На протяжении всей истории психиатрии прослеживается стремление психиатров к отграничению «функциональных» и «органических» психических расстройств. Подобная дихотомия актуальна и применительно к проблеме постстрессовых расстройств. Это со всей очевидностью показал опыт войн XX и текущего XXI веков.

Со времен J. Charcot и S. Freud была тенденция к жесткому разграничению понятий «функциональное» и «органическое» на примере истерии. Если одни исследователи доказывали, что истерия имеет физическую основу и может развиваться без участия психологического процесса, то другие отводили основную роль последнему, но допускалось также существование переходных форм между «органическими» и «функциональными» синдромами. К ним могут быть отнесены и описанные J. Charcot «истерические стигматы», возникающие под влиянием потрясающих переживаний войны, которые, по его мнению, «оставляют на нервной системе солдат ясные следы» (цит. по [1, 2]).

В первой части обзора¹ мы уже говорили о сохраняющихся разных, порой противоречивых, подходах к данной проблеме, отраженных во взглядах исследователей, отстаивающих как биологическую природу конверсионных феноменов [3—5], так и их психогенное происхождение [6, 7].

С позиций достижений современных нейронаук сама постановка вопроса о разграничении «органического» и «функционального» в патогенезе психических заболеваний представляется не вполне адекватной. Доказано, что «чисто функциональных» расстройств в природе человека не существует. Независимо от вида патогенного воздействия любые нарушения функции всегда вторичны по отношению к структурно-морфологическим изменениям [8]. Еще классики российской и советской психиатрии утверждали: «неправильно считать, что нарушения психической деятельности могут возникать только у лиц, наследственно отягощенных и психопатических; они возникают и исключительно экзогенным путем, на основе приобретенного предрасположения, ослабленной сопротивляемости организма вследствие предшествующих инфекций и интоксикаций, истощения, длительного напряжения, переутомления, угнетающих моральных влияний, наконец, сильных потрясений эмоционально-аффективного и физического свойства» [6].

Роль конституции и изменений личности, например, всегда подчеркивал В.А. Гиляровский [3].

Сказанное выше очень четко выступает при рассмотрении проблемы посттравматического стрессового расстройства (ПТСР). Если его клинические аспекты изучены достаточно хорошо, то этого нельзя сказать в отношении этиологии и патогенеза. И здесь уместно отметить исследователей, с которыми связано развитие историко-эволюционного аспекта ПТСР, таких как H. Oppenheim [9] и С.А. Суханов [10].

H. Oppenheim [9], рассматривая «травматические неврозы», считал, что в этих случаях имеют место молекулярные изменения в тканях головного мозга вследствие комбинированного воздействия механических и психических факторов. Такие изменения, по его мнению, возникают в результате шока периферических нервов с молекулярными изменениями в них, передающимися с периферии на различные части ЦНС с параличом ее периферических и центральных частей, при этом интенсивность и распространенность отмеченных изменений определяют полиморфную симптоматику в клинической картине «травматического невроза».

С.А. Суханов [10] выделял две разновидности «травматического психонейроза» (терминология автора). Первая разновидность — «коммоциональная, чаще всего обусловленная воздушным сотрясением ЦНС, и вторая — психогенно-истерическая, вызываемая эмоциональным шоком». При первой разновидности в клинической картине страдания «дают о себе знать главным образом результаты общего сотрясения ЦНС с тем или иным поражением периферических приборов органов чувств». При второй разновидности отмечаются «психогенные формы, фигурирующие обычно под видом травматической истерии». Автор не исключает возможности существования сочетанных форм, включающих «одновременно те и другие явления из этих обеих разновидностей». Психогенные истерические наслоения при «воздушных контузиях присоединяются к нейрозу, уже существовавшему раньше...». При «воздушных контузиях при отсутствии наружных повреждений могут быть иногда даже грубые материальные изменения во внутренних органах и, в частности, в центральной нервной системе». Картина травматического невроза военного времени отличается, по его мнению, «смесью органических и психогенных явлений, причем бывают больше выражены то первые, то последние, но иной раз — и это случается нередко — очень трудно в отдельных случаях точно разграничить эти два рода явлений».

Особенно сложными по структуре являются последствия боевой психической травмы (БПТ), которая сама по себе является следствием многих причин. Во-первых, это физические, психические, социальные причины: ужасы войны, страх быть убитым, раненым, физическое и психическое перенапряжение, нарушение режимов жизнедеятельности, болезни, травмы и ранения, боязнь не справиться с обязанностями, неопределенность и дефицит информации, необычность ситуации, отсутствие в прежнем опыте запаса возможных ответных реакций [11—13]. Особо значимой причиной, с нашей точки зрения, является моральный аспект травмы. Это снятие запрета на убийство и насилие, чего нет, например, в случаях стихийных катастроф. К тому же, если катастрофы действуют быстро, внезапно, на совершенно неподготовленных людей [14], то хронический боевой стресс оказывает более вредное и долговременное влияние, нежели неожиданное массированное воздействие природной или техногенной катастрофы [15].

Одним из наиболее патогенных факторов при БПТ является кумулятивный стресс. Продолжительное пребывание в боевой обстановке постепенно истощает нервную систему, приводя к ее органическим повреждениям, тем самым увеличивая тенденцию к хронификации и генерализации стрессовых расстройств [16—18]. Еще В.А. Гиляровский [3] отмечал, что наиболее тяжелые картины травматического повреждения развивались через 2—3 года военной службы. J. Appel [13] в свое время рекомендовал заменять личный состав на передовых позициях через 6 мес, так как признаки психической декомпенсации у большинства солдат развивались через 8—12 мес после прибытия на фронт.

Опыт двух мировых и многих локальных войн позволил уточнить деструктивное значение собственно психогенного фактора — психогенные расстройства являются мозговыми заболеваниями в той же мере, как и так называемые экзогенные и эндогенные болезни. В.Н. Мясищев считал, что психогенный фактор «действует одновременно и на психику, и на соматику, включая мозг»; напряжение разряжается «вовне и внутри в реакциях исключительной длительности и потрясающей силы» [16], а В.К. Хорошко писал, что «не так уж редко он оставляет после себя то, что называется органическими изменениями в смысле развития сосудистых явлений, расстройств функций желез, падения общего тонуса жизни» [17]. Преждевременное изнашивание организма, «нажитая психическая инвалидность» [18] были объяснены развитием метаболического самоотравления [19], вызывающего «своеобразную токсическую энцефалопатию» [20]. При аутопсии у комбатантов, умерших от «острой психогенной спутанности», А.В. Гервер [21] обнаруживал изменения в клетках коры головного мозга, аналогичные таковым при отравлениях сильными ядами.

Постоянными маркерами ПТСР являются мягкая неврологическая симптоматика и типичные изменения показателей психологических тестов [22, 23].

Исследования нейробиологических аспектов ПТСР дали возможность предположить, что у людей, подвергшихся экстремальным стрессам, активируются те же нейробиологические механизмы, что и у лиц после воздействия обыденных, «нормальных» стрессоров. И в том, и в другом случае успешная адаптация сопровождается восстановлением нормального гомеостатического равновесия; патологическая адаптация может привести к состоянию устойчивого равновесия, но значительно отличающегося от нормальных физиологических стандартов [24]. Такое патологическое равновесие B. McEwen [25] назвал аллостазисом (allostasis). R. Yehuda и соавт. [26] показали наличие аллостазиса в гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системе у пациентов с ПТСР.

Развитие компьютерных технологий и новых методологических подходов в наше время позволяет визуализировать некоторые находки и предположения о возможных повреждениях, о которых мы читаем в работах более ранних авторов. Так, результаты нейровизуализационных исследований при ПТСР [27] показали, что в этих случаях довольно часто выявляется уменьшение объема гиппокампа, изменения объема лобной коры, уменьшение плотности мозгового вещества и уменьшение объема серого вещества мозга. Некоторые авторы [28] считают, что размер гиппокампа при ПТСР может определяться перенесенной травмой. Этому соответствует точка зрения [29], согласно которой этот феномен может рассматриваться как приобретенный и вполне обратимый. К этой же группе фактов следует отнести данные K. Kasai [30], который сообщил об уменьшении объема вентромедиальной предлобной коры у больных с ПТСР, также считая, что этот процесс является приобретенным. В ряде работ [31—34] было проведено сравнение молодых пациентов с ПТСР и здоровых, результаты которых также показали уменьшение плотности мозговой ткани, тотальное уменьшение объема серого вещества мозга у первых по сравнению с нормой.

Для исследования ПТСР был использован также метод позитронно-эмисионной томографии [35]. Выявлены изменения в области миндалины мозга, вентромедиальной префронтальной коре и дорсальной переднесингулярной коре, в гиппокампе и инсулярной коре; отмечалось снижение толщины коры головного мозга в верхней и средней лобных извилинах с обеих сторон, левой нижней лобной извилине и левой верхней височной извилине. При этом толщина коры коррелировала с показателями памяти у лиц без ПТСР, но не у ветеранов с ПТСР. Авторы предполагают, что истончение коры в перечисленных регионах мозга может определять наблюдаемые у пациентов с ПТСР функциональные расстройства.

Известно, что у многих ветеранов афганской войны были выявлены верифицированные на ЭЭГ парциальные бессудорожные эпилептические пароксизмы, морфологической основой которых является повреждение височных, лимбических структур. В связи с этим представляют интерес работы отечественного физиолога П.В. Симонова [36], который считал, что дисфункция этих структур обусловливает формирование доминантных очагов возбуждения нейронных контуров памяти, эмоционально-волевые нарушения, изменения сознания, галлюцинации, агрессивность, аспонтанность и диссомнию.

Боевой стресс, помимо указанных выше изменений, вызывает также ряд весьма продолжительных нейробиологических сдвигов [37]. В соответствии с этим заслуживает внимания точка зрения L. Kolb [38], выдвинувшего гипотезу, согласно которой при ПТСР корковые нейрональные и синаптические изменения возникают как следствие чрезмерной и длительной сенсибилизирующей стимуляции, приводящей к подавлению процессов адаптации к стрессу, в которые вовлечены многие нейробиологические системы организма (моноаминергическая, дофаминергическая, серотонинергическая, ГАМКергическая, бензодиазепиновая, опиоидергическая и др.). Последствиями этих нарушений являются расстройства функции многих биологических систем организма. Речь в первую очередь идет об изменениях функции, определяющей реакцию на стресс гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, возбуждении центральной и периферической симпатической нервной системы, изменениях синаптической пластичности и т.д.

Согласно гипотезе B. Van der Kolk и соавт. [39], нейроэндокринные нарушения при ПТСР связаны и с опиоидной системой. Опиоидергическая активность по отношению к чрезмерным катехоламиновым эффектам стресс-реакции выполняет цитопротективную, лимитирующую и модулирующую функции [40]. Закономерностью протекания стрессовых состояний является повышение уровня эндогенных опиоидных пептидов (ЭОП) в их начале и его стойкое снижение по мере перехода в хроническую стадию [41].

Истощение функции опиоидергической и других систем адаптации соответствует конечной стадии стресса — стадии истощения. Этим механизмом обусловливаются как локальное изнашивание отдельных структур, так и развитие органной и системной недостаточности [40]. Считают, что с избыточной активностью опиоидергической системы могут быть связаны стойкая ареактивная гипотония у раненых, эпилептическая активность, деперсонализация, эмоциональное притупление. Тревога, агрессивность, дисфория, бред, хронические болевые синдромы, напротив, отражают дефицит ЭОП или понижение чувствительности опиатных рецепторов [33, 41]. Появление симптомов ПТСР некоторые исследователи [39, 42] вообще склонны рассматривать как «эндогенную опиоидную абстиненцию». В исследованиях с предъявлением стимулов, напоминающих о боевой обстановке, у ветеранов с ПТСР возникают реакции активации симпатической нервной системы с увеличением уровня катехоламинов, учащением пульса, повышением уровня артериального давления и субъективным дистрессом [33]. Одновременно в плазме крови возрастает уровень бета-эндорфина, индуцирующего опиоид-медиаторную анальгезию [42].

Поскольку БПТ являет собой вариант тяжелого стрессового воздействия, то, естественно, ПТСР привлекало к себе внимание как патологическое состояние в аспекте адаптационного синдрома [43, 44]. Были установлены изменения в уровне кортизола, катехоламинов, а также ряда других гормональных и нейрорегуляторных факторов [43]. Было подтверждено, что сильная психическая травма вызывает каскад типичных для стрессовой реакции нейрогормональных процессов, включая выделение кортикотропин-рилизинг-гормона (КРГ) из гипоталамуса в портальную систему гипофиза, который стимулирует высвобождение адренокортикотропного гормона, в свою очередь стимулирующего высвобождение кортизола из коры надпочечников [44]. В последующем эти данные были дополнены сведениями о состоянии серотонинергической, ГАМКергической и других нейромедиаторных систем [45, 46].

При изучении изменений в гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системе у некоторых больных с ПТСР было найдено не повышение, а снижение содержания кортизола в моче и крови.В связи с этим возникло предположение, что именно дефицит кортизола может играть роль в патогенезе ПТСР [47]. Однако оказалось, что при «боевом» ПТСР может определяться как понижение, так и повышение уровня кортизола [33]. Низкий и нормальный (базальный) уровни котризола исследователи склонны объяснять исходной или приобретенной гиперчувствительностью рецепторов гиппокампа [26]. А противоречивые данные об уровнях кортизола в биологических жидкостях J. Mason и соавт. [48] связали с центральной регуляторной дисфункцией гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы.

Результаты изучения уровня КРГ при ПТСР указывают на высокие концентрации этого гормона в головном мозге, особенно в миндалевидных телах [49]. В этом отношении представляют интерес работы, в которых отмечается, что КРГ потенцирует вызванные страхом поведенческие реакции, в том числе рефлекс испуга [50].

Данные, касающиеся другого гормона надпочечников — дегидроэпиандростерона (ДГЭА), при ПТСР столь же противоречивы, как и в отношении кортизола. Указывается как на увеличение содержания ДГЭА в крови комбатантов [26], так и на его снижение [33]. Предполагается, что участие ДГЭА в патогенезе различных расстройств у комбатантов может быть связано со снижением антиглюкокортикоидного действия ДГЭА, так как он является антигормоном по отношению к кортизолу в его воздействии на нервную и иммунную системы при стрессе [33]. Увеличение ДГЭА при ПТСР также связано с защитными функциями этого стероида и прямо коррелирует с симптоматическим улучшением при боевом ПТСР [26].

Поскольку стероидные гормоны надпочечников вносят вклад в формирование ПТСР, они не могут не влиять и на соответствующие поведенческие реакции, являясь факторами риска для развития психопатологии [51]. В этом случае допускают, что разный уровень ДГЭА может объяснить, почему не у всех участников боевых действий развиваются психические и другие расстройства после боевого стресса.

Некоторые исследователи [26, 33] допускают предположение, что выявляемая у пациентов с ПТСР дисрегуляция гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой и серотонинергической систем коррелирует с нарушениями сна, эксплозивными аффективными вспышками, злоупотреблением психоактивными веществами; увеличение количества лимфоцитарных глюкокортикоидных рецепторов — с симптомами тревоги; повышенные уровни экскреции с мочой дофамина и норэпинефрина — с симптомами навязчивостей.

Резкое повышение реактивности симпатической нервной системы при стрессовом воздействии [39] приводит к усилению обмена норэпинефрина, росту уровня плазматического катехоламина, снижению уровней норадреналина, дофамина и серотонина в мозге, росту уровня ацетилхолина, возникновению опосредованного эндогенными опиоидами анальгетического эффекта [37]. В патологический процесс вовлекаются активирующие и подавляющие аминокислотные системы [52]. Были выделены нейропептиды, которые могут играть пусковую роль в процессе психического напряжения при ПТСР (адренокортикотропный гормон, нейропептид Y и нейротензин).

T. Geracioti и соавт. [53]. показали, что у больных с ПТСР концентрация норэпинефрина в ЦНС значительно выше, чем у здоровых мужчин. При этом он достоверно коррелирует с тяжестью симптомов ПТСР. Результаты исследований R. Pietrzak и соавт. [54] могут служить дополнением к этим данным, так как свидетельствуют, что в этом случае речь идет о редукции уровня транспортера норэпинефрина, и соответственно наличие его высокого уровня иногда определяет развитие тревожного возбуждения у лиц с ПТСР.

Как говорилось выше, в возникновении ПТСР предположительно определенную роль играет серотонинергическая система мозга. Этому соответствуют данные о клинической эффективности длительного использования селективных ингибиторов обратного захвата серотонина при ПТСР [55].

В процессе развития стрессовых состояний определенную роль играет нейропептид Y. Ему, в частности, отводится защитная функция, обусловленная модуляцией реакций симпатической нервной системы [56]. R. Yehuda и соавт. [26] показали, что у мужчин-ветеранов выявляются более низкие уровни нейропептида Y в плазме крови, которые оказались сопряженными с более медленной редукцией симптомов ПТСР.

В аспекте рассматриваемой проблемы большой интерес представляют также иммунологические исследования ПТСР.

Сразу отметим, что, согласно результатам целого ряда соответствующих работ [33, 57], одним из важных факторов, вносящих свой вклад в развитие ПТСР, является дисфункция иммунной системы организма. Однако механизмы, лежащие в основе развития иммунных нарушений при ПТСР и причинно-следственная связь между этими нарушениями и другими патофизиологическими процессами, характеризующие ПТСР, изучены недостаточно. С одной стороны, нарушения гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой и симпатико-адреналовой систем ПТСР могут модулировать иммунный ответ организма [26]; с другой — иммунная система регулирования может вызвать или обострить патологическое процессы через механизмы обратной связи [58].

В этом разделе могут представлять интерес результаты исследований, проведенных в Институте молекулярной биологии Академии наук Республики Армения совместно с Центром психического здоровья «Стресс» Министерства труда и социальных вопросов Армении. Эти исследования были осуществлены на основе катамнестических наблюдений пациентов с ПТСР с хроническими изменениями личности после перенесенного стресса и последующим развитием признаков органического поражения ЦНС [59, 60]. Была выявлена роль в патогенезе ПТСР иммунных реакций и процессов, лежащих в основе воспалительных процессов при ПТСР (хемокинины, провоспалительные цитокины — интерлейкин — ИЛ-1β, ИЛ-6, фактор некроза опухолей α — ФНО-α), а также их связь с изменениями синаптической пластичности и апоптозом.

Нарушения функции иммунной системы с развитием воспалительных реакций в ЦНС при ПТСР были выявлены и в других исследованиях [33]. Так, в одной из работ [57] было проведено сравнительное определение содержания иммунных комплексов (ИК) и гемолитической активности классического каскада комплемента в сыворотке крови у больных ПТСР. Полученные результаты показали 1,5-кратное увеличение концентрации ИК в сыворотке крови больных ПТСР по сравнению со здоровыми лицами, а также аналогичные тенденции в отношении гемолитической активности классического каскада комплемента (в 2,1 раза, p<0,0002). Примечательно, что в группе больных ПТСР наблюдали достоверную отрицательную корреляцию между повышенными уровнями ИК и гемолитической активностью классического каскада комплемента, в то время как в группе здоровых достоверной корреляции отмечено не было.

При изучении содержания продуктов активации системы комплемента C1q- и C3d-ИК в крови больных ПТСР были получены результаты, свидетельствовавшие о превышении соответствующих показателей, что отражает наблюдаемую при данной патологии гиперактивацию классического каскада комплемента [33, 57, 59, 61]. Отмеченная при этом положительная корреляция между уровнями C1q- и C3d-ИК говорит о том, что ПТСР характеризуется нарушением механизмов распознавания и элиминации ИК, что может являться основой хронической активации иммунной системы и развития системных воспалительных реакций при данной патологии [61].

Оценка функциональной активности классического и альтернативного каскадов комплемента и отношений между нарушениями в этих патологических путях при ПТСР [62] показали, что патогенез ПТСР характеризуется дисфункцией системы комплемента, проявляющейся гиперактивностью классического и снижением активности альтернативного каскада. Неконтролируемая гиперактивация классического каскада неизменно приводит к развитию воспалительных реакций и аберрантного апоптоза. У пациентов с ПТСР выявляется повышение уровня провоспалительных цитокинов [57, 62, 63]. Деструктивные изменения ЦНС при ПТСР индуцируют активацию классического каскада комплемента и запускают воспалительные реакции, в том числе образование продуктов активации протеолитического комплемента (опсонинов, анафилатоксинов, цитолитических мембраноатакующих комплексов) и экспрессию проинфламматорных цитокинов. Предполагается, что эти процессы приводят к структурному и функциональному повреждениям гематоэнцефалического барьера и индукции аутоиммунных и воспалительных реакций на системном уровне [64].

В группе пациентов с ПТСР была выявлена также [62] положительная корреляция между уровнем циркулирующих ИК (CICs-C1q) и выраженностью симптомов «гипервозбуждения», между уровнем провоспалительных цитокинов (IL-1β) и общим уровнем таких симптомов. Обнаружены более высокие уровни циркулирующих ИК (CICs) и провоспалительных цитокинов (IL-1β) у пациентов с ПТСР по сравнению со здоровыми, что доказывает наличие определенных отношений между симптомами ПТСР и уровнями воспалительных маркеров. Предполагается, что повышенная воспалительная реакция у лиц с хроническим ПТСР является отражением неблагоприятно протекающего хронического воспалительного процесса.

Нарушения регуляции синаптической пластичности, молекулярные основы которой недостаточно изучены, обусловливают как расстройства когнитивных функций, так и психопатологические проявления ПТСР [65, 66]. Одним из факторов, способствующих развитию таких нарушений, может быть аномальный апоптоз [67, 68]. Это предположение основано на указанной выше роли некоторых воспалительных процессов, как правило, ассоциирующихся с аномальным апоптозом [69, 70]. Установлено, что повышение уровня провоспалительных цитокинов активирует процессы апоптоза [71]. Так, связывание ФНО-α с ФНО рецепторов первого типа (ФНО-R1) на мембранах клеток запускает апоптоз. Кроме того, центральное место в регуляции апоптоза принадлежит цистеиновым протеазам, родственным ИЛ-1β-конвертазе. Предполагается, что связывание ФНО-α с ФНО-R1 приводит к активации этих протеаз через многоступенчатый процесс белковых взаимодействий, что в конечном итоге запускает апоптоз [72]. Г.М. Мкртчян и соавт. [67] попытались экспериментально подтвердить данное предположение с помощью определения уровня маркерных белков апоптоза и СП, аннексина-А5 [73] и комплексина-2 [74] соответственно, а также провоспалительного цитокина ФНО-α в крови больных ПТСР в сравнении со здоровыми и проведения корреляции между указанными показателями. Наблюдавшаяся авторами корреляция низкого уровня маркера апоптоза аннексина-А5 с пониженными уровнями индикатора СП комплексина-2 свидетельствует о вовлечении аномального апоптоза в характерное для ПТСР нарушение СП. У пациентов с ПТСР выявлена положительная корреляция между уровнями аннексина А5 и комплексина-2, с одной стороны, и отрицательная корреляция между уровнем аннексина A5 и ФНО-α — с другой. Предполагается, что низкий уровень аннексина-А5 у больных ПТСР может быть ответственным за понижение уровней апоптоза иммунокомпетентных клеток, как это наблюдается при аутовоспалительных заболеваниях [75], и, таким образом, вносить существенный вклад в развитие ассоциирующегося с ПТСР хронического нейровоспаления. Предположение согласуется с данными литературы [69, 75, 76] относительно хронически повышенного уровня лейкоцитов в крови больных ПТСР. Эти данные позволяют сделать вывод о том, что патогенез ПТСР характеризуется сниженным апоптозом, сопряженным с дефектами синаптической пластичности.

Таким образом, спровоцированная неординарным стрессом психическая патология имеет в своей основе широкий спектр вызванных самим стрессом биологических изменений, которые в свою очередь определяют развитие нарушений функционирования разных органов и систем, в том числе ЦНС, что приводит к появлению характеризующих ПТСР психопатологических феноменов.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.

---

¹Сукиасян С.Г. и соавт. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова, 2019;119:6:144-151.

<