средств. Важно отметить, что степень риска повышалась по мере нарастания тяжести течения COVID-19 в острой стадии, те пациенты, которым потребовалась интенсивная терапия, показали самый высокий риск отсроченных последствий болезни [7].

Нервно-психические расстройства после COVID-19

В когортном исследовании, проводимом Глобальным консорциумом по изучению неврологической дисфункции при COVID-19 и Европейской академией неврологии, неврологические проявления были обнаружены у 82% пациентов, госпитализированных с COVID-19 (n=3744). Чаще всего пациенты предъявляли жалобы на головную боль (37%) и аносмию или агевзию (26%). Тогда как наиболее распространенными неврологическими осложнениями были острая энцефалопатия (49%), кома (17%) и инсульт (6%), развитие которых было связано с более высокой госпитальной смертностью. Кроме того, в исследовании отмечено, что наличие ранее существовавшего неврологического заболевания связано с повышенным риском развития неврологических осложнений при COVID-19. Тем не менее даже у выздоровевших пациентов долгосрочные перспективы в отношении восстановления здоровья остаются неопределенными [8].

Одним из наиболее распространенных неврологических расстройств COVID-19 является «когнитивный COVID» — термин, обозначающий нарушение когнитивных функций во время острой фазы COVID-19 и/или после инфекции. Они могут проявляться в виде нарушения сознания, энцефалопатии, делирия и др. во время острой фазы COVID-19, а также когнитивной дисфункцией при долгосрочном наблюдении выздоровевших пациентов. Характерным проявлением «когнитивного COVID» являются нарушение внимания и исполнительных функций [9—12].

Следует признать, что о таких симптомах как, например, слабость, боль и онемение, сообщается чаще, поскольку они легче осознаются пациентами. Однако когнитивная дисфункция может оставаться незамеченной, особенно если протекает в легкой форме. Несмотря на то что когнитивный дефицит может длиться всего несколько недель, развитие долгосрочных расстройств может привести к инвалидизации [13].

Результаты ретроспективного когортного исследования с использованием данных, полученных из сети электронных медицинских карт TriNetX, продемонстрировали существенный рост неврологической и психиатрической заболеваемости после перенесенной COVID-19. Среди 236 379 выживших пациентов почти у 33,6% в последующие 6 мес был установлен неврологический или психиатрический диагноз. Тревожное расстройство отмечалось в 17,4%, нарушение сна — 5,4%, периферические нейропатии — 2,9%, ишемический инсульт — 2,1%, деменция — 0,67%, геморрагический инсульт — 0,56% случаев. Установлено также, что у пациентов с тяжелым течением COVID-19, получавших лечение в отделении интенсивной терапии, риски нервно-психических последствий были наибольшими [14].

В исследовании A. Jaywant и соавт. у 81% пациентов с тяжелым течением COVID-19 в остром периоде в среднем через 40 дней после выписки при нейропсихологическом тестировании выявлялся когнитивный дефицит. Легкие когнитивные нарушения встречались чаще, чем умеренные и тяжелые. Преимущественно страдали внимание и исполнительные функции, причем частота выявленных когнитивных нарушений не была связана с наличием хронических сердечно-сосудистых, метаболических заболеваний и продолжительностью искусственной вентиляции легких [15].

Особую настороженность вызывают данные о когнитивной дисфункции после COVID-19 у пациентов, перенесших легкое и средне-тяжелое течение заболевания без осложнений. Почти у 80% молодых пациентов (средний возраст 42 года) по результатам скринингового исследования когнитивного статуса в модифицированном телефонном интервью были выявлены легкие когнитивные нарушения (средняя длительность наблюдения 85 дней). Пациенты сообщали о дефиците внимания, расстройствах кратковременной памяти, проблемах с поиском слов, усталости, перепадах настроения. Результаты исследования показали, что когнитивные нарушения могут быть распространенным осложнением COVID-19 у молодых людей, независимо от клинического течения заболевания [16, 17].

Наряду с высоким уровнем заболеваемости и смертности, COVID-19 оказывает психосоциальные эффекты. Массовый страх перед COVID-19, называемый «коронафобией», карантинные меры с самоизоляцией порождают множество психических расстройств в обществе, что может привести к когнитивным последствиям в долгосрочной перспективе [18].

Среди стрессогенных факторов пандемии особое значение имеют длительная потенциальная угроза жизни, продолжительные карантинные меры с самоизоляцией, отсутствие устойчивого иммунитета, ограничение доступа к медицинским услугам и др.

На фоне текущей пандемии отмечается увеличение числа случаев диагностики депрессивных, тревожных и тревожно-фобических, панических, тревожно-депрессивных и посттравматических стрессовых расстройств (ПТСР). У пациентов, перенесших COVID-19, несмотря на реконвалесценцию, частота выявления депрессивных и тревожных расстройств снижается незначительно и составляет сразу после выписки 14,9—30,4%, а спустя 6 мес — 17—23% [19].

Кроме того, профилактические меры по изоляции во время пандемии COVID-19 приводят к негативному влиянию на когнитивное, психическое здоровье и функциональную повседневную активность пациентов с когнитивными нарушениями во всем мире [20, 21]. Это связано с ограничением социальных контактов, усилением чувства одиночества и печали, развитием или усилением тревожных и депрессивных расстройств и нарушений сна, снижением физической активности. Известно, что депрессия, социальная изоляция, отсутствие физической активности относятся к модифицируемым факторам риска деменции [22]. Таким образом, хронический стресс как следствие пандемии в свою очередь может способствовать развитию или ускорить снижение когнитивных функций в отсроченном периоде [23, 24].

Исследование, проведенное в Аргентине, продемонстрировало существенное негативное влияние карантина, введенного из-за COVID-19, на здоровье пациентов с деменцией. Через 8 нед самоизоляции повышенная тревожность отмечалась у 43% больных, бессонница — в 28%, депрессия — в 29%, ухудшение походки — в 41% случаев. Стоит отметить, что у пациентов с легкой деменцией тревога, депрессия и бессонница были распространены чаще, чем в группе больных с тяжелой деменцией [21].

В другом исследовании показано, что карантинные мероприятия вызывали ухудшение психического статуса почти у 60% пациентов с деменцией и, как следствие, необходимость коррекции терапии в трети этих случаев. Раздражительность, апатия, возбуждение, беспокойство и расстройства сна были наиболее частыми симптомами, о нарастании или появлении которых сообщали пациенты [25].

Механизмы поражения нервной системы при COVID-19

Известно, что проникновение SARS-CoV-2 в клетки хозяина требует связывания с рецепторами через вирусный белок, называемый спайк-белком. SARS-CoV-2 связывается с рецепторами ACE2 (angiotensin-converting enzyme 2 — ACE2) клеток-мишеней. Несмотря на относительно низкую экспрессию ACE2 в головном мозге человека имеются доказательства, что нейроны являются мишенью для SARS-CoV-2. Предположительно, это связано с тем, что даже базальный уровень экспрессии ACE2 достаточен для проникновения вируса в нейроны. Кроме этого, высока вероятность наличия других нейрон-специфических факторов связывания вируса с клетками нервной системы [26].

Идентифицирован рецептор для проникновения SARS-CoV-2 в клетки хозяина, называемый нейропилином-1 (NRP1), который широко распространен в тканях человеческого организма, с преобладающей экспрессией в эндотелиальных и гладкомышечных клетках сосудов, сосудах сетчатки, эпителии дыхательного и желудочно-кишечного трактов и клетках нервной системы [27].

Нейроинвазивный потенциал SARS-CoV-2 объясняется экспрессией описанных рецепторов в таких областях головного мозга, как поясная извилина, моторная кора, черная субстанция, желудочки, обонятельная луковица, средняя височная извилина, ядра ствола головного мозга. Известно, что эти зоны активно кровоснабжаются, что способствует нейротропному распространению SARS-CoV-2 [28, 29]. При гистологических исследованиях умерших от COVID-19 пациентов в этих зонах мозга выявлены диффузные петехиальные геморрагии, лимфоцитарная и макрофагальная инфильтрация, гибель нейронов и аксональная дегенерация [29—31]. Кроме того, описано нарушение распределения тау-белка, гиперфосфорилирование в SARS-CoV‐2-инфицированных нейронах, наблюдаемое в сочетании с очевидными признаками их гибели, что свидетельствует о потенциальном нейротоксическом действии SARS-CoV‐2 [26].

Существует предположение, что SARS-CoV-2 может латентно персистировать в ЦНС пациентов, перенесших COVID-19, увеличивая риск долгосрочных последствий [32]. В исследовании, включающем 60 пациентов (средний возраст 44,1±16 лет), госпитализированных с COVID-19, при проведении трехмерной Т1-взвешенной нейровизуализации через 3 мес после выписки были обнаружены микроструктурные изменения преимущественно в обонятельной коре, гиппокампе, островках, извилине Гешле и поясной извилине. Эти данные указывают на потенциальные долгосрочные неврологические последствия у пациентов с тяжелыми формами COVID-19 [33].

Одна из гипотез, объясняющая формирование отдаленных последствий COVID-19, предполагает развитие персистирующей дисфункции ствола мозга в связи с высокой экспрессией в нем рецепторов ACE2 и NRP1 [34, 35].

Однако появляется все больше данных о том, что неврологические расстройства у пациентов с COVID-19 в большей степени связаны со вторичными механизмами повреждения ЦНС.

Иммунологические механизмы неврологических осложнений связаны с высоким уровнем провоспалительных цитокинов, которые могут быть основными причинами повреждения нервной ткани. Считается, что SARS-CoV-2 способен инфицировать макрофаги, глиальные клетки и астроциты в ЦНС [36]. При изучении цитокинов в образцах плазмы пациентов с подтвержденным COVID-19, было выявлено, что их уровни были значительно выше нормы. Наиболее высоких показателей достигали уровни C-реактивного белка (СРБ), интерлейкинов-1 и 6, а также фактора некроза опухоли-α (ФНО-α) [37].

Существуют данные о возможной связи когнитивных расстройств после перенесенного COVID-19 с нарушением баланса про- и противовоспалительных цитокинов в ЦНС. Одно из исследований продемонстрировало корреляцию между замедлением психомоторных реакций и трудности удержания внимания с уровнем СРБ белка у пациентов с COVID-19 [11]. Психологический стресс, связанный с пандемией COVID-19, также влияет на цитокиновую систему, что приводит к депрессии и ухудшению когнитивных функций [36].

Показано, что воспалительные цитокины, включая интерлейкины и ФНО-α, могут приводить к повреждению гематоэнцефалического барьера (ГЭБ), что позволяет цитокинам активировать микроглиальную воспалительную реакцию. Более того, имеются данные, что SARS-CoV-2 приводит к повреждению эндотелия и повышению проницаемости сосудов, что может объяснять нарушение ГЭБ [12]. В свою очередь нарушение функционирования нейроваскулярных единиц играет ключевую роль в развитии и прогрессировании когнитивной дисфункции [38].

Деменция и COVID-19 имеют много общих факторов риска, большинство из которых связаны с гиперактивацией ренин-ангиотензиновой системы, цереброваскулярной дисфункцией и нейровоспалением. Эти общие механизмы могут также объяснять высокую заболеваемость и повышенные показатели смертности среди пациентов с COVID-19, страдающих деменцией [39].

Острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС), которому во время пандемии уделяется большое внимание, также может привести к долгосрочным когнитивным нарушениям [40]. Известно, что распространенность когнитивной дисфункции после ОРДС составляет ≈80% [41,42]. Через 3 мес после госпитализации пациентов с ОРДС примерно у 40% больных сохраняется легкий когнитивный дефицит, а у 26% — умеренный [43].

Воспалительные процессы, гипоксия, дизрегуляция гипоталамо-гипофизарно-адренокортикальной оси, коагулопатия и органная недостаточность в свою очередь могут вносить вклад в развитие когнитивного дефицита [44].

Считается, что механизмы повреждения нервной системы могут значительно повышать риск отсроченных неврологических нарушений у выживших после COVID-19 пациентов [29, 39]. Представители более 30 стран под техническим руководством Всемирной организации здравоохранения сформировали международный, междисциплинарный консорциум для сбора и оценки краткосрочных и долгосрочных последствий SARS-CoV-2 в отношении ЦНС [45]. Долгосрочный нейропсихиатрический мониторинг имеет важное значение для определения степени и распространенности неврологических и психических последствий COVID-19.

Несомненно, необходимы дальнейшие углубленные исследования поражения нервной системы при COVID-19, что позволит во многом дополнить имеющиеся на сегодня сведения. Понимание патогенеза неврологических нарушений при COVID-19 имеет важное значение для изучения долгосрочных последствий заболевания и определения профилактических и терапевтических возможностей в отношении повреждения головного мозга.

Потенциальные возможности терапии неврологических проявлений постковидного синдрома

Необходимо тщательное наблюдение за пациентами, перенесшими COVID-19. Раннее выявление и лечение нейропсихологических нарушений после COVID-19 может уменьшить риск их дальнейшего прогрессирования. Индивидуальная когнитивная и психологическая реабилитация при этом так же важна, как и фармакологические методы [46].

При выборе лекарственного средства крайне важно, чтобы этот препарат обладал мультимодальным механизмом действия, был эффективен, обладал высоким профилем безопасности и не вызывал нежелательных межлекарственных взаимодействий. Одним из возможных патогенетических подходов к терапии неврологических проявлений/осложнений COVID-19 является применение отечественного препарата Кортексин, который используется в неврологической практике более 20 лет. Это многокомпонентный пептидный препарат с оптимальным сбалансированным составом амино- и рибонуклеиновых кислот, оказывающий специфичное воздействие на головной мозг. Кортексин содержит также набор микроэлементов, важных для жизнедеятельности клетки. Входящие в состав Кортексина низкомолекулярные пептиды при внутримышечном введении проходят ГЭБ. В рамках целостной характеристики следует суммировать, что протективное действие Кортексина активирует репаративные процессы, ускоряет нормализацию функций мозга после стрессорных воздействий, восстанавливает когнитивные процессы, улучшает обучение и память. Кортексин, в соответствии с инструкцией по медицинскому применению, показан в составе комплексной терапии в остром и восстановительном периодах инсульта, при энцефалопатиях различного генеза, при менингитах и энцефалитах, при когнитивной дисфункции и астенических состояниях. Таким образом, применение препарата Кортексин при COVID-19 обосновано как в остром периоде возникших неврологических осложнений, так и при отсроченном их сохранении/развитии.

Сложный перечень компонентов, включенных в состав Кортексина, представляет набор лигандов (экспрессирующих агентов), которые при соединении с соответствующими мишенями (рецепторы нейрональных структур, активные центры сигнальных киназных ферментов) способствуют нормализации биохимических процессов. Благодаря уникальному набору активных веществ, Кортексин воздействует на разные мембранные и клеточные «мишени», соответственно, корригируя и разные звенья патологического процесса в мозге [47].

Было показано, что Кортексин эффективно и тканеспецифично ингибирует активность каспазы-8 головного мозга. В связи с тем, что протеазам семейства каспаз приписывают одну из ключевых функций в гибели нейронов при нейродегенерации, ингибирование каспазы-8 может быть рассмотрено как один из потенциально возможных механизмов нейропротективного действия препарата in vivo [48].

Пептиды Кортексина оказывают прямое и опосредованное нейротрофическое воздействие на клетки. Основные механизмы этого влияния базируются на изменении работы генов, регулирующих синтез собственных нейротрофических факторов, таких как мозговой нейротрофический фактор (BDNF) и фактор роста нервов (NGF). Было продемонстрировано влияние Кортексина на выживаемость культивируемых нейронов в условиях перекисной или глутаматной интоксикации [49, 50]. Кроме того, Кортексин, влияя на ионотропные и метаботропные глутаматные рецепторы, предотвращает эксайтотоксичность, оптимизирует процессы возбуждения/торможения и синаптическую пластичность [51].

По результатам исследований на животных было показано, что препарат обладает антиоксидантным и противовоспалительным действием. В головном мозге крыс препарат восстанавливал соотношение про- и антиокислительных систем, прежде всего в неокортексе, хотя был выявлен и системный эффект. Кроме того, был выявлен значимый противовоспалительный эффект Кортексина. Также в результате курсового введения препарата значительно снижался уровень ИЛ-1β в крови животных [52].

Недавно были идентифицированы три нейроспецифичных белка — молекулярные мишени пептидов Кортексина, взаимодействие с которыми, вероятно, обеспечивает его нейропротективные эффекты: тубулин β5, креатинкиназа типа B и белок 14-3-3 α/β, а также белок цитоскелета актин. Креатинкиназа является ключевым ферментом энергетического метаболизма головного мозга, который нарушен при различных церебральных патологиях. Нейроспецифичный белок 14-3-3 — фактор трансдукции сигнала («молекулярный переключатель»), в частности, модулирующий гибель нейронов. Белки цитоскелета (тубулин и актин) обеспечивают нормальное функционирование и целостность нейронов и других клеток головного мозга; нарушение их структуры сопровождает гибель клеток [53].

Таким образом, Кортексин, оказывая универсальное действие на ключевые механизмы патогенеза церебральных патологий, может минимизировать воздействие COVID-19 на нервную систему и улучшить качество жизни пациентов в отдаленном периоде болезни.

Заключение

Масштабы и тяжесть текущей пандемии COVID-19 не имеют аналогов в современном обществе, а возможные последствия перенесенного заболевания могут быть столь же серьезными. Несомненно, что для диагностики и коррекции нервно-психических последствий COVID-19 требуется междисциплинарный подход. Кроме того, существует острая необходимость в раннем выявлении таких нарушений для своевременного назначения терапевтических и реабилитационных мероприятий, что, вероятно, будет иметь решающее значение для улучшения качества жизни многих выживших после COVID-19.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.