В последнее десятилетие в мире заболеваемость деменцией имеет стойкую тенденцию к увеличению, в связи с этим деменция признана одной из четырех главных медико-социальных проблем современного общества. К сожалению, в России отсутствуют статистические данные, позволяющие адекватно оценить распространенность деменции. Однако если экстраполировать статистические данные других стран, то можно предположить, что в 2019 г. число больных, страдающих деменцией в возрасте 60 лет и старше, насчитывало около 1,4—2,6 млн. Используя средний вариант демографического прогноза, можно предполагать, что число больных деменцией в 2035 г. в России составит 2—3,6 млн человек [1]. Проблема деменции возникает, прежде всего, из-за значительного «постарения» населения. Когнитивные расстройства приводят к снижению качества жизни, нарушению бытовой, социальной и профессиональной активности человека, нередко — к инвалидизации, становясь бременем как для самого пациента, так и для родственников, а в последствии и для общества в целом [2—4]. По данным мировой статистики, лидирующее место среди причин деменции занимает болезнь Альцгеймера (БА), на долю которой приходится 56,6%, второе место — сосудистая деменция (СД)(14,6%) [5—9].

БА — это дегенеративное заболевание нервной системы, которое поражает более 10% людей старше 65 лет [10], проявляющееся нарушением когнитивных функций, включая память, мышление, ориентировку, способность к обучению, эмоциональными и поведенческими расстройствами, и нарушением зрительных функций, таких как пространственное ориентирование, понимание пропорций окружающих предметов, цветовое восприятие, восприятие движения, распознавание лиц [11]. По результатам многочисленных исследований, зрительные расстройства при БА наблюдаются в период субклинического течения заболевания, который может длиться до 20 лет [11—18].

В связи с высокой значимостью проблемы ученые всего мира задаются вопросом ранней диагностики деменций, выявлением предикторов когнитивного дефицита. Существующие биомаркеры БА (МРТ, позитронно-эмиссионная томография, определение бета-амилоида и тау-протеина в цереброспинальной жидкости) не применяются в широкой практике в силу инвазивности и дороговизны. Современные диагностические критерии лишают возможности диагностировать болезнь на додементных стадиях [13]. Установленный клинический диагноз БА по меньшей мере в 10—15% случаев является неточным [19].

В качестве ранних предикторов БА могут быть использованы зрительные нарушения в связи с общностью эмбрионального происхождения глаза и головного мозга, схожестью нейронов сетчатки глаза и нейронов коры головного мозга, которые образуют сложные нейрональные сети как в сетчатке глаза, так и в коре головного мозга. И, конечно, уникальное строение глаза может позволить использовать офтальмологические обследования в качестве нового неинвазивного диагностического скрининга [20—22].

По результатам аутопсии были обнаружены маркеры нейродегенерации на различных участках зрительного пути, показано истончение перипапиллярного слоя нервных волокон сетчатки у пациентов с БА, происходящее еще до повреждения гиппокампа, а также повреждение белка-предшественника амилоида и отложение β-амилоида в 6 слоях сетчатки и ее сосудах, данные маркеры обнаруживаются уже на преддементной стадии [9—11, 19, 23—28].

В настоящее время мировое научное сообщество активно использует оптическую когерентную томографию (ОКТ) глазного дна как метод неинвазивной прижизненной диагностики нейродегенеративных заболеваний который позволяет количественно и качественно оценить степень истончения слоев сетчатки [29—31]. Многочисленные исследования оценивали толщину слоев сетчатки с помощью ОКТ, однако их данные достаточно противоречивы. Были проведены систематический обзор и метаанализ, по результатам которых выявлено достоверное уменьшение толщины перипапиллярного слоя нервных волокон сетчатки у больных БА по сравнению с группой контроля, последующий анализ показал, что эти изменения наблюдаются по всем квадрантам, однако наиболее истончение определяется в верхнем квадранте [32, 33]. Также наблюдается достоверное уменьшение толщины внутреннего плексиформного слоя сетчатки и слоя ганглиозных клеток сетчатки по большинству секторов у пациентов с БА по сравнению с группой контроля. Однако не было выявлено статистически значимого уменьшения толщины внутреннего плексиформного и перипапиллярного слоев нервных волокон сетчатки у пациентов с умеренным когнитивным снижением по сравнению с группой контроля, в связи с этим была выдвинута гипотеза о набухании нейронов [34] и активации перифовеальных глиальных клеток Мюллера с последующей гипертрофией [35]. В 2016 г. были опубликованы результаты исследования, в котором обнаружено увеличение толщины перипапиллярного слоя нервных волокон сетчатки при прогрессировании когнитивного дефицита [36]. Похожие результаты были продемонстрированы в исследовании В.П. Еричева и соавт. [37], в котором показано истончение ганглиозного комплекса и увеличение толщины перипапиллярного слоя нервных волокон сетчатки у пациентов с БА и глаукомой. На первый взгляд, это выглядело парадоксально, ученые объяснили это глиозом, который предшествует гибели нейронов. Вполне возможно, что глиоз возникает первым в процессе болезни, что приводит к отсутствию разницы, или первоначально происходит парадоксальное увеличение толщины перипапиллярного слоя нервных волокон сетчатки по данным ОКТ. Затем с прогрессированием болезни происходят дегенерация аксонов и истончение слоя перипапиллярных нервных волокон сетчатки, которые можно выявлять при проведении ОКТ [38].

Таким образом, анализ многочисленных исследований, опубликованных в PubMed с использованием ОКТ, показал неспецифические патологические изменения сетчатки у пациентов с БА, однако не было обнаружено достоверных биомаркеров нейродегенерации, которые могли бы быть интегрированы в повседневную клиническую диагностику [39]. Хотелось бы отметить, что нами не было найдено ни одной работы, которая бы сравнивала нейроархитектонику сетчатки у пациентов с БА, СД и глаукомой.

Цель исследования — изучение связи когнитивного дефицита и нейроархитектоники сетчатки при БА, СД и глаукоме на основании ОКТ.

Материал и методы

Были обследованы 90 больных с БА, СД и глаукомой, установленным по соответствующим критериям, возраст пациентов варьировал от 40 до 90 лет. Диагнозы БА и СД были подтверждены нейровизуализационными методами (КТ и/или МРТ).

Критериями невключения в исследование были нарушения сознания и поведения; грубые двигательные и/или сенсорные расстройства; наличие клинически значимых других неврологических, психических заболеваний, сопутствующих соматических заболеваний в стадии декомпенсации; грубые нарушения слуха. Также исключались пациенты по офтальмологическим критериям: острота зрения <0,6; повышенное внутриглазное давление на момент обследования; зрелая или почти зрелая катаракта; другая тяжелая офтальмологическая патология.

Пациенты были разделены на 3 равные группы. В первую группу вошли 30 пациентов (57 глаз) с БА, удовлетворяющие международным диагностическим критериям NINDS-ADRDA. Вторую группу составили также 30 пациентов (60 глаз) с СД в соответствии с международными диагностическими критериями NINDS-AIREN. В группы БА и СД вошли по 21 (70%) женщине и по 9 (30%) мужчин, медиана возраста составила 65 [61; 67]/66 [60; 69] лет соответственно. В третью группу вошли 30 пациентов (52 глаза), наблюдающихся в отделении глаукомы в ФГБУ «НМИЦ ГБ им. Гельмгольца» МЗ РФ, с диагнозом «открытоугольная глаукома», 20 (66,7%) женщин и 10 (33,3%) мужчин, медиана возраста 70 [62; 76] лет, у которых неврологической патологии выявлено не было. При сопоставлении групп значимых статистических различий по полу и возрасту не выявлено (p>0,05).

В группе БА число женщин преобладало над мужчинами, что не противоречит данным литературы, которые утверждают, что показатели распространенности БА среди женщин выше, чем среди мужчин [40] и, наоборот, СД более распространен у мужчин [41]. Однако в нашем исследовании в группе СД также преобладали женщины, что можно объяснить развитием более тяжелой сосудистой катастрофы у мужчин, которая не позволила включить их в наше исследование. По данным литературы, распространенность глаукомы выше почти в 3 раза у женщин, чем у мужчин [42], что соответствует нашей выборке. Группы сопоставимы по исходному социально-экономическому статусу, так как большинство пациентов имели высшее образование и в ходе своей трудовой деятельности занимались умственным трудом.

Проводили оценку клинико-неврологического статуса по схеме, принятой на кафедре неврологии, нейрохирургии и медицинской генетики РНИМУ им Н.И. Пирогова [43], и нейропсихологическое обследование, которое включало краткую шкалу оценки психического статуса (MMSE) [44], Монреальскую шкалу оценки когнитивных функций (МоСА) [45], батарею лобной дисфункции (FAB)[46], тест рисования и копирования часов, тест на фонетическую и семантическую активность.

Всем пациентам с БА, СД и глаукомой было проведено комплексное офтальмологическое обследование: визометрия, рефрактометрия, измерение внутриглазного давления, исследование переднего отрезка глаза и глазного дна, ОКТ.

В исследовании использовался оптический когерентный томограф высокого разрешения ОСТ Spectralis («Heidelberg Engineering», Германия). Исследование ОКТ проводилось по протоколам RNFL Thickness и BMO Rim Analysis (в области диска зрительного нерва) и протоколу GCC (в области макулы), по результатам которого оценивалась нейроархитектоника сетчатки в группах БА, СД и глаукомы. В заключение оценивались корреляционные взаимосвязи морфометрических параметров сетчатки и результатов когнитивного тестирования.

Все больные подписали информированное согласие. Исследование было одобрено локальным Этическим комитетом РНИМУ им. Н.И. Пирогова.

Статистический анализ выполняли в программе IBM SPSS Statistics v25 («IBM corp.», США). Статистически значимым признавали уровень вероятности ошибки первого рода <5% (p<0,05).

Результаты и обсуждение

По результатам ОКТ в области диска зрительного нерва статистически значимых различий ширины нейроретинального ободка по группам выявлено не было.

В настоящем исследовании были обнаружены статистически значимые снижения средней толщины перипапиллярного слоя нервных волокон сетчатки в верхнем и нижнем височных квадрантах у пациентов с БА и глаукомой по сравнению с СД (p=0,05) (рис. 1), что согласуется с данными других исследований и метаанализов [28, 32, 33, 38, 47], хотя в нескольких работах не было не обнаружено истончения перипапиллярного слоя нервных волокон сетчатки при БА [32, 37, 47], хотелось бы отметить, что в данных исследованиях БА сравнивалась с группой контроля (здоровыми), мы же сравнивали пациентов с разными видами деменции (СД и БА) и глаукомой.

Рис. 1. Толщина перипапилярного слоя нервных волокон у пациентов с БА, СД и глаукомой (мкм).

N — назальный сегмент; NS — верхненазальный сегмент; NI — нижненазальный сегмент; T — темпоральный сегмент; TI — нижнетемпоральный сегмент; TS — верхнетемпоральный сегмент.

По результатам ОКТ, в макулярной области было выявлено снижение толщины сетчатки и внутреннего плексиформного слоя в верхнем и нижнем квадрантах перифовеальной области, а также нервных волокон, ганглиозного слоя в нижнем квадранте перифовеальной области (рис. 2—5) в группах БА и глаукомы по сравнению с группой СД (p<0,05). В фовеальной области наблюдалось снижение толщины сетчатки, слоя ганглиозных клеток и внутреннего плексиформного слоя сетчатки у больных СоД по сравнению с больными БА и глаукомой (p<0,05).

Рис. 2. Толщина слоя сетчатки по квадрантам у пациентов с БА, СД и глаукомой (мкм).

Здесь и на рис. 2—5: N — назальный квадрант; I — нижний квадрант; T — темпоральный сегмент; S — верхний квадрант.

Рис. 3. Толщина слоя нервных волокон сетчатки по квадрантам у пациентов с БА, СД и глаукомой (мкм).

Рис. 4. Толщина ганглиозного слоя сетчатки по квадрантам у пациентов с БА, СД и глаукомой (мкм).

Рис. 5. Толщина внутреннего плексиформного слоя сетчатки по квадрантам у пациентов с БА, СД и глаукомой (мкм).

Исходя из полученных данных, можно сделать вывод, что при БА дегенеративные изменения сетчатки наблюдаются в перифовеальной области, а при СД процесс более выражен в фовеальной (центральной) области сетчатки.

При изучении корреляций между параметрами нейроархитектоники сетчатки и состоянием когнитивных функций обнаружена слабая положительная связь между оценкой по шкале MoCA и толщиной перипапиллярного слоя нервных волокон сетчатки верхнего и нижнего височных квадрантов в группе БА и глаукомы (r=0,26, r=0,21, r=0,28 соответственно; p<0,05), также между толщиной слоя нервных волокон и ганглиозных клеток сетчатки в перифовеальной области нижнего квадранта со шкалами MoCA, MMSE, тестами на семантическую речевую активность и рисования часов. В группе СД наблюдается слабая корреляционная связь толщины перипапиллярного слоя нервных волокон сетчатки верхнего височного квадранта со шкалами MoCa (r=0,29; p<0,05), MMSE (r=0,25; p<0,05). В группе глаукомы была обнаружена прямая корреляционная связь толщины слоев ганглиозных клеток и внутреннего плексиформного слоя сетчатки во всех квадрантах с семантической речевой активностью.

Все полученные корреляционные связи были прямыми (положительными), таким образом, можно сказать, что чем более выражен когнитивный дефицит, тем больше степень дегенерации перипапиллярного слоя нервных волокон сетчатки височной области, перифовеальной области нижнего квадранта сетчатки, ганглиозных клеток и внутреннем плексиформном слоях сетчатки в группе БА. В группе СД чем более выражен когнитивный дефицит, тем больше степень дегенерации клеток в фовеальной области внутреннего плексиформного слоя сетчатки. В литературе показана положительная корреляция между результатами обследования по шкалам и средней толщиной сетчатки в макуле, а также средней толщиной комплекса, включающего тела ганглиозных клеток и внутренний плексиформный слой [48, 49], однако некоторые исследователи не обнаружили статистически значимой корреляции между параметрами нейроархитектоники сетчатки и оценкой состояния когнитивных функций [49, 50].

Обобщая полученные нами данные, следует сказать, что и при БА, и при глаукоме мы наблюдаем признаки нейродегенерации на различных участках зрительного пути. При БА дегенеративный процесс распространяется на зрительные центры, страдают не только центральные, но и периферические отделы зрительного анализатора. Выявленные в ходе нашего исследования изменения свидетельствуют о вовлечении в патологический процесс ЦНС у пациентов с глаукомой.

В заключение следует отметить, что комплексное офтальмологическое обследование может стать одним из ключевых и доступных методов ранней диагностики БА, и в свою очередь комплексное неврологическое и нейропсихологическое обследование больных с офтальмологической патологией позволит выявить на ранних этапах когнитивные нарушения, назначить адекватную терапию, что улучшит прогноз заболевания. Также включение в обследование пациентов с деменцией ОКТ, которая позволяет достоверно оценить структурно-функциональные параметры сетчатки и зрительного нерва, даст возможность разграничить нейродегенеративный и сосудистый характер когнитивного снижения, повысить качество ведения пациентов, замедлить прогрессирование заболевания и тем самым улучшить прогноз. Полученные результаты показали целесообразность дальнейшего более углубленного изучения данной проблемы.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.