Эффективность и безопасность Цитофлавина при реабилитации больных с постковидным синдромом: результаты проспективного рандомизированного исследования ЦИТАДЕЛЬ

Постковидный синдром (ПКС) — последствие COVID-19, при которой до 20% людей имеют клинические симптомы не менее 12 нед после острой стадии [1]. Учитывая, что проявления болезни могут появляться не сразу, выделяют два периода ПКС: первый, когда клинические и лабораторные отклонения сохраняются в течение 4—12 нед после острого COVID-19; и второй — клинические и лабораторные отклонения сохраняются >12 нед (до 6 мес), не связанные с альтернативными диагнозами [2].

Начало заболевания характеризуется появлением жалоб на общую слабость, апатию, потерю аппетита, нарушения памяти и концентрации внимания в сочетании с рассеянностью, диссомнией, депрессией и тревогой, болевыми синдромами [3]. Проявления ПКС могут быть ассоциированы с возрастом 40—60 лет, длительной госпитализацией, тяжелой формой COVID-19. Хотя пожилые пациенты входят в группу риска летального исхода и осложнений, ПКС встречается чаще у более молодых больных (18—50 лет) [4, 5]. Более чем у ¹/₃ пациентов с ПКС имеются сопутствующие заболевания [6]. Наиболее частыми являются артериальная гипертензия (АГ), сахарный диабет, сердечно-сосудистые заболевания, болезни легких и ожирение, поэтому диагностика ПКС представляет собой сложную задачу, решение которой затрудняют отсутствие четких диагностических критериев и недостаточные знания о механизмах его развития [7]. Патогенез ПКС многофакторный, ключевую роль играют хроническое воспаление и гипоксия, которые могут быть причинами когнитивных нарушений и других симптомов [8]. В настоящее время терапевтические стратегии ПКС не разработаны. Имеются результаты исследований, позволяющие оценить эффективность того или иного лекарственного средства, хотя полного понимания стратегий лечения еще нет [9, 10].

Цель исследования — изучение структуры возрастных и гендерных особенностей течения ПКС и оценка влияния препарата Цитофлавин на течение астенических и когнитивных расстройств у пациентов, перенесших COVID-19.

В ходе проспективного рандомизированного исследования наблюдались 100 пациентов, находившихся на амбулаторном лечении в консультативно-диагностических центрах в ГКБ 71 им. М.Е. Жадкевича и ЦКБ «РЖД-МЕДИЦИНА» Москвы, средний возраст пациентов составил 40,4±11,7 года (исследование ЦИТАДЕЛЬ). У всех пациентов регистрировалось поражение легких средней степени тяжести: >3 очагов уплотнения по типу матового стекла <3 см по максимальному диаметру по результатам КТ органов грудной клетки. Давность перенесенного SARS-CoV-2 варьировала от 30 до 90 дней с момента выздоровления (табл. 1). Протокол исследования одобрен локальным этическим комитетом ГКБ 71 18.01.2021, номер протокола 1/20.

Таблица 1. Клиническая характеристика больных

Критерии включения: лабораторно подтвержденный перенесенный SARS-CoV-2; наличие ПКС в виде астенического синдрома (значения по одной из субшкал MFI выше 12 баллов) и/или когнитивных нарушений (значения по шкале MMSE не менее 25 баллов); сроки перенесенного COVID-19 1—3 мес; возраст пациентов от 18 до 60 лет; наличие перенесенной пневмонии средней или тяжелой степени выраженности; наличие подписанного информированного согласия пациента на сбор и передачу медицинских данных и их обработку в научно-исследовательских целях.

Критерии невключения: ОРВИ или COVID-19 в острой стадии заболевания; перенесенная тяжелая пневмония, потребность в искусственной вентиляции легких; выраженные когнитивные нарушения (значения по шкале MMSE <25 баллов); прием ноотропных и/или психоактивных препаратов за 2 нед до включения в исследование; тяжелое или нестабильное течение АГ, уровень АД выше 200/115 мм рт.ст.; тяжелые соматические заболевания (ишемическая болезнь сердца, онкологические заболевания, хроническая легочная, почечная и печеночная недостаточность и др.), эпилепсия и другие заболевания ЦНС; острые нарушения мозгового кровообращения в течение последнего месяца перед включением в исследование; индивидуальная непереносимость препарата Цитофлавин.

Пациенты методом случайной выборки были разделены на две группы, сопоставимые по возрасту и сопутствующим заболеваниям (см. табл. 1). Основная группа (ОГ, n=50), 25 дней получала Цитофлавин в таблетках по 2 таблетки 2 раза в сутки. Группа сравнения (ГС, n=50) — другие лекарственные средства (витамины, ноотропные препараты). Терапия сопутствующей патологии осуществлялась по соответствующим стандартам и клиническим рекомендациям.

Среди сопутствующих заболеваний у пациентов обеих групп превалировали АГ и атеросклероз. Риск развития сердечно-сосудистых событий был несколько выше в группе сравнения, что, вероятно, можно объяснить большим процентом коморбидной патологии у этой когорты обследуемых. Все пациенты были обследованы в день обращения в медицинское учреждение (1-й визит) и через 25—30 дней после окончания терапии (2-й визит). Оценка состояния проводилась по шкале оценки астении (MFI-20), краткой шкале оценки психического статуса (MMSE), опроснику качества жизни (EQ-5D), шкале оценки общего состояния здоровья, Питтсбургскому опроснику качества сна (PSQI). Оценивались формула крови, концентрация C-реактивного белка, D-димера. Регистрировались нежелательные реакции, возникшие в период лечения, их частота, характер, связь с исследуемым препаратом.

Полученные результаты обработаны с применением параметрических методов в программе SPSS 23.0. Обработка проведена при помощи программы MANOVA в режиме общей линейной модели с повторными измерениями. Для уточнения влияния значимых эффектов факторов и/или коварианты оценивались результаты ANOVA. Межгрупповые сравнения проведены при помощи t-критерия Стьюдента в модификации Уэлча с учетом возможных различий дисперсии. За достоверные принимали отличия при p<0,05.

Наиболее частыми до лечения оказались жалобы пациентов на общую слабость, повышенную утомляемость, снижение работоспособности, нарушение внимания, рассеянность, нарушения памяти и сна, головокружение, онемение конечностей, болевые синдромы. У большинства пациентов наблюдался так называемый мозговой туман — нарушение кратковременной памяти или концентрации, ограничивающее исходный уровень активности. Это состояние может быть следствием не только нейротоксического действия вируса, но и гипоксической энцефалопатии у коморбидных пациентов [10]. У молодых пациентов имели место вегетативные нарушения в виде колебаний АД, гипергидроза, чувства нехватки воздуха, ощущения «кома в горле», эректильной дисфункции, снижения либидо [11, 12], которые расценивались как проявление астенического синдрома [13]. У 2 пациентов имелись кожные высыпания.

После проведенной терапии у пациентов ОГ в отличие от ГС выявлена тенденция к регрессу значительного количества жалоб. В обеих группах после лечения отсутствовали жалобы на эректильную дисфункцию, что, вероятно, связано с регрессом астении (рис. 1, 2). Кожные высыпания исчезли через 10 дней после начала лечения Цитофлавином, но так как в ГС такие пациенты отсутствовали, не было возможности связать эффект с применением препарата.

Исходно среднее значение по шкале MFI-20 до лечения составило 81,6±24,5 балла в ОГ и 74,8±8,0 балла в ГС. После лечения отмечено его уменьшение до 25,3±6,4 и 39,6±11,4 балла в обеих группах соответственно; в ОГ улучшение состояния было более выраженным (p<0,05) (табл. 2). У большинства пациентов обеих групп до лечения отмечалось увеличение значений по субшкале общей астении, которое уменьшилось в 4 раза у пациентов ОГ и в 2 раза — ГС (см. рис. 1, а).

Рис. 1. Динамика выраженности астении (шкала MFI-20, а — субшкала общей астении, б — субшкала психической астении, баллы).

Примечание. Здесь и далее: нижняя и верхняя грани прямоугольника («коробка») — первый и третий квартили, расстояние между ними — межквартильный размах, отрезки на концах «усов» — максимальное и минимальное значение. Отдельные точки — это выбросы, если значение выходит за пределы 1,5 межквартильных размаха от ближайшего квартиля, то оно считается аномальным. Если выброса нет — «ус» отсутствует.

Рис. 2. Динамика выраженности астении (шкала MFI-20, субшкала физической астении, баллы).

Таблица 2. Результаты обследования пациентов до и после лечения (баллы, M±m)

Примечание. Здесь и в табл. 3: * — отличия между группами достоверны, p<0,05; t-критерий Стьюдента в модификации Уэлча.

Самые высокие баллы до лечения регистрировались у пациентов по показателю психической астении (см. рис. 1), что подтверждает данные о превалировании эмоциональных нарушений у пациентов с ПКС [11]. Психическая астения была более выражена у женщин и пациентов среднего возраста с сопутствующей патологией, после лечения в ОГ отмечено уменьшение ее значения почти в 4 раза, а в ГС — в 2 раза (см. рис. 1, б). Нормализация показателя наблюдалась только у ¹/₂ пациентов ГС. У всех пациентов был повышен балл по субшкале физической астении. Этот вид астении был более выражен у молодых пациентов, гендерных отличий не выявлено (см. табл. 2). Динамика показателя в ОГ и ГС соответствовала таковой в отношении обшей астении. Результаты обследования по субшкалам «активность» и «мотивация» шкалы MFI-20 подтвердили более выраженное улучшение у пациентов ОГ и показали, что Цитофлавин обладает мощным антиастеническим эффектом, что отразилось в нормализации показателей средних баллов шкалы MFI-20 и субшкал «физическая астения» и «психическая астения».

Результаты по шкале MMSE свидетельствуют о наличии когнитивной дисфункции у пациентов с ПКС (концентрация внимания, кратковременная память, появление трудностей запоминания), что соответствует данным международных исследований [14]. У всех пациентов до лечения регистрировались когнитивные нарушения, однако, учитывая, что до включения в исследование когнитивное тестирование не проводилось, связать данные изменения с развитием ПКС затруднительно. В исследование было включено большое число пациентов с АГ (32 и 44% в ОГ и ГС соответственно). АГ является независимым фактором развития когнитивных нарушений вплоть до развития деменции [15]. Вероятно, с этим связан незначительный прирост (в среднем на 2 балла) значений по шкале MMSE в обеих группах. При этом состояние пациентов молодого возраста улучшилось в обеих группах, а в ОГ отмечен полный регресс когнитивных нарушений, что, должно быть, связано с отсутствием органических причин симптоматики. Вероятно, при отсутствии терапии возможно прогрессирование нейродегенерации с последующим ухудшением когнитивных функций. В ОГ имело место достоверное улучшение когнитивных функций (p<0,01) (рис. 3, а).

Рис. 3. Динамика показателей по опросникам MMSE и PSQI до и после лечения.

При обследовании при помощи PSQI оказалось, что выраженность нарушений сна в ОГ уменьшилась приблизительно в 3 раза (p<0,05), в ГС — только в 1,5 раза (см. табл. 2). Полученные данные свидетельствуют о влиянии Цитофлавина на нормализацию сна, причем это улучшение фиксировали пациенты различных возрастных категорий с коморбидностью и без нее, без гендерных различий (рис. 3, б). В ОГ отмечено повышение показателей качества жизни — у всех пациентов улучшились показатели по критериям «боль», «тревога» по опроснику EQ-5D (см. табл. 2).

За время наблюдения ни у одного пациента из ОГ и ГС не было отмечено серьезных нежелательных явлений и побочных эффектов, связанных с лечением, Цитофлавин не вызывал лекарственных взаимодействий с другими препаратами (антигипертензивные, антиагреганты, статины). Назначение препарата не требовало возрастной корректировки дозы.

До лечения уровень СРБ был незначительно повышен у всех пациентов. Отмечено достоверное снижение его концентрации в ОГ (p<0,05), при том что снижение в ГС было статистически незначимо (табл. 3). Содержание D-димера в обеих группах было незначительно повышено, достоверное снижение получено только в ОГ (p<0,05). Вероятно, препарат обладает опосредованными противовоспалительными и антитромботическими эффектами, однако для полного подтверждения этих эффектов требуются дальнейшие исследования.

Таблица 3. Динамика лабораторных показателей до и после лечения (M±m)

Острый COVID-19 связан с нейровоспалением, эндотелиальной дисфункцией, развитием коагулопатии, гипоксией [16, 17]. При коагулопатии, связанной с COVID-19, прослеживаются аномальная динамика изменения тромбоцитов, высокие концентрации фактора фон Виллебранда, которые в совокупности вызывают активацию фактора XI, образование тромбина и фибрина. При COVID-19 развивается тромбоцитопения, которая может быть вторичной по отношению к прямому взаимодействию вируса на тромбоциты через рецепторы распознавания патогена [18]. Умеренная тромобоцитопения и незначительное повышение СОЭ свидетельствуют о вялотекущем воспалительном процессе, который при любых неблагоприятных условиях (сезонные ОРВИ, бактериальные инфекции, обострение сопутствующих патологий) может прейти в острую фазу, при этом деформируемость красных кровяных телец уменьшается, усиливается склонность к тромбозу. Гиперосмолярность и лактатацидоз приводят к дальнейшему уменьшению перфузии головного мозга, [17]. В исследовании ЦИТАДЕЛЬ у всех пациентов исходно имелась тромбоцитопения, что свидетельствовало о наличии изменений в системе тромбообразования. После окончания терапии в ОГ показатели количества пришли к референтным значениям, что напрямую коррелировало со снижением воспалительной реакции (значение СОЭ), в ГС отмечалась менее выраженная динамика.

По всем полученным результатам (клинические шкалы, лабораторные данные) наблюдались достоверные различия исследуемых показателей после лечения. Различия были достоверны как в случае сравнения изменений значений количественных показателей в двух группах (по 2 визитам), так и в сравнении до и после лечения. ПКС чаще встречался у мужчин, что расходится с ранее полученными данными о более высокой его частоте у женщин [1, 2]. Возможно, это связано с тем, что в исследование были включены более молодые пациенты, женщины среднего возраста чаще страдали гипертонической энцефалопатией, хронической ишемией головного мозга. Среди коморбидных состояний превалировали АГ и атеросклероз. В структуре ПКС преобладали когнитивные и вегетативные нарушения. При ПКС формируется неконтролируемая обратная связь между воспалением и гипоксией. Назначение препарата Цитофлавин позволило добиться выраженного регресса астенических симптомов с коррекцией нейромедиаторных нарушений. Преимущества этого лекарственного средства заключается в синергичных механизмах действия его компонентов. Количество янтарной кислоты, содержащейся в Цитофлавине, в 3 раза выше, чем в наиболее часто используемых сукцинатах [19, 20], что позволяет фосфорилировать большее количество белков, усиливать кислородоотдачу тканям и активнее улучшать клеточное дыхание. В экспериментальных и клинических исследованиях показано, что Цитофлавин обладает антиишемическим действием, улучшает коронарный и мозговой кровоток, в том числе при COVID-19 [19—21]. Инозин подавляет продукцию воспалительных цитокинов с помощью посттранскрипционного механизма, защищает от эндотоксического шока, ингибирует выработку в иммуностимулированных макрофагах и клетках селезенки провоспалительных цитокинов, фактора некроза опухоли-альфа (TNF-α), интерлейкинов (IL)-1 и -12, макрофагов и интерферона-гамма [22]. Никотинамид является мощным модулятором ряда провоспалительных цитокинов [23]. Рибофлавин обладает способностью подавлять активность ядерного фактора-каппа B (NF-κB), проявляя противовоспалительное свойство. Он может ингибировать химотрипсин- и трипсиноподобную протеасомную активность, что приводит к снижению протеасомной элиминации убихинированного фосфорилированного ингибитора-каппа (P-Iκ), угнетению ядерной транслокации NF-κ, подавлению активации NF-κB и TNF-α, образованию оксида азота (NO) [24]. Рибофлавин тормозит экспрессию и высвобождение белка B1, ядерного фактора, участвующего в регуляции сепсиса и других иммуноопосредованных состояний, играющих критическую роль в развитии полиорганной недостаточности. Окисление дигидрорибофлавина, восстановленного рибофлавина, может дезактивировать перекиси липидов, усиливая независимые антиоксидантные свойства рибофлавина.

Таким образом, Цитофлавин, обладая противовоспалительным, антиоксидантным и антигипоксантным действием, оказывает положительное влияние на энергообразование в клетке, уменьшает продукцию свободных радикалов и восстанавливает активность ферментов антиоксидантной защиты, активирует окислительно-восстановительные ферменты дыхательной цепи митохондрий, ресинтез макроэргов, способствуя утилизации глюкозы и жирных кислот, что позволяет сделать вывод о целесообразности его использования при реабилитации пациентов с ПКС [19—21, 25—27].

Результаты исследования позволяют рекомендовать Цитофлавин в программы лечения и реабилитации пациентов с ПКС при астенических расстройствах, нарушении когнитивных функций, особенно у коморбидных пациентов. Назначение препарата не требует возрастной корректировки дозы и хорошо сочетается с другой лекарственной терапией.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.