В России, как и во всем мире, острая и хроническая сосудистая патология головного мозга является сложной медико-социальной проблемой, в связи с высокими показателями заболеваемости, смертности и инвалидизации [1]. По официальным данным, ежегодно в РФ развивается около полумиллиона новых случаев острых нарушений мозгового кровообращения (ОНМК), из них до 80% составляет ишемический инсульт (ИИ) [2—4]. Показатели смертности от инсульта в РФ продолжают оставаться высокими, составляя 374 на 100 тыс. населения [2], в остром его периоде летальность достигает 35%, а в течение года — 50% [1, 4]. Тяжелым бременем как для пациента и его семьи, так и для общества в целом, является инвалидизация вследствие инсульта, являющаяся одной из ведущих причин первичной стойкой утраты трудоспособности, которая наблюдается у 40% больных [4—6].

В связи с этим остается актуальным поиск высокоэффективных методов оказания помощи больным ОНМК, включая лекарственные средства, на всех ее этапах: догоспитальном, стационарном, реабилитационном, амбулаторном. В настоящее время к лекарственным препаратам предъявляются все более жесткие требования, соответствующие международным принципам доказательной медицины — стандарт GCP (англ.: good clinical practice — надлежащая клиническая практика). Согласно GCP, клинические исследования проводятся с целью проверки эффективности и безопасности лечебно-диагностических методов, в том числе медикаментозных средств. Разработка критериев доказательной медицины позволила создать рейтинговую систему оценки клинических испытаний, причем двойные слепые плацебо-контролируемые исследования занимают ведущее место в этом рейтинге.

На сегодняшний день установлено, что основными стратегическими направлениями специфической терапии инсульта являются реперфузия и нейропротекция. Признано, что реперфузия, достигаемая проведением системного тромболизиса и механической тромбэкстракции, является наиболее эффективной. Эти методы имеют высокие степень и уровень доказательности [7, 8] (класс I, уровень А), что явилось основанием для включения их в российские [9], европейские (ESO) [7] и североамериканские (AHA-ASA) [8] рекомендации по ведению больных с ИИ.

Наряду с этим, к возможности реализовать нейропротекцию — защиту мозговой ткани от структурных повреждений, поддержание ее метаболизма в условиях патофизиологического ишемического каскада [10] — отношение весьма скептическое. Оно обусловлено трудностями получения убедительных доказательств эффективности нейропротективных препаратов, неудачах при попытке экстраполировать результаты экспериментальных исследований данные на клиническую практику и др.

Сформировавшееся представление о многокомпонентных патофизиологических процессах при острой ишемии головного мозга, а также возможностях нейропластичности позволяет надеяться на эффективность препаратов с мульмодальным нейротрофическим и нейропротективным действием, оказывающих воздействие на различные звенья ишемического каскада [11]. В этой связи разработка лекарственных препаратов, оказывающих метаболическое защитное действие в отношении нейронов и микроглии в сочетании со стимуляцией нейропластичности, является актуальной стратегической задачей. Это обосновывает необходимость проведения экспериментальных и клинических исследований применения препаратов с мультимодальным действием метаболической направленности, влияющих на основные биологические процессы: нейропротекцию, нейрорегенерацию и нейропластичность [12].

Вышеперечисленным требованиям отвечает оригинальный отечественный лекарственный препарат Целлекс, полученный из эмбриональной мозговой ткани свиней. Целлекс содержит тканеспецифические сигнальные белки и полипептиды (факторы роста, дифференцировки нервных клеток). Наличие этих факторов способствует его первичному нейропротективному действию за счет регуляции концентраций пула нейротрансмиттеров с торможением спиловера возбуждающих аминокислот [13]. Благодаря вызываемым препаратом восстановлению сигналов аутофагии, улучшению тканевой иммунорегуляции, обеспечивается вторичная нейропротекция. Тканеспецифическое и системное действие Целлекса, способствующее восстановлению регенеративного и репаративного потенциала клеток мозга, уменьшению количества поврежденных клеток, выраженности перифокального отека, восстановлению микроциркуляции, было доказано рядом исследований [13, 14].

Для подтверждения описанных свойств препарата была проведена серия экспериментов на лабораторных животных, в ходе которых получены убедительные доказательства его нейропротективных эффектов. Так, в модели фокальной ишемии мозга крыс, которым вводился целлекс, выявлено уменьшение объема очага некроза мозговой ткани на 30%, сокращение зоны пенумбры на 40%, а в модели с глобальной преходящей ишемией при одномоментной перевязке сонных артерий летальность сократилась вполовину [14]. Существенный вклад в понимание нейропротективного и репаративного эффектов препарата внесли доказательства препятствия гибели нейронов, увеличения в два раза спонтанного высвобождения исследуемых нейротрансмиттеров при глутаматной токсичности у молодых крыс на фоне использования Целлекса, а также стимуляция пролиферации клеток нервной ткани куриных эмбрионов (в 3—4 раза превосходящее контрольные данные) [14].

Проведенные фундаментальные эксперименты, оценивающие различные аспекты действия Целлекса, явились основанием для продолжения изучения эффективности и безопасности препарата в клинических условиях, для чего была проведена серия клинических исследований. Так, в 2013 г. было предпринято первое из них, в котором оценивалась эффективность и безопасность использования Целлекса в остром и раннем восстановительном периодах инсульта, а также определено влияние препарата на степень и скорость восстановления утраченных функций [15]. Оно проводилось в 6-ти клинических центрах РФ (включено 146 больных — с ишемическим и 32 — с геморрагическим инсультом).

Целлекс назначался в сочетании с базисной терапией, предусмотренной стандартами оказания медицинской помощи, в 2 дозировках (по 0,1 мг и 0,2 мг) ежедневно подкожно в течение первых 10 дней от начала заболевания и с 21-х по 27-е сутки инсульта. Выраженность симптоматики оценивалась по шкале NIHSS на 1, 3, 6, 10, 21 и 28-е сутки заболевания. В результате проведенного исследования получены убедительные данные, свидетельствующие о том, что при ОНМК обе дозировки препарата являются эффективными и безопасными. У пациентов, получавших Целлекс, наблюдался более выраженный и быстрый регресс общемозговой симптоматики и очагового неврологического дефицита (двигательные, речевые и чувствительные нарушения), независимо от типа ОНМК. Особенно выраженный эффект отмечен у пациентов со среднетяжелым и тяжелым ОНМК [15]. Полученные результаты стали своеобразной отправной точкой для серии последующих исследований, чтобы глубже выяснить возможности препарата.

Интересные данные получены в ходе двойного слепого рандомизированного исследования (TSEL-IV-2013), предпринятого в 2013 г. в 8 российских центрах по использованию препарата при ИИ [16—19], в ходе которого 480 пациентов с ИИ, поступивших в стационар не позднее 48 ч с момента заболевания, рандомизировали в 2 сопоставимые группы по 240 больных. На фоне базисной терапии в первые 10 дней госпитализации пациентам основной группы вводился Целлекс по 1 мл (0,1 мг/сут), в группе сравнения — 1 мл физиологического раствора. В исследование были включены 48,3% больных с ИИ легкой, 43,5% —средней и 8,2% — тяжелой степени тяжести. Анализировались данные, полученные при обследовании пациентов на 1, 3, 6, 15 и 21-е сутки госпитализации с помощью шкал комы Глазго, Карновского, NIHSS, «Информация — Память — Концентрация внимания», Опросника речи, Монреальской шкалы оценки когнитивных функций (MoCA) и шкалы MMSE.

Сопоставление полученных результатов на 21-е сутки продемонстрировало отчетливые межгрупповые отличия по медианам отдельных параметров и суммарного балла по шкале NIHSS, в частности, показателя «Движение», начиная с 6-х суток заболевания. Обращало на себя внимание более полное восстановление нарушенных функций у пациентов с более грубым неврологическим дефицитом, что встречается довольно редко в оценке эффективности различных препаратов (см. рисунок).

Динамика среднего балла по NIНSS (суммарный балл) к 21-м суткам лечения больных ИИ (p<0,001).

а — для всей выборки (n=480); б — для подгруппы «Тяжелый инсульт» (n=39).

Наряду с влиянием препарата на двигательную сферу, отмечена положительная динамика в отношении когнитивного статуса. Так, у пациентов, получавших Целлекс, через 3 нед от развития ИИ результат теста ИПК достоверно (p<0,01) увеличился на 24%, достигнув 31,1±4,3 балла, а в группе сравнения — лишь на 14,8% (28,8±7,3 балла). Преимущество Целлекса по сравнению с плацебо оказалось очевидным и при сравнении динамики показателей MMSE: у пациентов, принимавших Целлекс, значение суммарного показателя к окончанию наблюдения было выше (p<0,01), чем в группе сравнения (28,01±4,2 и 26,38±6,4 балла соответственно). Аналогичные данные были выявлены и при сравнении результатов выполнения теста МоСА в двух группах (p<0,05).

Речевые расстройства играют важную роль в развитии инвалидизации больных инсультом, в связи с чем оценка степени влияния препарата на регресс афазии представляется весьма важной. Обследование с помощью Опросника речи показало достоверное улучшение средних показателей у больных основной группы, на 20%, при сопоставлении с группой сравнения (p<0,05), при этом наиболее выраженное улучшение отмечено у больных с более выраженными речевыми нарушениями (от 2 до 20 баллов). Отмечен регресс грубых речевых нарушений (тотальная афазия) при назначении Целлекса уже на 6-е сутки заболевания, а к окончанию 3-й недели наблюдения темпы восстановления речи в 3 раза превосходили таковые в группе сравнения (p<0,05).

Результаты исследования убедительно свидетельствует об эффективности и безопасности применения Целлекса на первом этапе реабилитации больных ИИ. На фоне лечения Целлексом в сочетании с базовой терапией получены убедительные данные его эффективности в отношении восстановления нарушенных двигательных, зрительных, когнитивных, речевых нарушений. Наиболее выраженная эффективность препарата была продемонстрирована у больных с инсультом средней степени тяжести и у пациентов со сроками начала введения Целлекса в 7—12 ч от момента развития ОНМК. Выраженное позитивное влияние Целлекса на степень регресса неврологического дефицита (оценка по шкале NIHSS), сокращение сроков пребывания в стационаре, снижение степени инвалидизации больных инсультом при использовании Целлекса, установлено и в результате других исследований [20, 21]. Назначение Целлекса больным с ИИ в вертебрально-базилярной системе, кроме того, обеспечивало более полный регресс дисфагии [22].

Сравнительной оценке эффективности нейропротективных препаратов посвящено открытое исследование, в которое были включены 60 пациентов с полушарным ИИ, которым в условиях стационара на фоне базисной терапии назначалось нейропротективные препараты [23]. Половина из них 10 сут получала Целлекс (1,0 мл п/кв сочетании с цитиколином, остальные пациенты — этилметилгидроксипиридина сукцинат (500 мг 2 раза в сут в/в капельно — 10 дн., затем по 200 мг в/м) в комбинации с цитиколином. Результаты тестирования пациентов с речевыми расстройствами по «Опроснику речи» показало более значимый эффект в случае назначения Целлекса, уже с 6-х суток от начала терапии (p<0,05), превысив более, чем вдвое средний прирост в баллах: 8,1±0,8 по сравнению с 3,5±0,7 — в группе сравнения. Оценка состояния по шкале NIHSS показала улучшение состояния больных в обеих группах, вместе с тем, достоверно более высокие результаты были получены при использовании Целлекса уже на 12-е сутки наблюдения, а к окончанию 3-й недели снижение среднего балла у больных, получавших Целлекс, составило 70%, в группе сравнения — 40%. Авторы подтвердили представление о высокоэффективных нейропротективных свойствах препарата, сравнительные исследования которого, вероятно, будут продолжены.

Представляет несомненный интерес проспективное наблюдательное сравнительное исследование, с включением 60 больных с ИИ, которым на фоне базисной терапии была проведена системная тромболитическая терапия, половине из них назначался целлекс (10 сут по 0,1 мг п/к) [24]. Полученные данные свидетельствуют о целесообразности курсового использования Целлекса в сочетании с тромболитической терапией при ИИ для достижения более значимого и быстрого регресса неврологического дефицита (по шкале NIHSS) и повышения степени повседневной активности (по шкалпм Бартел и Рэнкина).

Более поздними работами [12, 25] было показано, что Целлекс способствует лучшему восстановлению утраченных функций при атеротромботическом и кардиоэмболическом ИИ. 40 больных с двигательными и речевыми нарушениями были разделены на 2 сопоставимые по различным параметрам группы, в основной назначался 10-дневный курс лечения Целлексом на фоне стандартной терапии и ранней нейрореабилитации, в группе сравнения Целлекс не назначался. Полученные результаты оказались сопоставимы с данными предыдущих исследований. Речевая функция (оценивались с помощью шкалы Вассермана), существенно улучшалась у пациентов, получавших Целлекс (на 7,5±0,5 и 2,0±0,2 балла, p<0,05). Отмечена особенно высокая эффективность препарата при акустико-мнестической форме афазии. Авторами также получены результаты, подтвердившие предыдущие исследованиям — более значимая динамика по шкале NIHSS, модифицированной шкале Рэнкина имелась у пациентов, получавших Целлекс, по сравнению с группой сравнения (p<0,05). Авторы пришли к заключению о том, что назначение препарата приводит к повышению эффективности реабилитационных мероприятий, занятий с логопедом. С.В. Котов с соавт. отметили эффективность Целлекса у пациентов ИИ с семантической афазией [26].

Для достижения больших успехов в лечении пациентов с ОНМК, необходимо продолжать терапию, включая медикаментозную, и по истечении острого периода инсульта. В связи с этим, продолжалось изучение возможности включения Целлекса в комплекс лечебных мероприятий на различных реабилитационных этапах. Целью исследования В.В. Ковальчука с соавт. [27, 28] явился анализ эффективности Целлекса в отношении восстановления неврологических функций, социально-бытовой адаптации, психоэмоционального состояния пациентов, перенесших ИИ. Для этого 230 пациентов были рандомизированы в 2 сопоставимые по различным параметрам группы, одна из которых получала Целлекс (2 курса по 10 ежедневных п/к инъекций с интервалом 1 мес), группа сравнения — не получала. Согласно результатам исследования, включение Целлекса в комплекс реабилитационных мероприятий было оправданным при лечении больных в раннем восстановительном периоде инсульта, повышающего эффективность реабилитации. Этот вывод был сделан на основании полученных результатов: высокий уровень восстановления неврологических функций и бытовой адаптации больных, получавших Целлекс, отмечен у 68,7 и 66,1% соответственно, что в 2 раза превысило результаты группы сравнения — у 31,3 и 30,4% соответственно (p<0,001). У 80,3% пациентов при лечении Целлексом нормализовалось эмоциональное состояние (в группе сравнения — у 53,7%, p<0,01). Проявления депрессии были гораздо в меньшей степени в случае использования Целлекса. На основании полученных результатов авторы пришли к заключению о положительном влиянии препарата на реабилитационный потенциал больных инсультом. Получены данные о наличии фармакоэкономической эффективности применения Целлекса при ОНМК [29].

Таким образом, суммируя современные данные, касающиеся нейрорепаративной, нейротрофической терапии, можно сделать следующий вывод о том, что оптимальным подходом к ее применению является назначение препаратов с плейотропным эффектом. Комплексное лечение, направленное на повышение эффективности реабилитационных мероприятий как в остром, так и восстановительном периодах инсульта, должно включать препараты, обладающие нейротрофическими и нейропротективными свойствами. Они способствуют активации нейропластичности, устранению симптомов инсульта [30, 31].

Конфликт интересов: Материал подготовлен при поддержке компании АО «Фарм-Синтез». Компания не оказывала влияния на сбор и анализ данных литературы, написание и редактирование текста статьи.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.