Введение
Число жертв новой коронавирусной инфекции (COVID-19) в разгар пандемии 2019—2022 гг. составило 6,8 млн человек, поэтому мировое медицинское сообщество приложило колоссальные усилия для изучения патогенеза и лечения данной патологии [1]. В ходе исследования природы вируса SARS-CoV-2 ученые пришли к выводу, что системная коагулопатия и воспаление являются ключевыми факторами развития венозных тромбоэмболических осложнений (ВТЭО) при COVID-19 [2]. Отличительной чертой этой патологии является то, что развиваются тромбозы микроциркуляторного русла изолированно в легочной артерии [3]. О.Я. Порембская и соавт. описывали клинические случаи лечения пациентов с тромбозом легочной артерии, представляющим собой тромботическую обструкцию ветвей легочной артерии при отсутствии тромбов в венозной системе нижних конечностей и камерах сердца in situ [4]. Лабораторно определяемый уровень D-димера у пациентов с COVID-19 значимо различался среди выживших и впоследствии умерших и являлся прогностическим маркером тяжести заболевания [5]. В связи с этим возникает вопрос о необходимости назначения и дозировках препаратов антикоагулянтной терапии (АКТ).
По мере распространения вируса SARS-CoV-2 в мире мнение об АКТ менялось. В начале пандемии больным с тяжелым течением COVID-19 назначали лечебную дозу антикоагулянтов, однако результаты исследований REMAP-CAP, ACTIV-4a, ATTACC показали, что терапевтическая доза препаратов не позволяет предотвратить летальный исход заболевания и увеличивает риск кровотечений [6]. В настоящий время назначение профилактических доз считают показанным всем больным, госпитализированным в стационар с верифицированной инфекцией COVID-19, однако выбор между повышенной и лечебной дозами препарата остается актуальным вопросом [7]. Оптимальный терапевтический эффект лечебной дозы антикоагулянта может иметь место у пациентов с высоким риском развития тромботических осложнений [8]. В арсенале клиницистов имеются шкалы оценки риска ВТЭО (Padua, Caprini, Improve DD), которые прошли валидизацию у больных COVID-19 и показали положительную корреляцию с риском развития тромботических осложнений и летального исхода [9].
Предполагаемую пользу АКТ могут снижать свойственные ей геморрагические осложнения. По данным литературы, частота кровотечений у пациентов с новой коронавирусной инфекцией в среднем составляет 7,8% и может быть существенно больше при использовании лечебных доз антикоагулянтов [10]. А в связи с вышесказанным актуальным является изучение фактора риска геморрагических осложнений у пациентов с COVID-19.
Цель исследования — провести анализ факторов риска геморрагических осложнений антикоагулянтной профилактики ВТЭО у пациентов с COVID-19.
Материал и методы
На базе двух ковидных госпиталей, в ГКБ скорой медицинской помощи и в Областной клинической больнице (Рязань), было проведено проспективное наблюдательное исследование, включившее 370 пациентов с подтвержденной инфекцией COVID-19.
Критерии включения в исследование: возраст старше 18 лет; подтверждение COVID-19 с помощью теста полимеразной цепной реакции в режиме реального времени на материале, взятом из верхних дыхательных путей (носоглотки и ротоглотки); письменное информированное добровольное согласие на участие в исследовании.
Критерии невключения в исследование: возраст моложе 18 лет; невозможность применения антикоагулянтных препаратов; также беременность и кормление грудью.
Исследование было одобрено решением локального этического комитета ФГБОУ ВО «Рязанский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» Минздрава России (протокол от 11 октября 2021 г. №3) и зарегистрировано на платформе ClinicalTrials.gov (идентификатор NCT05143567).
Факторы риска геморрагических осложнений разделили на два типа: первый — предикторы возникновения кровотечений, связанные с анамнестическими данными больного (пол, возраст, сопутствующие заболевания), второй — факторы, связанные с новой коронавирусной инфекцией и ее лечением (степень тяжести COVID-19, лабораторные показатели, кислородотерапия, лекарственные препараты).
Пациентам в ходе лечения основного заболевания назначали АКТ, и в зависимости от назначенного антикоагулянта больные разделены на следующие группы: получавшие низкомолекулярный гепарин (НМГ) — 190 пациентов (1-я группа); получавшие нефракционированный гепарин (НФГ) — 123 пациента (2-я группа); постоянно принимавшие прямые оральные антикоагулянты (ПОАК) по поводу сопутствующих заболеваний сердечно-сосудистой системы (фибрилляция предсердий) — 57 пациентов (3-я группа).
Безопасность АКТ оценивали по выявлению случаев развития значимых и больших кровотечений, критерии которых были установлены комитетом Международного общества по тромбозу и гемостазу (International Society on Thrombosis and Haemostasis — ISTH) в 2005 г. [11].
Стандартный лабораторный контроль включал оценку общего анализа крови, биохимического анализа крови, коагулограммы, общего анализа мочи. Среди общих биохимических лабораторных показателей анализировали маркеры острой фазы воспаления: уровни С-реактивного белка (СРБ), ферритина.
Статистический анализ базовых результатов клинического исследования проводили с использованием программы IBM SPSS Statistics 26. Оценку распределения количественных показателей осуществляли с использованием критериев Колмогорова—Смирнова и Шапиро—Уилка. В связи с распределением показателей, отличным от нормального, средние значения представлены в виде медианы (Me) и межквартильного интервала [Q1; Q3], а анализ проводили с использованием критериев Уилкоксона, Манна—Уитни, Краскела—Уоллиса. В немногочисленных случаях нормального распределения показателей использовали критерий Стьюдента и дисперсионный анализ. Анализ качественных показателей выполняли с использованием критериев χ2 Пирсона и Фишера. Для построения прогностических моделей применяли отношение шансов и отношение рисков. Критический уровень значимости (p) принимали за 0,05.
Результаты
В исследование включили 235 женщин и 135 мужчин в возрасте от 54 лет до 71 года.
Был проведен клинико-анамнестический анализ на сопоставимость групп исследования по возрасту, полу, сопутствующей патологии и степени тяжести COVID-19 при поступлении (табл. 1). Группы были сопоставимы по возрасту пациентов, степени тяжести COVID-19, но различались по половому составу, поскольку в группе пациентов, принимавшей НМГ, препарат АКТ получало больше мужчин относительно остальных групп (p=0,003). Следует отметить, что во всех ковидных госпиталях пациенты одинаково получали этиотропное, патогенетическое, симптоматическое лечение согласно Временным методическим рекомендациям Министерства здравоохранения РФ «Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции» [7].
Таблица 1. Характеристики пациентов сравниваемых групп
| Показатель | Группа НМГ (n=190) | Группа НФГ (n=123) | Группа ПОАК (n=57) | p |
| Возраст, годы, Me [Q1; Q3] | 63,0 [56,0; 70,0] | 61,0 [50,5; 68,0] | 63,0 [52,5; 71,0] | 0,213 |
| Пол, абс. (%) | 0,003 | |||
| мужской | 85 (44,7) | 35 (28,2) | 15 (26,8) | |
| женский | 105 (55,3) | 89 (71,8) | 41 (73,2) | |
| Объем вирусного поражения легких по данным компьютерной томографии, абс. (%) | ||||
| 0 | 11 (5,8) | 0 (0) | 2 (3,6) | 0,124 |
| 1 | 43 (22,6) | 23 (18,5) | 11 (19,6) | 0,357 |
| 2 | 81 (42,6) | 53 (42,7) | 17 (30,4) | 0,248 |
| 3 | 45 (23,7) | 37 (29,8) | 24 (42,9) | 0,657 |
| 4 | 10 (5,3) | 11 (8,9) | 2 (3,6) | 0,078 |
| Степень тяжести COVID-19, абс. (%) | ||||
| легкая | 21 (11,1) | 6 (4,8) | 26 (46,4) | 0,062 |
| средняя | 94 (49,5) | 50 (40,3) | 19 (33,9) | 0,378 |
| тяжелая | 58 (30,5) | 48 (38,7) | 7 (12,5) | 0,069 |
| крайне тяжелая | 17 (8,9) | 20 (16,1) | 4 (7,1) | 0,127 |
Примечание. Здесь и в табл. 2, 3: НМГ — низкомолекулярный гепарин; НФГ — нефракционированный гепарин; ПОАК — прямые оральные антикоагулянты.
Среди сопутствующей патологии наиболее часто выявляли ожирение, гипертоническую болезнь и сахарный диабет (табл. 2). Пациентов с ожирением, получавших парентеральные антикоагулянты, было значительно больше, чем пациентов, принимавших ПОАК. При фибрилляции предсердий, наоборот, имела место высокая частота приема ПОАК, так как пациенты, поступавшие в стационар с известным в анамнезе нарушением ритма, продолжали получать таблетированные антикоагулянты в стационаре. При наличии хронических заболеваний вен (ХЗВ) наиболее часто назначали парентеральные антикоагулянты в сравнении с ПОАК (p<0,001).
Таблица 2. Сопутствующая патология в исследуемых группах
| Показатель, абс. (%) | Группа НМГ (n=190) | Группа НФГ (n=123) | Группа ПОАК (n=57) | p |
| Ожирение | 76 (40) | 66 (53,2) | 9 (16,1) | p<0,001* pНМГ—НФГ=0,764 pНМГ—ПОАК=0,024* pНФГ—ПОАК<0,001* |
| Гипертоническая болезнь | 151 (79,5) | 96 (77,4) | 44 (78,6) | p=0,91 |
| Сахарный диабет | 59 (31,1) | 43 (35) | 15 (26,8) | p=0,531 |
| Ишемическая болезнь сердца | 48 (25,3) | 26 (21) | 19 (33,9) | p=0,178 |
| Фибрилляция предсердий | 30 (15,8) | 17 (13,7) | 38 (66,7) | p<0,001* pНФГ—НМГ=0,924 pНМГ—ПОАК<0,013* pНФГ—ПОАК=0,017* |
| Онкология | 22 (11,6) | 9 (7,3) | 5 (8,9) | p=0,431 |
| Бронхиальная астма | 6 (3,2) | 9 (7,3) | 3 (5,4) | p=0,252 |
| Хроническая обструктивная болезнь легких | 15 (7,9) | 2 (1,6) | 0 (0) | p=0,007 |
| Язвенная болезнь желудка | 11 (5,8) | 13 (10,5) | 3 (5,4) | p=0,245 |
| Постинфарктный кардиосклероз | 16 (8,5) | 9 (7,3) | 5 (8,9) | p=0,904 |
| Хронические заболевания вен | 16 (8,4) | 19 (15,3) | 2 (3,6) | p<0,001* pНМГ—НФГ=0,671 pНМГ—ПОАК=0,003* pНФГ—ПОАК=0,002* |
Примечание. * — различия показателей статистически значимы (p<0,05).
Частота геморрагических осложнений в исследуемых группах представлена в табл. 3. Наибольшее число больших кровотечений наблюдалось в отделении реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) у пациентов, принимавших НФГ. Кровотечения были желудочно-кишечными, бронхиальными и из мочеполового тракта. Все больные группы НФГ, у которых развилось большое кровотечение, скончались.
Таблица 3. Геморрагические осложнения в исследуемых группах
| Показатель, абс. (%) | Группа НМГ (n=190) | Группа НФГ (n=123) | Группа ПОАК (n=57) | p |
| Большие кровотечения | 1 (0,5) | 6 (4,9) | 0 (0) | 0,004 |
| Значимые кровотечения | 3 (1,6) | 5 (4,06) | 0 (0) | 0,246 |
| Малые кровотечения | 14 (7,4) | 22 (17,9) | 3 (5,3) | 0,025 |
Частота значимых кровотечений была сопоставима во всех группах, они были представлены носовыми, геморроидальными, легочными, кровотечениями в форме кровохарканья и напряженными гематомами. Малых кровотечений было больше у пациентов, принимавших НФГ. Больные с малыми кровотечениями находились на стационарном лечение и не нуждались в переводе в ОРИТ.
При помощи однофакторного и многофакторного анализа были выделены основные причины развития кровотечений по исходным анамнестическим, лабораторным данным, а также геморрагических осложнений терапии новой коронавирусной инфекции. По данным настоящего исследования, возраст и пол не являлись предикторами развития кровотечений. При этом основными факторами риска являлись ожирение, ХЗВ и ВТЭО в анамнезе (табл. 4).
Таблица 4. Факторы риска геморрагических осложнений с учетом клинико-анамнестических данных пациентов при поступлении
| Показатель | Однофакторный анализ | Многофакторный анализ | ||
| ОШ (95% ДИ) | p | ОШ (95% ДИ) | p | |
| Возраст | 1,009 (0,98—1,039) | 0,551 | — | — |
| Пол | 0,368 | — | — | |
| мужской | 0,677 (0,29—1,582) | |||
| женский | 1,477 (0,632—3,451) | |||
| Сопутствующие заболевания | ||||
| ожирение | 3,968 (1,717—9,171) | 0,001* | 3,225 (1,275—8,16) | 0,013* |
| ИБС | 1,455 (0,634—3,338) | 0,376 | — | — |
| ПИКС | 1,458 (0,412—5,156) | 0,558 | — | — |
| ФП | 0,997 (0,331—2,997) | 0,995 | — | — |
| ГБ | 2,381 (0,7—8,1) | 0,165 | — | — |
| ОНМК | — | 0,999 | — | — |
| РЕВМ | 1,019 (0,128—8,131) | 0,986 | — | — |
| БА | 1,567 (0,342—7,19) | 0,563 | — | — |
| ХОБЛ | — | 0,998 | — | — |
| ЯБЖ | 2,312 (0,739—7,227) | 0,15 | — | — |
| СД | 1,435 (0,65—3,168) | 0,372 | — | — |
| СД из-за ГКС | 1,938 (0,627—5,995) | 0,251 | — | — |
| ХБП | 0,718 (0,209—2,468) | 0,598 | — | — |
| ОААНК | — | 0,999 | — | — |
| ХЗВ | 2,736 (1,032—7,256) | 0,043* | 2,889 (1,039—8,034) | 0,042* |
| ВТЭО в анамнезе | 6,542 (2,095—20,423) | 0,001* | 5,694 (1,69—19,187) | 0,005* |
| анемия | — | 0,999 | — | — |
| онкология | 1,609 (0,525—4,929) | 0,405 | — | — |
| травма | — | 0,999 | — | — |
| Стентирование коронарных артерий в анамнезе | 3,12 (0,337—28,906) | 0,316 | — | — |
Примечание. НМГ — низкомолекулярный гепарин; НФГ — нефракционированный гепарин; ИМТ — индекс массы тела; КТ — компьютерная томография; ИБС — ишемическая болезнь сердца; ПИКС — постинфарктный кардиосклероз; ФП — фибрилляция предсердий; ГБ — гипертоническая болезнь; ОНМК — острое нарушение мозгового кровообращения; РЗ — ревматические заболевания; БА — бронхиальная астма; ХОБЛ — хроническая обструктивная болезнь легких; ЯБЖ — язвенная болезнь желудка; СД — сахарный диабет; ГКС — глюкокортикостероиды; ХБП — хроническая болезнь почек; ОААНК — облитерирующий атеросклероз артерий нижних конечностей; ХЗВ — хронические заболевания вен; ВТЭО — венозные тромбоэмболические осложнения; p — статистические различия между пациентами с ожирением и без ожирения; * — различия показателей статистически значимы (p<0,05).
Больные с ожирением представляют собой отдельную сложную когорту пациентов, у которых АКТ применяется с особым вниманием, так как данное сопутствующее заболевание выступает непосредственным фактором риска ВТЭО. В настоящем исследовании указанные пациенты получали парентеральные антикоагулянты, в связи с чем был проведен анализ ВТЭО и жизнеугрожающих кровотечений у пациентов с ожирением и без него (табл. 5). По результатам анализа отмечено, что частота значимых и больших кровотечений была больше у пациентов, принимавших НФГ, чем у пациентов, находящихся на НМГ, как с наличием ожирения, так и без него. Тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА) без выявленного источника и ТЭЛА с источником также наиболее часто наблюдались у больных, получавших НФГ, с ожирением и без него.
Таблица 5. Частота ВТЭО и кровотечений у пациентов с ожирением и без него, получавших парентеральные антикоагулянты
| Показатель, абс. (%) | Подгруппа (1): без ожирения + НМГ (n=114) | Подгруппа (2): без ожирения + НФГ (n=58) | Подгруппа (3): ожирение + НМГ (n=76) | Подгруппа (4): ожирение + НФГ (n=66) | p |
| ТЭЛА без источника | 2 (1,8) | 4 (6,9) | 2 (2,6) | 9 (13,6) | p=0,004 |
| ТГВ | 1 (0,9) | 3 (5,2) | 2 (2,6) | 5 (7,6) | p=0,102 |
| ТЭЛА с источником | 1 (0,9) | 2 (3,4) | 0 (0) | 6 (9,1) | p=0,004 |
| Жизнеугрожающее кровотечение | 1 (0,9) | 7 (12,1) | 4 (5,3) | 11 (16,7) | p<0,001 p1—2=0,006 p1—3=0,084 p1—4=0,012 p2—3=0,543 p2—4=0,468 p3—4=0,056 |
Примечание. ТГВ — тромбоз глубоких вен; ТЭЛА — тромбоэмболия легочной артерии; НМГ — низкомолекулярный гепарин; НФГ — нефракционированный гепарин; p — статистические различия между пациентами с ожирением и без ожирения;
Среди лабораторных показателей, при высоких уровнях которых возникали кровотечения, отмечены высокие уровни лейкоцитов, ферритина, D-димера и фибриногена (табл. 6). Следует подчеркнуть, что высокие концентрации D-димера и фибриногена были аргументом для применения лечебной дозы антикоагулянтов, что могло повлиять на высокую частоту кровотечений у таких пациентов.
Таблица 6. Факторы риска геморрагических осложнений по исходным лабораторным показателям
| Повышение показателей | Однофакторный анализ | Многофакторный анализ | ||
| ОШ (95% ДИ) | p | ОШ (95% ДИ) | p | |
| Исходные значения ОАК | ||||
| эритроциты | 0,987 (0,543—1,796) | 0,966 | ‒ | ‒ |
| гемоглобин | 1,014 (0,992—1,037) | 0,208 | ‒ | ‒ |
| лейкоциты | 1,038 (0,9997—1,079) | 0,052 | 1,043 (1,003—1,084) | 0,035* |
| тромбоциты | 0,999 (0,995—1,003) | 0,652 | ‒ | ‒ |
| СОЭ | 0,996 (0,968—1,025) | 0,805 | ‒ | ‒ |
| Исходные значения биохимического анализа крови | ||||
| креатинин | 0,99 (0,974—1,006) | 0,216 | ‒ | ‒ |
| глюкоза | 1,048 (0,976—1,127) | 0,197 | ‒ | ‒ |
| СРБ | 0,999 (0,993—1,005) | 0,778 | ‒ | ‒ |
| ферритин | 1,002 (1,0003—1,004) | 0,028* | 1,002 (0,999—1,004) | 0,191 |
| ПКТ | 0,284 (0,02—4,14) | 0,357 | ‒ | ‒ |
| Исходные значения коагулограммы | ||||
| АЧТВ | 0,998 (0,967—1,03) | 0,895 | ‒ | ‒ |
| ПВ | 0,821 (0,641—1,05) | 0,116 | ‒ | ‒ |
| фибриноген | 0,754 (0,608—0,935) | 0,01* | 0,85 (0,671—1,075) | 0,175 |
| МНО | 0,896 (0,421—1,909) | 0,777 | ‒ | ‒ |
| D-димер | 1,436 (1,003—2,058) | 0,048* | 1,524 (1,019—2,28) | 0,04* |
Примечание. ОАК — общий анализ крови; СОЭ — скорость оседания эритроцитов; СРБ — С-реактивный белок; ПКТ —прокальцитонин; АЧТВ — активированное частичное тромбопластиновое время; ПВ — протромбиновое время; МНО — международное нормализованное отношение; * — различия показателей статистически значимы (p<0,05).
При терапии основного заболевания были выявлены факторы, способствующие развитию геморрагических осложнений (табл. 7). Высокие риски кровотечений возникали у пациентов с тяжелым течением COVID-19: это нестабильная гемодинамика, сатурация ниже 93%, объем вирусного поражения легких более 70%.
Таблица 7. Факторы риска геморрагических осложнений, связанные с тяжестью COVID-19 и с учетом терапии
| Показатель | Однофакторный анализ | Многофакторный анализ | ||
| ОШ (95% ДИ) | p | ОШ (95% ДИ) | p | |
| Объем вирусного поражения легких по данным компьютерной томографии при поступлении | ||||
| 1 | 1,041 (0,407—2,664) | 0,993 | ‒ | ‒ |
| 2 | 0,667 (0,293—1,517) | 0,334 | ‒ | ‒ |
| 3 | 1,979 (0,902—4,339) | 0,088 | 1,684 (0,717—3,956) | 0,232 |
| 4 | 0,539 (0,07—4,152) | 0,553 | ‒ | ‒ |
| Тяжесть COVID-19 при поступлении | ||||
| легкая | 0,772 (0,175—3,407) | 0,732 | ‒ | ‒ |
| средняя | 0,483 (0,207—1,126) | 0,092 | ‒ | ‒ |
| тяжелая | 1,387 (0,636—3,029) | 0,411 | 0,55 (0,218—1,384) | 0,204 |
| крайне тяжелая | 2,392 (0,909—6,298) | 0,077 | ‒ | ‒ |
| Кислородная терапия в условиях ОРИТ | ||||
| НИВЛ | 3,598 (1,411—9,175) | 0,007* | 5,31 (1,121—25,154) | 0,001* |
| ИВЛ | 1,739 (0,624—4,843) | 0,29 | ‒ | ‒ |
| Вариант АКТ | ||||
| НМГ | 0,184 (0,069—0,497) | 0,001* | 0,174 (0,063—0,479) | 0,001* |
| НФГ | 4,008 (1,789—8,975) | 0,001* | 1,686 (0,467—6,088) | 0,425 |
| ПОАК | 1,24 (0,451—3,412) | 0,676 | ‒ | ‒ |
| Дозы антикоагулянтов | ||||
| лечебная | 1,086 (0,502—2,347)) | 0,835 | ‒ | ‒ |
| профилактическая | 0,921 (0,426—1,991 | ‒ | ‒ | ‒ |
Примечание. НИВЛ — неинвазивная вентиляция легких; ИВЛ — инвазивная вентиляция легких; НМГ — низкомолекулярный гепарин; НФГ — нефракционированный гепарин; ПОАК — прямые оральные антикоагулянты; p — статистические различия между пациентами; * — различия показателей статистически значимы (p<0,05)
В ОРИТ применение неинвазивной вентиляции легких (НИВЛ), по данным настоящего исследования, было ассоциировано с развитием кровотечений. Число пациентов, находившихся на НИВЛ, было меньше во 2-й группе (среди больных, получавших НФГ) — 6% случаев, при этом во 2-й группе оказалось наибольшее число пациентов на инвазивной вентиляции легких (ИВЛ), чем в 1-й и 3-й группах (21% случаев против 7% случаев; p<0,001) (рисунок). В то же время ИВЛ ухудшала прогноз на выздоровление, высокая летальность была зарегистрирована у пациентов, получавших НФГ.
Частота применения НИВЛ, ИВЛ и летальность в отделении реанимации в исследуемых группах.
НИВЛ — неинвазивная вентиляция легких; ИВЛ — инвазивная вентиляция легких; НМГ — низкомолекулярный гепарин; НФГ — нефракционированный гепарин; ПОАК — прямые оральные антикоагулянты.
Среди лекарственных препаратов, ассоциированных с развитием кровотечений, были НФГ и НМГ. Прием ПОАК не приводил к развитию жизнеугрожающих кровотечений (см. табл. 3, 7). Причем именно лечебная дозировка, по результатам однофакторного анализа, являлась основным фактором возникновения жизнеугрожающих кровотечений.
Обсуждение
Результаты настоящего клинического исследования подтверждают предыдущие сообщения о высокой частоте ВТЭО у пациентов с COVID-19, несмотря на проводимую тромбопрофилактику [12]. По данным масштабного метаанализа, включающего 49 исследований, частота ВТЭО составила 17,0% (95% доверительный интервал (ДИ) 13,4—20,9%), тромбоза глубоких вен — 12,1% (95% ДИ 8,4—16,4%), ТЭЛА — 7,1% (95% ДИ 5,3—9,1%). ВТЭО наблюдали чаще в ОРИТ (27,9% против 7,1%), а если проводили скрининг тромботических осложнений с помощью ультразвукового исследования нижних конечностей, частота выявления составляла 33,1% против 9,8%. При этом обращает на себя внимание тот факт, что частота развития ВТЭО не зависела от характера фармакологической профилактики: частота составляет 18,2% при использовании профилактических доз антикоагулянтов и 19,4% при применении повышенных доз препарата [13].
Вопрос дозировки антикоагулянта является краеугольным камнем в проблеме развития геморрагических осложнений, и очевидно, что высокие дозы препарата повышают риски кровотечений. В такой ситуации оказываются больные с ожирением, которым и до пандемии назначали высокие дозы препарата, ориентируясь на массу тела пациента. Среди клинических исследований применения АКТ у пациентов с ожирением следует выделить проспективное наблюдательное исследование BAFLUX, результаты которого показали, что профилактические дозы НМГ у пациентов в бариатрической хирургии не менее эффективны, чем высокие [14]. С приходом пандемии общие принципы профилактики ВТОЭ не изменились, однако наличие ожирение служит прогностически неблагоприятным фактором у пациентов с новой коронавирусной инфекцией, что обусловлено гиподинамией, гипервентиляцией, и требует более усиленной кислородной терапии и высоких доз антикоагулянтов [15]. По результатам настоящего исследования, сравнение результатов применения НМГ и НФГ у пациентов с ожирением показало, что частота жизнеугрожающих кровотечений, как и частота ТЭЛА, была выше у пациентов, принимавших НФГ.
COVID-19 повышает вероятность развития ВТЭО, особенно, как это было сказано ранее, у пациентов в критическом состоянии, которым требуется ИВЛ. В данной ситуации профилактических доз антикоагулянтов бывает недостаточно, и тогда НМГ вводят в лечебных дозах, а при критических состояниях используют внутривенную инфузию гепарина [16]. По данным исследования H. Al-Samkari и соавт., которое охватило 400 пациентов с COVID-19, общая частота больших кровотечений у пациентов в критическом состоянии составила 5,6% [17]. По данным настоящего исследования, тяжелая степень COVID-19 и применение НИВЛ являлись факторами риска кровотечений. Преимущественно этот вариант кислородной терапии в настоящем исследовании требовался пациентам, получавшим НМГ. Данный фактор риска можно объяснить тем, что преобладающей локализацией кровотечения, связанного с COVID-19, являются легкие и, возможно, внутрисосудистая коагулопатия в конечном итоге прогрессирует до системной [18]. По данным литературы, кровотечения при лихорадке Эбола, когда происходит повреждение печени, локализуются чаще именно в ней, это позволяет предположить, что локализация кровотечения или тромбоза зависит от вида вируса [19].
Другим фактором, который повлиял на развитие кровотечений в настоящем исследовании, было применение НМГ в лечебной дозе. Действительно, данный вариант терапии не оказался безопасным при лечебной дозировке у пациентов с новой коронавирусной инфекцией, однако это не повлияло на смертность от основного заболевания. Наоборот, по данным настоящего исследования, летальность была выше у пациентов, получавших НФГ, в сравнении с НМГ и ПОАК (21%, 7,1% и 6,8% соответственно, p<0,05). Полученные данные схожи с результатами исследований REMAP-CAP, ACTIV-4a, ATTACC с участием более 1000 пациентов с тяжелой степенью COVID-19, согласно которым АКТ в лечебной дозе не уменьшала вероятность летального исхода и с вероятностью 95% уступала в эффективности профилактической дозе препарата [6]. По данным настоящего исследования, высокая частота больших кровотечений наблюдалась у пациентов, принимавших НФГ.
Положительная сторона НМГ заключается в том, что в острой фазе COVID-19 эти препараты являются не только средством профилактики ВТЭО, но и в сочетании с глюкокортикоидами, блокаторами интерлейкинов относятся к средствам противовоспалительной терапии [20]. Прямое и непрямое противоспалительное действие НМГ способствует формированию эффективного иммунного ответа при COVID-19, обеспечивая тем самым адъювантный эффект для комплексной терапии новой коронавирусной инфекции [21]. Возможно, указанное свойство препарата и объясняет меньшую летальность у пациентов с COVID-19.
В настоящем исследовании также выявили лабораторные показатели, высокие уровни которых были ассоциированы с риском кровотечений: лейкоциты, ферритин, D-димер и фибриноген. Высокая концентрация маркеров острой фазы воспаления соответствует тяжести основного заболевания, которая в настоящем исследовании также являлась фактором риска кровотечений, а высокая концентрация D-димера и фибриногена была аргументом для применения лечебной дозы антикоагулянтов, что могло повлиять на высокую частоту кровотечений у таких больных.
Таким образом, в настоящем исследовании были установлены факторы риска возникновения кровотечений у пациентов с COVID-19, связанные как с лечением основного заболевания, так и с анамнестическими характеристиками больного. Безусловно, необходимо в совокупности оценивать факторы риска геморрагических осложнений у каждого пациента индивидуально, применять общие принципы профилактики ВТЭО, которые были известны до пандемии, но также учитывать, что системная коагулопатия при COVID-19 открывает новые горизонты в применении антикоагулянтной профилактики ВТЭО у разной категории пациентов, в том числе и при вирусных инфекциях.
Заключение
Факторами риска развития кровотечений при проведении АКТ у пациентов с COVID-19 являются ожирение, ХЗВ, ВТЭО в анамнезе. Повышение уровней ферритина, лейкоцитов, D-димера и фибриногена также является прогностически неблагоприятным лабораторным фактором. НМГ служат эффективным средством антикоагулянтной профилактики, однако использование лечебных доз препарата приводит к высокой частоте кровотечений у больных с системной коагулопатией.
Участие авторов:
Концепция и дизайн исследования — Р.Е. Калинин, И.А. Сучков, Н.Д. Мжаванадзе
Сбор и обработка материала — А.А. Никифоров, Д.А. Максаев, А.А. Чобанян, А.Б. Агапов
Статистическая обработка данных — В.О. Поваров, А.Б. Агапов
Написание текста — А.Б. Агапов
Редактирование — И.А. Сучков, А.Б. Агапов, Н.Д. Мжаванадзе
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.