Факторы риска развития геморрагических осложнений при профилактике ВТЭО у пациентов с COVID-19

Число жертв новой коронавирусной инфекции (COVID-19) в разгар пандемии 2019—2022 гг. составило 6,8 млн человек, поэтому мировое медицинское сообщество приложило колоссальные усилия для изучения патогенеза и лечения данной патологии [1]. В ходе исследования природы вируса SARS-CoV-2 ученые пришли к выводу, что системная коагулопатия и воспаление являются ключевыми факторами развития венозных тромбоэмболических осложнений (ВТЭО) при COVID-19 [2]. Отличительной чертой этой патологии является то, что развиваются тромбозы микроциркуляторного русла изолированно в легочной артерии [3]. О.Я. Порембская и соавт. описывали клинические случаи лечения пациентов с тромбозом легочной артерии, представляющим собой тромботическую обструкцию ветвей легочной артерии при отсутствии тромбов в венозной системе нижних конечностей и камерах сердца in situ [4]. Лабораторно определяемый уровень D-димера у пациентов с COVID-19 значимо различался среди выживших и впоследствии умерших и являлся прогностическим маркером тяжести заболевания [5]. В связи с этим возникает вопрос о необходимости назначения и дозировках препаратов антикоагулянтной терапии (АКТ).

По мере распространения вируса SARS-CoV-2 в мире мнение об АКТ менялось. В начале пандемии больным с тяжелым течением COVID-19 назначали лечебную дозу антикоагулянтов, однако результаты исследований REMAP-CAP, ACTIV-4a, ATTACC показали, что терапевтическая доза препаратов не позволяет предотвратить летальный исход заболевания и увеличивает риск кровотечений [6]. В настоящий время назначение профилактических доз считают показанным всем больным, госпитализированным в стационар с верифицированной инфекцией COVID-19, однако выбор между повышенной и лечебной дозами препарата остается актуальным вопросом [7]. Оптимальный терапевтический эффект лечебной дозы антикоагулянта может иметь место у пациентов с высоким риском развития тромботических осложнений [8]. В арсенале клиницистов имеются шкалы оценки риска ВТЭО (Padua, Caprini, Improve DD), которые прошли валидизацию у больных COVID-19 и показали положительную корреляцию с риском развития тромботических осложнений и летального исхода [9].

Предполагаемую пользу АКТ могут снижать свойственные ей геморрагические осложнения. По данным литературы, частота кровотечений у пациентов с новой коронавирусной инфекцией в среднем составляет 7,8% и может быть существенно больше при использовании лечебных доз антикоагулянтов [10]. А в связи с вышесказанным актуальным является изучение фактора риска геморрагических осложнений у пациентов с COVID-19.

Цель исследования — провести анализ факторов риска геморрагических осложнений антикоагулянтной профилактики ВТЭО у пациентов с COVID-19.

На базе двух ковидных госпиталей, в ГКБ скорой медицинской помощи и в Областной клинической больнице (Рязань), было проведено проспективное наблюдательное исследование, включившее 370 пациентов с подтвержденной инфекцией COVID-19.

Критерии включения в исследование: возраст старше 18 лет; подтверждение COVID-19 с помощью теста полимеразной цепной реакции в режиме реального времени на материале, взятом из верхних дыхательных путей (носоглотки и ротоглотки); письменное информированное добровольное согласие на участие в исследовании.

Критерии невключения в исследование: возраст моложе 18 лет; невозможность применения антикоагулянтных препаратов; также беременность и кормление грудью.

Исследование было одобрено решением локального этического комитета ФГБОУ ВО «Рязанский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» Минздрава России (протокол от 11 октября 2021 г. №3) и зарегистрировано на платформе ClinicalTrials.gov (идентификатор NCT05143567).

Факторы риска геморрагических осложнений разделили на два типа: первый — предикторы возникновения кровотечений, связанные с анамнестическими данными больного (пол, возраст, сопутствующие заболевания), второй — факторы, связанные с новой коронавирусной инфекцией и ее лечением (степень тяжести COVID-19, лабораторные показатели, кислородотерапия, лекарственные препараты).

Пациентам в ходе лечения основного заболевания назначали АКТ, и в зависимости от назначенного антикоагулянта больные разделены на следующие группы: получавшие низкомолекулярный гепарин (НМГ) — 190 пациентов (1-я группа); получавшие нефракционированный гепарин (НФГ) — 123 пациента (2-я группа); постоянно принимавшие прямые оральные антикоагулянты (ПОАК) по поводу сопутствующих заболеваний сердечно-сосудистой системы (фибрилляция предсердий) — 57 пациентов (3-я группа).

Безопасность АКТ оценивали по выявлению случаев развития значимых и больших кровотечений, критерии которых были установлены комитетом Международного общества по тромбозу и гемостазу (International Society on Thrombosis and Haemostasis — ISTH) в 2005 г. [11].

Стандартный лабораторный контроль включал оценку общего анализа крови, биохимического анализа крови, коагулограммы, общего анализа мочи. Среди общих биохимических лабораторных показателей анализировали маркеры острой фазы воспаления: уровни С-реактивного белка (СРБ), ферритина.

Статистический анализ базовых результатов клинического исследования проводили с использованием программы IBM SPSS Statistics 26. Оценку распределения количественных показателей осуществляли с использованием критериев Колмогорова—Смирнова и Шапиро—Уилка. В связи с распределением показателей, отличным от нормального, средние значения представлены в виде медианы (Me) и межквартильного интервала [Q₁; Q₃], а анализ проводили с использованием критериев Уилкоксона, Манна—Уитни, Краскела—Уоллиса. В немногочисленных случаях нормального распределения показателей использовали критерий Стьюдента и дисперсионный анализ. Анализ качественных показателей выполняли с использованием критериев χ² Пирсона и Фишера. Для построения прогностических моделей применяли отношение шансов и отношение рисков. Критический уровень значимости (p) принимали за 0,05.

В исследование включили 235 женщин и 135 мужчин в возрасте от 54 лет до 71 года.

Был проведен клинико-анамнестический анализ на сопоставимость групп исследования по возрасту, полу, сопутствующей патологии и степени тяжести COVID-19 при поступлении (табл. 1). Группы были сопоставимы по возрасту пациентов, степени тяжести COVID-19, но различались по половому составу, поскольку в группе пациентов, принимавшей НМГ, препарат АКТ получало больше мужчин относительно остальных групп (p=0,003). Следует отметить, что во всех ковидных госпиталях пациенты одинаково получали этиотропное, патогенетическое, симптоматическое лечение согласно Временным методическим рекомендациям Министерства здравоохранения РФ «Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции» [7].

Таблица 1. Характеристики пациентов сравниваемых групп

Примечание. Здесь и в табл. 2, 3: НМГ — низкомолекулярный гепарин; НФГ — нефракционированный гепарин; ПОАК — прямые оральные антикоагулянты.

Среди сопутствующей патологии наиболее часто выявляли ожирение, гипертоническую болезнь и сахарный диабет (табл. 2). Пациентов с ожирением, получавших парентеральные антикоагулянты, было значительно больше, чем пациентов, принимавших ПОАК. При фибрилляции предсердий, наоборот, имела место высокая частота приема ПОАК, так как пациенты, поступавшие в стационар с известным в анамнезе нарушением ритма, продолжали получать таблетированные антикоагулянты в стационаре. При наличии хронических заболеваний вен (ХЗВ) наиболее часто назначали парентеральные антикоагулянты в сравнении с ПОАК (p<0,001).

Таблица 2. Сопутствующая патология в исследуемых группах

Примечание. * — различия показателей статистически значимы (p<0,05).

Частота геморрагических осложнений в исследуемых группах представлена в табл. 3. Наибольшее число больших кровотечений наблюдалось в отделении реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) у пациентов, принимавших НФГ. Кровотечения были желудочно-кишечными, бронхиальными и из мочеполового тракта. Все больные группы НФГ, у которых развилось большое кровотечение, скончались.

Таблица 3. Геморрагические осложнения в исследуемых группах

Частота значимых кровотечений была сопоставима во всех группах, они были представлены носовыми, геморроидальными, легочными, кровотечениями в форме кровохарканья и напряженными гематомами. Малых кровотечений было больше у пациентов, принимавших НФГ. Больные с малыми кровотечениями находились на стационарном лечение и не нуждались в переводе в ОРИТ.

При помощи однофакторного и многофакторного анализа были выделены основные причины развития кровотечений по исходным анамнестическим, лабораторным данным, а также геморрагических осложнений терапии новой коронавирусной инфекции. По данным настоящего исследования, возраст и пол не являлись предикторами развития кровотечений. При этом основными факторами риска являлись ожирение, ХЗВ и ВТЭО в анамнезе (табл. 4).

Таблица 4. Факторы риска геморрагических осложнений с учетом клинико-анамнестических данных пациентов при поступлении

Примечание. НМГ — низкомолекулярный гепарин; НФГ — нефракционированный гепарин; ИМТ — индекс массы тела; КТ — компьютерная томография; ИБС — ишемическая болезнь сердца; ПИКС — постинфарктный кардиосклероз; ФП — фибрилляция предсердий; ГБ — гипертоническая болезнь; ОНМК — острое нарушение мозгового кровообращения; РЗ — ревматические заболевания; БА — бронхиальная астма; ХОБЛ — хроническая обструктивная болезнь легких; ЯБЖ — язвенная болезнь желудка; СД — сахарный диабет; ГКС — глюкокортикостероиды; ХБП — хроническая болезнь почек; ОААНК — облитерирующий атеросклероз артерий нижних конечностей; ХЗВ — хронические заболевания вен; ВТЭО — венозные тромбоэмболические осложнения; p — статистические различия между пациентами с ожирением и без ожирения; * — различия показателей статистически значимы (p<0,05).

Больные с ожирением представляют собой отдельную сложную когорту пациентов, у которых АКТ применяется с особым вниманием, так как данное сопутствующее заболевание выступает непосредственным фактором риска ВТЭО. В настоящем исследовании указанные пациенты получали парентеральные антикоагулянты, в связи с чем был проведен анализ ВТЭО и жизнеугрожающих кровотечений у пациентов с ожирением и без него (табл. 5). По результатам анализа отмечено, что частота значимых и больших кровотечений была больше у пациентов, принимавших НФГ, чем у пациентов, находящихся на НМГ, как с наличием ожирения, так и без него. Тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА) без выявленного источника и ТЭЛА с источником также наиболее часто наблюдались у больных, получавших НФГ, с ожирением и без него.

Таблица 5. Частота ВТЭО и кровотечений у пациентов с ожирением и без него, получавших парентеральные антикоагулянты

Примечание. ТГВ — тромбоз глубоких вен; ТЭЛА — тромбоэмболия легочной артерии; НМГ — низкомолекулярный гепарин; НФГ — нефракционированный гепарин; p — статистические различия между пациентами с ожирением и без ожирения;

Среди лабораторных показателей, при высоких уровнях которых возникали кровотечения, отмечены высокие уровни лейкоцитов, ферритина, D-димера и фибриногена (табл. 6). Следует подчеркнуть, что высокие концентрации D-димера и фибриногена были аргументом для применения лечебной дозы антикоагулянтов, что могло повлиять на высокую частоту кровотечений у таких пациентов.

Таблица 6. Факторы риска геморрагических осложнений по исходным лабораторным показателям

Примечание. ОАК — общий анализ крови; СОЭ — скорость оседания эритроцитов; СРБ — С-реактивный белок; ПКТ —прокальцитонин; АЧТВ — активированное частичное тромбопластиновое время; ПВ — протромбиновое время; МНО — международное нормализованное отношение; * — различия показателей статистически значимы (p<0,05).

При терапии основного заболевания были выявлены факторы, способствующие развитию геморрагических осложнений (табл. 7). Высокие риски кровотечений возникали у пациентов с тяжелым течением COVID-19: это нестабильная гемодинамика, сатурация ниже 93%, объем вирусного поражения легких более 70%.

Таблица 7. Факторы риска геморрагических осложнений, связанные с тяжестью COVID-19 и с учетом терапии

Примечание. НИВЛ — неинвазивная вентиляция легких; ИВЛ — инвазивная вентиляция легких; НМГ — низкомолекулярный гепарин; НФГ — нефракционированный гепарин; ПОАК — прямые оральные антикоагулянты; p — статистические различия между пациентами; * — различия показателей статистически значимы (p<0,05)

В ОРИТ применение неинвазивной вентиляции легких (НИВЛ), по данным настоящего исследования, было ассоциировано с развитием кровотечений. Число пациентов, находившихся на НИВЛ, было меньше во 2-й группе (среди больных, получавших НФГ) — 6% случаев, при этом во 2-й группе оказалось наибольшее число пациентов на инвазивной вентиляции легких (ИВЛ), чем в 1-й и 3-й группах (21% случаев против 7% случаев; p<0,001) (рисунок). В то же время ИВЛ ухудшала прогноз на выздоровление, высокая летальность была зарегистрирована у пациентов, получавших НФГ.

Частота применения НИВЛ, ИВЛ и летальность в отделении реанимации в исследуемых группах.

НИВЛ — неинвазивная вентиляция легких; ИВЛ — инвазивная вентиляция легких; НМГ — низкомолекулярный гепарин; НФГ — нефракционированный гепарин; ПОАК — прямые оральные антикоагулянты.

Среди лекарственных препаратов, ассоциированных с развитием кровотечений, были НФГ и НМГ. Прием ПОАК не приводил к развитию жизнеугрожающих кровотечений (см. табл. 3, 7). Причем именно лечебная дозировка, по результатам однофакторного анализа, являлась основным фактором возникновения жизнеугрожающих кровотечений.

Результаты настоящего клинического исследования подтверждают предыдущие сообщения о высокой частоте ВТЭО у пациентов с COVID-19, несмотря на проводимую тромбопрофилактику [12]. По данным масштабного метаанализа, включающего 49 исследований, частота ВТЭО составила 17,0% (95% доверительный интервал (ДИ) 13,4—20,9%), тромбоза глубоких вен — 12,1% (95% ДИ 8,4—16,4%), ТЭЛА — 7,1% (95% ДИ 5,3—9,1%). ВТЭО наблюдали чаще в ОРИТ (27,9% против 7,1%), а если проводили скрининг тромботических осложнений с помощью ультразвукового исследования нижних конечностей, частота выявления составляла 33,1% против 9,8%. При этом обращает на себя внимание тот факт, что частота развития ВТЭО не зависела от характера фармакологической профилактики: частота составляет 18,2% при использовании профилактических доз антикоагулянтов и 19,4% при применении повышенных доз препарата [13].

Вопрос дозировки антикоагулянта является краеугольным камнем в проблеме развития геморрагических осложнений, и очевидно, что высокие дозы препарата повышают риски кровотечений. В такой ситуации оказываются больные с ожирением, которым и до пандемии назначали высокие дозы препарата, ориентируясь на массу тела пациента. Среди клинических исследований применения АКТ у пациентов с ожирением следует выделить проспективное наблюдательное исследование BAFLUX, результаты которого показали, что профилактические дозы НМГ у пациентов в бариатрической хирургии не менее эффективны, чем высокие [14]. С приходом пандемии общие принципы профилактики ВТОЭ не изменились, однако наличие ожирение служит прогностически неблагоприятным фактором у пациентов с новой коронавирусной инфекцией, что обусловлено гиподинамией, гипервентиляцией, и требует более усиленной кислородной терапии и высоких доз антикоагулянтов [15]. По результатам настоящего исследования, сравнение результатов применения НМГ и НФГ у пациентов с ожирением показало, что частота жизнеугрожающих кровотечений, как и частота ТЭЛА, была выше у пациентов, принимавших НФГ.

COVID-19 повышает вероятность развития ВТЭО, особенно, как это было сказано ранее, у пациентов в критическом состоянии, которым требуется ИВЛ. В данной ситуации профилактических доз антикоагулянтов бывает недостаточно, и тогда НМГ вводят в лечебных дозах, а при критических состояниях используют внутривенную инфузию гепарина [16]. По данным исследования H. Al-Samkari и соавт., которое охватило 400 пациентов с COVID-19, общая частота больших кровотечений у пациентов в критическом состоянии составила 5,6% [17]. По данным настоящего исследования, тяжелая степень COVID-19 и применение НИВЛ являлись факторами риска кровотечений. Преимущественно этот вариант кислородной терапии в настоящем исследовании требовался пациентам, получавшим НМГ. Данный фактор риска можно объяснить тем, что преобладающей локализацией кровотечения, связанного с COVID-19, являются легкие и, возможно, внутрисосудистая коагулопатия в конечном итоге прогрессирует до системной [18]. По данным литературы, кровотечения при лихорадке Эбола, когда происходит повреждение печени, локализуются чаще именно в ней, это позволяет предположить, что локализация кровотечения или тромбоза зависит от вида вируса [19].

Другим фактором, который повлиял на развитие кровотечений в настоящем исследовании, было применение НМГ в лечебной дозе. Действительно, данный вариант терапии не оказался безопасным при лечебной дозировке у пациентов с новой коронавирусной инфекцией, однако это не повлияло на смертность от основного заболевания. Наоборот, по данным настоящего исследования, летальность была выше у пациентов, получавших НФГ, в сравнении с НМГ и ПОАК (21%, 7,1% и 6,8% соответственно, p<0,05). Полученные данные схожи с результатами исследований REMAP-CAP, ACTIV-4a, ATTACC с участием более 1000 пациентов с тяжелой степенью COVID-19, согласно которым АКТ в лечебной дозе не уменьшала вероятность летального исхода и с вероятностью 95% уступала в эффективности профилактической дозе препарата [6]. По данным настоящего исследования, высокая частота больших кровотечений наблюдалась у пациентов, принимавших НФГ.

Положительная сторона НМГ заключается в том, что в острой фазе COVID-19 эти препараты являются не только средством профилактики ВТЭО, но и в сочетании с глюкокортикоидами, блокаторами интерлейкинов относятся к средствам противовоспалительной терапии [20]. Прямое и непрямое противоспалительное действие НМГ способствует формированию эффективного иммунного ответа при COVID-19, обеспечивая тем самым адъювантный эффект для комплексной терапии новой коронавирусной инфекции [21]. Возможно, указанное свойство препарата и объясняет меньшую летальность у пациентов с COVID-19.

В настоящем исследовании также выявили лабораторные показатели, высокие уровни которых были ассоциированы с риском кровотечений: лейкоциты, ферритин, D-димер и фибриноген. Высокая концентрация маркеров острой фазы воспаления соответствует тяжести основного заболевания, которая в настоящем исследовании также являлась фактором риска кровотечений, а высокая концентрация D-димера и фибриногена была аргументом для применения лечебной дозы антикоагулянтов, что могло повлиять на высокую частоту кровотечений у таких больных.

Таким образом, в настоящем исследовании были установлены факторы риска возникновения кровотечений у пациентов с COVID-19, связанные как с лечением основного заболевания, так и с анамнестическими характеристиками больного. Безусловно, необходимо в совокупности оценивать факторы риска геморрагических осложнений у каждого пациента индивидуально, применять общие принципы профилактики ВТЭО, которые были известны до пандемии, но также учитывать, что системная коагулопатия при COVID-19 открывает новые горизонты в применении антикоагулянтной профилактики ВТЭО у разной категории пациентов, в том числе и при вирусных инфекциях.

Факторами риска развития кровотечений при проведении АКТ у пациентов с COVID-19 являются ожирение, ХЗВ, ВТЭО в анамнезе. Повышение уровней ферритина, лейкоцитов, D-димера и фибриногена также является прогностически неблагоприятным лабораторным фактором. НМГ служат эффективным средством антикоагулянтной профилактики, однако использование лечебных доз препарата приводит к высокой частоте кровотечений у больных с системной коагулопатией.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — Р.Е. Калинин, И.А. Сучков, Н.Д. Мжаванадзе

Сбор и обработка материала — А.А. Никифоров, Д.А. Максаев, А.А. Чобанян, А.Б. Агапов

Статистическая обработка данных — В.О. Поваров, А.Б. Агапов

Написание текста — А.Б. Агапов

Редактирование — И.А. Сучков, А.Б. Агапов, Н.Д. Мжаванадзе

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.