Сайт издательства «Медиа Сфера»
содержит материалы, предназначенные исключительно для работников здравоохранения. Закрывая это сообщение, Вы подтверждаете, что являетесь дипломированным медицинским работником или студентом медицинского образовательного учреждения.
Эффективность и безопасность Цитофлавина при реабилитации больных с постковидным синдромом: результаты проспективного рандомизированного исследования ЦИТАДЕЛЬ
Журнал: Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2021;121(10): 45‑51
Прочитано: 7073 раза
Как цитировать:
Постковидный синдром (ПКС) — последствие COVID-19, при которой до 20% людей имеют клинические симптомы не менее 12 нед после острой стадии [1]. Учитывая, что проявления болезни могут появляться не сразу, выделяют два периода ПКС: первый, когда клинические и лабораторные отклонения сохраняются в течение 4—12 нед после острого COVID-19; и второй — клинические и лабораторные отклонения сохраняются >12 нед (до 6 мес), не связанные с альтернативными диагнозами [2].
Начало заболевания характеризуется появлением жалоб на общую слабость, апатию, потерю аппетита, нарушения памяти и концентрации внимания в сочетании с рассеянностью, диссомнией, депрессией и тревогой, болевыми синдромами [3]. Проявления ПКС могут быть ассоциированы с возрастом 40—60 лет, длительной госпитализацией, тяжелой формой COVID-19. Хотя пожилые пациенты входят в группу риска летального исхода и осложнений, ПКС встречается чаще у более молодых больных (18—50 лет) [4, 5]. Более чем у 1/3 пациентов с ПКС имеются сопутствующие заболевания [6]. Наиболее частыми являются артериальная гипертензия (АГ), сахарный диабет, сердечно-сосудистые заболевания, болезни легких и ожирение, поэтому диагностика ПКС представляет собой сложную задачу, решение которой затрудняют отсутствие четких диагностических критериев и недостаточные знания о механизмах его развития [7]. Патогенез ПКС многофакторный, ключевую роль играют хроническое воспаление и гипоксия, которые могут быть причинами когнитивных нарушений и других симптомов [8]. В настоящее время терапевтические стратегии ПКС не разработаны. Имеются результаты исследований, позволяющие оценить эффективность того или иного лекарственного средства, хотя полного понимания стратегий лечения еще нет [9, 10].
Цель исследования — изучение структуры возрастных и гендерных особенностей течения ПКС и оценка влияния препарата Цитофлавин на течение астенических и когнитивных расстройств у пациентов, перенесших COVID-19.
В ходе проспективного рандомизированного исследования наблюдались 100 пациентов, находившихся на амбулаторном лечении в консультативно-диагностических центрах в ГКБ 71 им. М.Е. Жадкевича и ЦКБ «РЖД-МЕДИЦИНА» Москвы, средний возраст пациентов составил 40,4±11,7 года (исследование ЦИТАДЕЛЬ). У всех пациентов регистрировалось поражение легких средней степени тяжести: >3 очагов уплотнения по типу матового стекла <3 см по максимальному диаметру по результатам КТ органов грудной клетки. Давность перенесенного SARS-CoV-2 варьировала от 30 до 90 дней с момента выздоровления (табл. 1). Протокол исследования одобрен локальным этическим комитетом ГКБ 71 18.01.2021, номер протокола 1/20.
Таблица 1. Клиническая характеристика больных
| Показатель | ОГ (n=50) | ГС (n=50) | p |
| Возраст, годы | 40,4±11,7 | 40,4±13,3 | 1,000 |
| Муж/Жен, % | 51/49 | 63/37 | 1,000 |
| Давность COVID-19, дни | 49,0±17,4 | 49,0±17,9 | 0,466 |
| Число пациентов, получивших стационарное лечение, n (%) | 17 (34) | 9 (18) | |
| Пребывание в стационаре, дни | 9,4±2,3 | 8,4±2,5 | 0,421 |
| АГ, n (%) | 16 (32) | 22 (44) | 0,303 |
| Атеросклероз, n (%) | 11 (22) | 6 (12) | 0,287 |
| Нарушение толерантности к глюкозе, n (%) | 3 (6) | 1 (2) | 0,617 |
Критерии включения: лабораторно подтвержденный перенесенный SARS-CoV-2; наличие ПКС в виде астенического синдрома (значения по одной из субшкал MFI выше 12 баллов) и/или когнитивных нарушений (значения по шкале MMSE не менее 25 баллов); сроки перенесенного COVID-19 1—3 мес; возраст пациентов от 18 до 60 лет; наличие перенесенной пневмонии средней или тяжелой степени выраженности; наличие подписанного информированного согласия пациента на сбор и передачу медицинских данных и их обработку в научно-исследовательских целях.
Критерии невключения: ОРВИ или COVID-19 в острой стадии заболевания; перенесенная тяжелая пневмония, потребность в искусственной вентиляции легких; выраженные когнитивные нарушения (значения по шкале MMSE <25 баллов); прием ноотропных и/или психоактивных препаратов за 2 нед до включения в исследование; тяжелое или нестабильное течение АГ, уровень АД выше 200/115 мм рт.ст.; тяжелые соматические заболевания (ишемическая болезнь сердца, онкологические заболевания, хроническая легочная, почечная и печеночная недостаточность и др.), эпилепсия и другие заболевания ЦНС; острые нарушения мозгового кровообращения в течение последнего месяца перед включением в исследование; индивидуальная непереносимость препарата Цитофлавин.
Пациенты методом случайной выборки были разделены на две группы, сопоставимые по возрасту и сопутствующим заболеваниям (см. табл. 1). Основная группа (ОГ, n=50), 25 дней получала Цитофлавин в таблетках по 2 таблетки 2 раза в сутки. Группа сравнения (ГС, n=50) — другие лекарственные средства (витамины, ноотропные препараты). Терапия сопутствующей патологии осуществлялась по соответствующим стандартам и клиническим рекомендациям.
Среди сопутствующих заболеваний у пациентов обеих групп превалировали АГ и атеросклероз. Риск развития сердечно-сосудистых событий был несколько выше в группе сравнения, что, вероятно, можно объяснить большим процентом коморбидной патологии у этой когорты обследуемых. Все пациенты были обследованы в день обращения в медицинское учреждение (1-й визит) и через 25—30 дней после окончания терапии (2-й визит). Оценка состояния проводилась по шкале оценки астении (MFI-20), краткой шкале оценки психического статуса (MMSE), опроснику качества жизни (EQ-5D), шкале оценки общего состояния здоровья, Питтсбургскому опроснику качества сна (PSQI). Оценивались формула крови, концентрация C-реактивного белка, D-димера. Регистрировались нежелательные реакции, возникшие в период лечения, их частота, характер, связь с исследуемым препаратом.
Полученные результаты обработаны с применением параметрических методов в программе SPSS 23.0. Обработка проведена при помощи программы MANOVA в режиме общей линейной модели с повторными измерениями. Для уточнения влияния значимых эффектов факторов и/или коварианты оценивались результаты ANOVA. Межгрупповые сравнения проведены при помощи t-критерия Стьюдента в модификации Уэлча с учетом возможных различий дисперсии. За достоверные принимали отличия при p<0,05.
Наиболее частыми до лечения оказались жалобы пациентов на общую слабость, повышенную утомляемость, снижение работоспособности, нарушение внимания, рассеянность, нарушения памяти и сна, головокружение, онемение конечностей, болевые синдромы. У большинства пациентов наблюдался так называемый мозговой туман — нарушение кратковременной памяти или концентрации, ограничивающее исходный уровень активности. Это состояние может быть следствием не только нейротоксического действия вируса, но и гипоксической энцефалопатии у коморбидных пациентов [10]. У молодых пациентов имели место вегетативные нарушения в виде колебаний АД, гипергидроза, чувства нехватки воздуха, ощущения «кома в горле», эректильной дисфункции, снижения либидо [11, 12], которые расценивались как проявление астенического синдрома [13]. У 2 пациентов имелись кожные высыпания.
После проведенной терапии у пациентов ОГ в отличие от ГС выявлена тенденция к регрессу значительного количества жалоб. В обеих группах после лечения отсутствовали жалобы на эректильную дисфункцию, что, вероятно, связано с регрессом астении (рис. 1, 2). Кожные высыпания исчезли через 10 дней после начала лечения Цитофлавином, но так как в ГС такие пациенты отсутствовали, не было возможности связать эффект с применением препарата.
Исходно среднее значение по шкале MFI-20 до лечения составило 81,6±24,5 балла в ОГ и 74,8±8,0 балла в ГС. После лечения отмечено его уменьшение до 25,3±6,4 и 39,6±11,4 балла в обеих группах соответственно; в ОГ улучшение состояния было более выраженным (p<0,05) (табл. 2). У большинства пациентов обеих групп до лечения отмечалось увеличение значений по субшкале общей астении, которое уменьшилось в 4 раза у пациентов ОГ и в 2 раза — ГС (см. рис. 1, а).
Рис. 1. Динамика выраженности астении (шкала MFI-20, а — субшкала общей астении, б — субшкала психической астении, баллы).
Примечание. Здесь и далее: нижняя и верхняя грани прямоугольника («коробка») — первый и третий квартили, расстояние между ними — межквартильный размах, отрезки на концах «усов» — максимальное и минимальное значение. Отдельные точки — это выбросы, если значение выходит за пределы 1,5 межквартильных размаха от ближайшего квартиля, то оно считается аномальным. Если выброса нет — «ус» отсутствует.
Рис. 2. Динамика выраженности астении (шкала MFI-20, субшкала физической астении, баллы).
Таблица 2. Результаты обследования пациентов до и после лечения (баллы, M±m)
| Показатель | Этапы наблюдения | Группа | |
| ОГ | ГС | ||
| MMSE | Визит 1 | 27,2±1,3 | 26,8±1,3 |
| Визит 2 | 29,4±0,7 | 28,6±0,8* | |
| PSQI | Визит 1 | 17,2±4,79 | 14,32±5,10* |
| Визит 2 | 5,84±1,5 | 9,20±3,5* | |
| EQ-5D, подвижность | Визит 1 | 0,14±0,35 | 0,20±0,40 |
| Визит 2 | 0,02±0,14 | 0,02±0,14 | |
| EQ-5D, уход за собой | Визит 1 | 0,061±0,24 | 0,06±0,23 |
| Визит 2 | 0 | 0 | |
| EQ-5D, повседневная деятельность | Визит 1 | 1,00±0,35 | 1,00±0,01 |
| Визит 2 | 0,02±0,14 | 0,12±0,33 | |
| EQ-5D, боль | Визит 1 | 0,95±0,49 | 0,9±0,41 |
| Визит 2 | 0,02±0,14 | 0,20±0,40* | |
| EQ-5D, тревога | Визит 1 | 0,95±0,64 | 0,76±0,55 |
| Визит 2 | 0,04±0,20 | 0,34±0,02* | |
| EQ-5D, общий балл | Визит 1 | 3,12±1,09 | 2,92±0,82 |
| Визит 2 | 0,10±0,59 | 0,71±0,93* | |
| Шкала общего состояния здоровья | Визит 1 | 54,80±9,94 | 56,16±7,67 |
| Визит 2 | 96,94±5,82 | 89,38±7,89* | |
| MFI-20, общая | Визит 1 | 81,62±24,52 | 74,80±8,05 |
| Визит 2 | 25,30±6,39 | 39,56±11,43* | |
| MFI-20, астения | Визит 1 | 17,98±4,95 | 16,76±1,63 |
| Визит 2 | 4,84±1,62 | 8,380±2,67* | |
| MFI-20, активность | Визит 1 | 16,02±5,14 | 14,90±4,34 |
| Визит 2 | 5,56±1,93 | 7,86±2,20* | |
| MFI-20, мотивация | Визит 1 | 12,46±5,93 | 11,16±2,63 |
| Визит 2 | 4,92±1,20 | 6,30±2,35* | |
| MFI-20, физическая астения | Визит 1 | 16,04±4,67 | 14,28±1,81 |
| Визит 2 | 4,88±1,37974 | 7,72±2,64* | |
| MFI-20, психическая астения | Визит 1 | 19,12±4,92 | 17,70±1,92 |
| Визит 2 | 5,10±1,43 | 9,30±2,58* | |
Примечание. Здесь и в табл. 3: * — отличия между группами достоверны, p<0,05; t-критерий Стьюдента в модификации Уэлча.
Самые высокие баллы до лечения регистрировались у пациентов по показателю психической астении (см. рис. 1), что подтверждает данные о превалировании эмоциональных нарушений у пациентов с ПКС [11]. Психическая астения была более выражена у женщин и пациентов среднего возраста с сопутствующей патологией, после лечения в ОГ отмечено уменьшение ее значения почти в 4 раза, а в ГС — в 2 раза (см. рис. 1, б). Нормализация показателя наблюдалась только у 1/2 пациентов ГС. У всех пациентов был повышен балл по субшкале физической астении. Этот вид астении был более выражен у молодых пациентов, гендерных отличий не выявлено (см. табл. 2). Динамика показателя в ОГ и ГС соответствовала таковой в отношении обшей астении. Результаты обследования по субшкалам «активность» и «мотивация» шкалы MFI-20 подтвердили более выраженное улучшение у пациентов ОГ и показали, что Цитофлавин обладает мощным антиастеническим эффектом, что отразилось в нормализации показателей средних баллов шкалы MFI-20 и субшкал «физическая астения» и «психическая астения».
Результаты по шкале MMSE свидетельствуют о наличии когнитивной дисфункции у пациентов с ПКС (концентрация внимания, кратковременная память, появление трудностей запоминания), что соответствует данным международных исследований [14]. У всех пациентов до лечения регистрировались когнитивные нарушения, однако, учитывая, что до включения в исследование когнитивное тестирование не проводилось, связать данные изменения с развитием ПКС затруднительно. В исследование было включено большое число пациентов с АГ (32 и 44% в ОГ и ГС соответственно). АГ является независимым фактором развития когнитивных нарушений вплоть до развития деменции [15]. Вероятно, с этим связан незначительный прирост (в среднем на 2 балла) значений по шкале MMSE в обеих группах. При этом состояние пациентов молодого возраста улучшилось в обеих группах, а в ОГ отмечен полный регресс когнитивных нарушений, что, должно быть, связано с отсутствием органических причин симптоматики. Вероятно, при отсутствии терапии возможно прогрессирование нейродегенерации с последующим ухудшением когнитивных функций. В ОГ имело место достоверное улучшение когнитивных функций (p<0,01) (рис. 3, а).
Рис. 3. Динамика показателей по опросникам MMSE и PSQI до и после лечения.
При обследовании при помощи PSQI оказалось, что выраженность нарушений сна в ОГ уменьшилась приблизительно в 3 раза (p<0,05), в ГС — только в 1,5 раза (см. табл. 2). Полученные данные свидетельствуют о влиянии Цитофлавина на нормализацию сна, причем это улучшение фиксировали пациенты различных возрастных категорий с коморбидностью и без нее, без гендерных различий (рис. 3, б). В ОГ отмечено повышение показателей качества жизни — у всех пациентов улучшились показатели по критериям «боль», «тревога» по опроснику EQ-5D (см. табл. 2).
За время наблюдения ни у одного пациента из ОГ и ГС не было отмечено серьезных нежелательных явлений и побочных эффектов, связанных с лечением, Цитофлавин не вызывал лекарственных взаимодействий с другими препаратами (антигипертензивные, антиагреганты, статины). Назначение препарата не требовало возрастной корректировки дозы.
До лечения уровень СРБ был незначительно повышен у всех пациентов. Отмечено достоверное снижение его концентрации в ОГ (p<0,05), при том что снижение в ГС было статистически незначимо (табл. 3). Содержание D-димера в обеих группах было незначительно повышено, достоверное снижение получено только в ОГ (p<0,05). Вероятно, препарат обладает опосредованными противовоспалительными и антитромботическими эффектами, однако для полного подтверждения этих эффектов требуются дальнейшие исследования.
Таблица 3. Динамика лабораторных показателей до и после лечения (M±m)
| Показатель | Этапы наблюдения | Группа | |
| ОГ | ГС | ||
| C-реактивный белок, мг/л | Визит 1 | 3,41±2,06 | 2,96±1,47 |
| Визит 2 | 2,05±1,07 | 2,58±1,24* | |
| D-димер, нг/мл | Визит 1 | 220,08±99,44 | 194,18±55,95 |
| Визит 2 | 156,42±51,29 | 186,34±55,64* | |
| Гемоглобин, г/л | Визит 1 | 140,860±10,81 | 141,40±9,81 |
| Визит 2 | 140,36±9,45 | 140,5±10,12 | |
| Гематокрит, % | Визит 1 | 40,20±5,74 | 40,78±1,72 |
| Визит 2 | 40,55±2,03 | 39,64±6,11 | |
| Эритроциты, ·1012/л | Визит 1 | 4,44±0,37 | 4,47±0,26 |
| Визит 2 | 4,49±0,30 | 4,416±0,26 | |
| Тромбоциты, ·109/л | Визит 1 | 226,38±35,28 | 219,91±44,66 |
| Визит 2 | 242,72±22,29 | 210,58±14,24* | |
| Лейкоциты, ·1019/л | Визит 1 | 8,91±2,01 | 8,76±1,50 |
| Визит 2 | 7,56±1,39 | 8,25±1,24* | |
| СОЭ, мм/ч | Визит 1 | 11,88±3,14 | 10,98±2,34 |
| Визит 2 | 9,26±1,97 | 9,70±2,63 | |
Острый COVID-19 связан с нейровоспалением, эндотелиальной дисфункцией, развитием коагулопатии, гипоксией [16, 17]. При коагулопатии, связанной с COVID-19, прослеживаются аномальная динамика изменения тромбоцитов, высокие концентрации фактора фон Виллебранда, которые в совокупности вызывают активацию фактора XI, образование тромбина и фибрина. При COVID-19 развивается тромбоцитопения, которая может быть вторичной по отношению к прямому взаимодействию вируса на тромбоциты через рецепторы распознавания патогена [18]. Умеренная тромобоцитопения и незначительное повышение СОЭ свидетельствуют о вялотекущем воспалительном процессе, который при любых неблагоприятных условиях (сезонные ОРВИ, бактериальные инфекции, обострение сопутствующих патологий) может прейти в острую фазу, при этом деформируемость красных кровяных телец уменьшается, усиливается склонность к тромбозу. Гиперосмолярность и лактатацидоз приводят к дальнейшему уменьшению перфузии головного мозга, [17]. В исследовании ЦИТАДЕЛЬ у всех пациентов исходно имелась тромбоцитопения, что свидетельствовало о наличии изменений в системе тромбообразования. После окончания терапии в ОГ показатели количества пришли к референтным значениям, что напрямую коррелировало со снижением воспалительной реакции (значение СОЭ), в ГС отмечалась менее выраженная динамика.
По всем полученным результатам (клинические шкалы, лабораторные данные) наблюдались достоверные различия исследуемых показателей после лечения. Различия были достоверны как в случае сравнения изменений значений количественных показателей в двух группах (по 2 визитам), так и в сравнении до и после лечения. ПКС чаще встречался у мужчин, что расходится с ранее полученными данными о более высокой его частоте у женщин [1, 2]. Возможно, это связано с тем, что в исследование были включены более молодые пациенты, женщины среднего возраста чаще страдали гипертонической энцефалопатией, хронической ишемией головного мозга. Среди коморбидных состояний превалировали АГ и атеросклероз. В структуре ПКС преобладали когнитивные и вегетативные нарушения. При ПКС формируется неконтролируемая обратная связь между воспалением и гипоксией. Назначение препарата Цитофлавин позволило добиться выраженного регресса астенических симптомов с коррекцией нейромедиаторных нарушений. Преимущества этого лекарственного средства заключается в синергичных механизмах действия его компонентов. Количество янтарной кислоты, содержащейся в Цитофлавине, в 3 раза выше, чем в наиболее часто используемых сукцинатах [19, 20], что позволяет фосфорилировать большее количество белков, усиливать кислородоотдачу тканям и активнее улучшать клеточное дыхание. В экспериментальных и клинических исследованиях показано, что Цитофлавин обладает антиишемическим действием, улучшает коронарный и мозговой кровоток, в том числе при COVID-19 [19—21]. Инозин подавляет продукцию воспалительных цитокинов с помощью посттранскрипционного механизма, защищает от эндотоксического шока, ингибирует выработку в иммуностимулированных макрофагах и клетках селезенки провоспалительных цитокинов, фактора некроза опухоли-альфа (TNF-α), интерлейкинов (IL)-1 и -12, макрофагов и интерферона-гамма [22]. Никотинамид является мощным модулятором ряда провоспалительных цитокинов [23]. Рибофлавин обладает способностью подавлять активность ядерного фактора-каппа B (NF-κB), проявляя противовоспалительное свойство. Он может ингибировать химотрипсин- и трипсиноподобную протеасомную активность, что приводит к снижению протеасомной элиминации убихинированного фосфорилированного ингибитора-каппа (P-Iκ), угнетению ядерной транслокации NF-κ, подавлению активации NF-κB и TNF-α, образованию оксида азота (NO) [24]. Рибофлавин тормозит экспрессию и высвобождение белка B1, ядерного фактора, участвующего в регуляции сепсиса и других иммуноопосредованных состояний, играющих критическую роль в развитии полиорганной недостаточности. Окисление дигидрорибофлавина, восстановленного рибофлавина, может дезактивировать перекиси липидов, усиливая независимые антиоксидантные свойства рибофлавина.
Таким образом, Цитофлавин, обладая противовоспалительным, антиоксидантным и антигипоксантным действием, оказывает положительное влияние на энергообразование в клетке, уменьшает продукцию свободных радикалов и восстанавливает активность ферментов антиоксидантной защиты, активирует окислительно-восстановительные ферменты дыхательной цепи митохондрий, ресинтез макроэргов, способствуя утилизации глюкозы и жирных кислот, что позволяет сделать вывод о целесообразности его использования при реабилитации пациентов с ПКС [19—21, 25—27].
Результаты исследования позволяют рекомендовать Цитофлавин в программы лечения и реабилитации пациентов с ПКС при астенических расстройствах, нарушении когнитивных функций, особенно у коморбидных пациентов. Назначение препарата не требует возрастной корректировки дозы и хорошо сочетается с другой лекарственной терапией.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
The authors declare no conflicts of interest.
Литература / References:
Подтверждение e-mail
На test@yandex.ru отправлено письмо со ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.
Подтверждение e-mail
Мы используем файлы cооkies для улучшения работы сайта. Оставаясь на нашем сайте, вы соглашаетесь с условиями использования файлов cооkies. Чтобы ознакомиться с нашими Положениями о конфиденциальности и об использовании файлов cookie, нажмите здесь.