Аутоиммунный энцефалит с антителами к NMDA-рецепторам (N-Methyl-D-Aspartate Receptor, или NMDAR) — анти-NMDAR энцефалит, был выделен в самостоятельную нозологическую форму совсем недавно: со времени первого описания клинических проявлений [1] и выявления антигена-мишени этого заболевания [2] прошло чуть более 10 лет, а диагностические критерии анти-NMDAR энцефалита были опубликованы лишь 3 года назад [3]. Классическими проявлениями анти-NMDAR энцефалита являются психические и поведенческие расстройства, когнитивная дисфункция, нарушения речи; приступы, экстрапирамидные нарушения, вегетативная дисфункция, центральная гипертермия [1, 4]. Заболевание относится к разряду курабельных, однако отсутствие своевременной терапии может приводить к летальному исходу [2, 5, 6], в связи с чем своевременная диагностика приобретает особое значение [3, 7, 8].
У пациентов с анти-NMDAR энцефалитом могут наблюдаться эпизоды демиелинизирующих заболеваний ЦНС, и, наоборот, у пациентов с демиелинизирующей патологией может развиваться анти-NMDAR энцефалит [9, 10]. Дифференциальная диагностика этих различных по своему патогенезу, прогнозу и лечению заболеваний, особенно на начальных этапах их развития, может вызывать затруднения [11]. В русскоязычной литературе имеются лишь единичные описания вариантов анти-NMDAR энцефалитов [12, 13]. Приводим описание собственного случая, особенностью которого является сочетание классических признаков анти-NMDAR энцефалита и возвратных обострений двустороннего оптического неврита.
Описание случая
Пациент С., 44 лет, 07.06.19 пришел на амбулаторный прием к специалисту Центра рассеянного склероза с жалобами на затруднения речи (плохо выговаривал слова), повышенную утомляемость, замедленность движений и мышления. На основании расспроса пациента и из представленной медицинской документации установлено, что до 25-летнего возраста пациент был совершенно здоров, алкоголем и наркотическими веществами не злоупотреблял. В возрасте 25 лет у пациента наблюдался эпизод остро возникшей выраженной головной боли («такой сильной, что было трудно двигаться»), на фоне которой на протяжении нескольких дней развилось двустороннее снижение остроты зрения с ограничением полей зрения. Обращался к офтальмологу, однако окончательный диагноз не был установлен, через несколько недель симптомы спонтанно регрессировали. На протяжении последующих 16 лет пациент жалоб не предъявлял, к врачам не обращался, прошел срочную службу в армии. В июне 2016 г. (в возрасте 41 года) стал отмечать периодические головные боли, возникновение которых связывал с перенесенным простудным заболеванием. 05.07.16 остро развилась очень сильная головная двусторонняя боль в лобно-височных областях и в области глазных яблок, 07.07.16 появились слуховые галлюцинации (постоянно слышал музыку), снизилась критика к своему состоянию, возникло нарушение речи (стал плохо выговаривать слова), появились оральные гиперкинезы (причмокивание), развилась слабость в левой ноге; эти симптомы нарастали на протяжении 3 дней. Был госпитализирован в Первичный сосудистый центр одной из больниц Нижнего Новгорода. Компьютерная томография (КТ) головного мозга патологии не выявила, а магнитно-резонансная томография (МРТ) головного мозга, выполненная 12.07.16, выявила зону в кортикальных и субкортикальных отделах правой теменной доли умеренно гиперинтенсивного на Т2 взвешенном изображении (ВИ), FLAIR и изогипоинтенсивного сигнала на Т1 ВИ размерами 0,36×0,25×0,24 см без признаков перифокального отека (рис. 1). Был установлен диагноз «ишемический инсульт в бассейне правой средней мозговой артерии, неуточненный вариант, острый период. Левосторонняя пирамидная недостаточность, астеноневротический синдром». Проведена терапия в соответствии со стандартами лечения ишемического инсульта. Через 2 нед от момента появления симптомов они полностью регрессировали: речь и двигательные функции восстановились, слуховые галлюцинации исчезли, и 22.07.16 пациент был выписан из стационара.
Рис. 1. МРТ-изображения в режимах Т2 ВИ и FLAIR, 12.07.16.
Зона (↑) в кортикально-субкортикальных отделах правой теменной доли с гиперинтенсивным сигналом Т2 ВИ (а, б) и FLAIR (в); зона (↑) гипоинтенствного сигнала на Т1 ВИ (г).
Через несколько дней после выписки пациент стал вялым и апатичным, у него развилось двустороннее выраженное снижение остроты зрения, одновременно стали возникать стереотипные эпизоды дереализации (видел предметы «как будто нарисованными») и приступы замирания, во время которых не был доступен контакту. Такие приступы продолжительностью по несколько секунд возникали многократно в течение суток. МРТ головного мозга, выполненная 27.07.16, выявила участок гиперинтенсивного на Т2 ВИ и FLAIR и слабоинтенсивного на Т1 ВИ сигнала в прилежащих к сильвиевой борозде отделах лобной, височной и островковой доли справа, размером 0,34×0,37×0,26 см, без накопления контрастного вещества. Эти очаговые изменения, по заключению радиолога, имели, наиболее вероятно, воспалительный характер (энцефалит?, герпетический?), и, менее вероятно, соответствовали глиоме низкой степени злокачественности. 01.08.16 пациент был вновь госпитализирован. Клинические и биохимические анализы крови и мочи отклонений от норм не показали. В цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) выявлены незначительное повышение уровня белка (0,44 г/л) и умеренный лимфоцитарный плеоцитоз (лимфоциты 54 кл/мм3). Офтальмолог определил снижение остроты зрения правым глазом до 0,3, левым — до 0,5 и деколорацию дисков зрительных нервов, установил диагноз: «нисходящая атрофия дисков зрительных нервов обоих глаз по первичному типу». На электроэнцефалограмме (ЭЭГ) обнаружены умеренные диффузные изменения биоэлектрической активности мозга с признаками дисфункции каудальных отделов стволовых структур без явных очаговых и пароксизмальных проявлений. Диагноз опухоли головного мозга не был подтвержден нейрохирургом. Анализы крови на ВИЧ, гепатиты, сифилис, токсоплазмоз, гельминтозы, аспергиллез и анализ ЦСЖ на группу герпес-вирусов, выполненный методом полимеразной цепной реакции (ПЦР), оказались отрицательными, однако в крови было выявлено повышение уровня антител (IgG) к вирусу простого герпеса (>200 при референсном интервале от 0,00 до 19,00). Пациенту был установлен диагноз «подострый постгерпетический энцефалит, симптоматическая эпилепсия с приступами дереализации и апатико-абулическими нарушениями», проведена противовирусная терапия препаратами валацикловир и неовир (оксодигидроакридинилацетат натрия), назначен карбамазепин в суточной дозе 600 мг внутрь. В связи с сохранявшимися эпизодами дереализации в сентябре 2016 г. пациент был переведен на терапию препаратом окскарбазепин внутрь в суточной дозе 1200 мг. По данным МРТ от 03.09.16, зона патологического сигнала в правой теменной доле не изменила своих сигнальных характеристик, но уменьшилась в размерах; в то же время появились аналогичные по сигнальным характеристикам и структуре участки в области левой поясной извилины (0,4 см), в средних ножках мозжечка размерами 0,16×0,16 см справа и 0,8×0,5 см слева, в продолговатом мозге (0,6×0,4 см), которые, по данным спектроскопии, соответствовали воспалительному процессу. К ноябрю 2016 г. состояние пациента значительно улучшилось, эпизоды дереализации и приступы «замирания» не возобновлялись. При мониторинге видео-ЭЭГ паттернов эпилептических приступов и эпилептиформной активности не зарегистрировано; суточная доза окскарбазепина была снижена до 300 мг. В период с декабря 2016 г. по октябрь 2018 г. наблюдали дальнейшую положительную динамику: полностью восстановились зрение, двигательная и бытовая активность, приступы не повторялись (продолжал принимать окскарбазепин).
Осенью 2018 г. пациент часто болел простудными заболеваниями, в связи с чем с профилактической целью стал делать сам себе внутримышечные инъекции циклоферона по 0,25 г/сут, через день. После 8-й инъекции у пациента возникла сильная головная боль, боль в глазных яблоках, резкое (до слепоты) двустороннее снижение остроты зрения. МРТ (03.11.18) показала расширение зрительных нервов с обеих сторон (до 0,7 см справа и 0,5 см слева) в ретробульбарном отделе на всем протяжении с расширением периневральных пространств зрительных нервов сигнал от зрительных нервов гиперинтенсивный на Т2 ВИ и FLAIR, после введения контрастного вещества отмечено умеренное диффузное усиление сигнала от обоих зрительных нервов на постконтрастном Т1 ВИ. В зоне ранее определяемых патологических изменений в правой теменной доле определялся очаг гиперинтенсивного по Т2 ВИ и изоинтенсивного по Т1 ВИ сигнала размерами 0,3×0,3 см (рис. 2). Ранее визуализировавшиеся патологические зоны в области ножек мозжечка, продолговатом мозге и области поясной извилины не определялись. При МРТ шейного отдела очаговой патологии не выявлено.
Рис. 2. МРТ-изображения в режимах Т2 ВИ, Т1 ВИ, FLAIR, T1 ВИ post-Gad, 03.11.18.
Ранее определяемая зона (↑) в правой теменной доле гиперинтенсивного по Т2 ВИ (а) и гипоинтенсивного по Т1 ВИ (б) сигнала значительно уменьшилась в размерах. Гиперинтенсивные очаги (↑) в зрительных нервах на FLAIR (в) и на Т1 ВИ post-Gad (г).
Пациент был госпитализирован и проходил обследование и лечение в неврологическом стационаре с 03.11.18 по 12.03.18 с диагнозом «демиелинизирующее заболевание ЦНС, двусторонний ретробульбарный неврит». При гематологическом и биохимическом анализах крови, общем анализе мочи и ЦСЖ значимых отклонений от нормальных показателей не обнаружено (в ЦСЖ белок 0,16 г/л, цитоз 2 в 1 мм3). Олигоклональные полосы в ЦСЖ не определены. Титры антител к аквапорину 4 (суммарный титр IgA, M и G) и титр антител к миелину (суммарный титр IgG к миелину без идентификации конкретных компонентов миелина — MBP, MAG, MOG — в крови пациента соответствовали референсным значениям (<1:10). В процессе обследования у пациента были исключены ВИЧ, гепатиты, сифилис, герпес-инфекция, антифосфолипидный синдром, системная красная волчанка, саркоидоз, боррелиоз, васкулиты, системные заболевания соединительной ткани, патология щитовидной железы. В стационаре ему была проведена пульс-терапия кортикостероидами с переводом на прием метилпреднизолона перорально, начиная с 48 мг/сут, с постепенным снижением дозы и полной отменой препарата через 3 мес. Пациент был направлен в кабинет рассеянного склероза, продолжая наблюдаться с диагнозом «демиелинизирующее заболевание ЦНС, клинически вероятный рассеянный склероз, ремиттирующее течение, стадия стихающего обострения, частичная атрофия зрительных нервов, EDSS=3,5». Препараты, изменяющие течение рассеянного склероза, не были назначены, так как у врачей оставались сомнения в правильности диагноза.
На фоне терапии кортикостероидами зрение к марту 2019 г. в значительной степени восстановилось. По данным МРТ головного мозга от 21.03.19, отмечена положительная динамика в виде уменьшения диаметра и нормализации структуры зрительных нервов на всем их протяжении; продолжали визуализироваться единичные мелкие очаги в полушариях мозга. Появления новых или увеличения размера имевшихся на МРТ от 03.11.18 очагов не зарегистрировано. В марте пациенту был завершен курс гормонотерапии и постепенно отменен препарат окскарбазепин.
В начале апреля 2019 г. у пациента возобновились ежедневные головные боли, появились нарушения речи (затруднения при выговаривании слов), гиперкинезы в форме причмокиваний, скованность и установочная поза в правой руке, шаркающая походка. По словам жены пациента, он стал вялым, сонливым, утратил критику к своему состоянию. На этом фоне 14.04.19 у пациента остро возникло выраженное стойкое психомоторное возбуждение, в связи с чем был госпитализирован в психиатрическую клинику, в которой, со слов жены, получал терапию препаратом галоперидол и циклодол (дозы неизвестны). Был выписан с рекомендацией продолжить прием галоперидола внутрь в суточной дозе 5 мг.
После выписки из психиатрической клиники были повторены онкологический поиск, исследования крови на возбудителей инфекций, биомаркеры системных заболеваний соединительной ткани, а также анализ крови на антитела к аквапорину 4 и миелину, патологии не было выявлено.
Результаты проведенного 08.05.19 МРТ-исследования показали, что на фоне ранее выявлявшихся очаговых изменений вещества мозга появился новый очаг в левой половине варолиева моста (рис. 3). Очаг был гиперинтенсивным на Т2 ВИ и TIRM-изображениях, со слабо выраженным ограничением диффузии и снижением МР-сигнала по Т1 ВИ, линейной формы, без признаков перифокального отека, размерами 0,8×1,7×0,4 см, с выраженным равномерным усилением интенсивности сигнала на Т1 ВИ после введения гадолиния. В спинном мозге очаговых изменений не обнаружено.
Рис. 3. МРТ-изображения в режимах Т2 ВИ и TIRM, постконтрастное Т1 ВИ, 08.05.19.
Очаг в левых отделах моста, гиперинтенсивный на Т2 ВИ (↑) и TIRM (а, б) и гипоинтенсивный на Т1 ВИ (в), с повышением интенсивности сигнала от очага (↑) на постконтрастномТ1 ВИ (г).
При физикальном осмотре 07.06.19 патологии не выявлено. Когнитивные функции: заторможен, уровень внимания снижен, однако в пространстве и времени полностью ориентирован, при формальном тестировании очевидных нарушений краткосрочной и долгосрочной памяти, афазии, апраксии и агнозии нет. Легкая экстрапирамидная дизартрия. Черепные нервы: острота зрения c коррекцией OD=0,5, OS=0,7. Остальные черепные нервы без патологии. Мышечный тонус незначительно изменен в конечностях по экстрапирамидному типу, стереотипные оральные дискинезии в виде причмокиваний. Мышечная сила в конечностях сохранена, сухожильные рефлексы с конечностей живые, без асимметрии, патологических рефлексов не выявлено. Легкая атаксия в пробе Ромберга, пальце-носовую и пяточно-коленную пробы с обеих сторон выполняет без атаксии, симптомов вегетативной недостаточности и менингеальных симптомов нет, нарушений функции тазовых органов нет.
На основании клинической картины заболевания впервые было высказано предположение о наличии у пациента анти-NMDAR энцефалита. Для верификации диагноза были назначены анализы крови на антитела к NMDAR, гликопротеину миелина олигодендроцитов (англ.: myelin oligodendrocyte glycoprotein, MOG), тиреопероксидазе и тиреоглобулину, повторные анализы крови на антитела к аквапорину 4. Титр антител (IgG) к NMDAR (к субъединице NR1) в сыворотке крови, исследованных методом непрямой иммунофлюоресценции, оказался равным 1:160 (норма — менее 1:10), титры остальных антител находились в пределах нормальных значений.
В период обследования состояние пациента вновь ухудшилось: к речевым расстройствам присоединились двоение в глазах, нарушения координации, общая заторможенность, бессонница. Пациент был вновь госпитализирован, ему была назначена пульс-терапия кортикостероидами (метилпреднизолон 1 г/сут внутривенно в течение 5 дней) с последующим проведением 5 сеансов плазмафереза; галоперидол отменен. В результате лечения симптоматика полностью регрессировала. На момент выписки из стационара 02.08.19 пациент жалоб не предъявлял, чувствовал себя удовлетворительно, в неврологическом статусе нарушений когнитивных функций и очаговой неврологической симптоматики не выявлено, за исключением слабо выраженных гиперкинезов (причмокивание) в области рта; острота зрения восстановилась до 0,8 с обеих сторон. Пациенту была назначена гормональная пульс-терапия каждые 2 мес (метилпреднизолон по 500 мг в течение 3 дней).
Обсуждение
Анти-NMDAR энцефалит рассматривают в настоящее время как самый частый вариант аутоиммунных антител-опосредованных энцефалитов [14]: к настоящему времени в литературе представлено около 600 его описаний [15]. Заболевание представляет собой аутоиммунную патологию, в основе которой лежит блокирование N-метил-D-аспартат-рецепторов (NMDAR) аутоантителами. NMDAR состоят из NR1 и NR2 субъединиц, связывающих глицин и глутамат соответственно. Активация рецептора происходит при одновременном его связывании с глицином и глутаматом и деполяризации мембраны [16]. NMDAR присутствуют во многих областях головного мозга, включая гиппокамп, ствол и кору головного мозга, на нейронах, олигодендроцитах и астроцитах, во многих возбуждаемых глутаматом синапсах [17, 18]. NMDAR играют ключевую роль в процессах синаптической пластичности, в частности в регуляции процессов дифференцировки клеток-предшественников олигодендроцитов и ремиелинизации [19—21]. Было показано, что гиперактивация NMDAR индуцирует хроническую нейродегенерацию и гибель нейронов, тогда как с гипоактивацией NMDAR связывают развитие психической патологии [22].
Антитела к NMDAR представляют собой иммуноглобулины G (IgG), которые селективно связываются с синаптическими и экстрасинаптическими NMDAR, причем их основной целью становятся внеклеточные эпитопы NR1-субъединиц [23]. Специфическое связывание антител с рецепторами приводит к удалению этих рецепторов из синапсов путем интернализации и кросслинкинга и в результате к уменьшению количестваа NMDAR на постсинаптических мембранах; эти эффекты являются титр-зависимыми и обратимыми [14, 23—25].
Первоначально анти-NMDAR энцефалит рассматривался в большей степени как паранеопластический процесс, который чаще развивается на фоне тератомы яичника [23, 26], однако вскоре было показано, что многие случаи этого заболевания являются идиопатическими [4, 9, 27—29]. Важная роль в провокации заболевания отводится вирусу простого герпеса [30]. В нашем случае нельзя исключить триггерную роль вируса простого герпеса в развитии заболевания с учетом высокого титра антител IgG к этому вирусу в сыворотке крови пациента. В данном случае появление ауто-антител может трактоваться как «перекрестный» синдром.
Анти-NMDAR энцефалит нередко дебютирует с сильной головной боли [31], а затем развивается как многостадийное заболевание, включающее психозы, нарушения памяти, эпилептические приступы, нарушения речи и даже кататоническое состояние [4]. Для типичных случаев характерны начальная стадия гриппоподобных симптомов, затем стадия психотических расстройств, потом стадия сопора или комы с гиповентиляцией, вегетативной нестабильностью и дискинезиями, вслед за которой следуют либо смерть пациента, либо стадия восстановления [2, 6]. Однако клинические фазы заболевания могут варьировать по своей последовательности, проявлениям и тяжести [32]. Кроме того, анти-NMDAR энцефалит может проявляться в легкой или неполной форме [33]. В представленном нами случае симптомы заболевания были неполными, поскольку во время атак у пациента отсутствовали такие типичные для тяжелых форм болезни проявления, как вегетативные расстройства и выраженное (до уровня комы) угнетение сознания. Всем атакам предшествовали интенсивные головные боли.
Течение заболевания может быть как монофазным, так и ремиттирующим [23], причем тип течения с обострениями регистрируется всего лишь в 20—30% случаев [23, 28, 34]. Обращается внимание на тот факт, что при повторных обострениях типичные симптомы нередко могут отсутствовать [35].
Интервал между обострениями может составлять месяцы и годы, в эти периоды иногда наблюдается постепенное улучшение состояния пациента [33]. В представленном случае пациент перенес 4 атаки заболевания, при этом срок между атаками прогрессивно сокращался (между дебютом и 2-й атакой прошло более 16 лет, тогда как между 3-й и 4-й — всего лишь несколько месяцев. Триггерами 2-й и 3-й атак служили простудные заболевания, в то время как 4-я развилась на фоне отмены терапии кортикостероидами. В литературе есть данные о том, что частота обострений может быть выше у тех больных, которым в 1-ю атаку не проводили иммунотерапию [24, 35], и тех, у которых не было выявлено опухолей [4, 29].
По современным диагностическим критериям, диагноз вероятного анти-NMDAR энцефалита устанавливается при исключении иных заболеваний на основании быстрого развития не менее четырех из шести групп клинических симптомов (поведенческие и когнитивные нарушения, нарушения речи по типу дизартрии, логопении или мутизма; эпилептические приступы; экстрапирамидные нарушения по типу дискинезии, ригидности и др.; угнетение сознания; вегетативная дисфункция или гиповентиляция) и наличия по меньшей мере одного из следующих параклинических признаков: изменения ЭЭГ (фокальная или диффузная медленная или дезорганизованная активность, эпилептическая активность, вспышки δ-волн), изменения в ЦСЖ (плеоцитоз или олигоклональные антитела). Для установления диагноза достоверного анти-NMDAR энцефалита необходимо наличие хотя бы одной из шести групп клинических симптомов и обнаружение антител (IgG) к GluN1-субъединицам NMDA-рецепторов, причем исследование антител должно проводиться и в крови, и в ЦСЖ [3]. Если для исследования антител доступна только кровь, то в дополнение к методу иммунофлюоресценции с клеточной презентаций антигена должен быть выполнен подтверждающий тест (живые нейроны или иммуногистохимическое исследование ткани) для исключения ложноположительных или ложноотрицательных результатов [3, 36], так как антитела к NMDAR могут обнаруживаться не только при анти-NMDAR энцефалите, но и при других аутоиммунных заболеваниях [37—39].
В нашем случае исследование ЦСЖ и подтверждающие тесты не были выполнены. Однако наличие типичных клинических проявлений (речевые, психические, когнитивные, экстрапирамидные расстройства и эпилептиформные пароксизмы), характерные изменения ЦСЖ (умеренный лимфоциторный плеоцитоз, незначительное повышение белка), почти полная обратимость симптомов и нейровизуализационных изменений на фоне терапии кортикостероидами и проведения плазмафереза, выявление в крови антител (IgG) к NMDAR и исключение других причин заболевания позволили нам выставить достоверный диагноз анти-NMDAR энцефалита. Следует отметить также, что антитела IgG к NMDAR в отличие от антител IgА и IgМ являются высокоспецифичными для данного заболевания [40]. Частота ложноположительных результатов серологических анализов на антитела IgG к NMDAR невысокая и у здоровых лиц составляет, по данным литературы, не более 3% [37, 41].
Кроме того, необходимо учитывать, что титр антител IgG к NMDAR в крови в пациента в 16 раз превышал верхнюю границу должного значения в период относительной ремиссии. Известно, что во время клинической ремиссии титр антител к NMDAR в сыворотке крови пациентов может снижаться [33]; поэтому вполне возможно, что во время атаки уровень этих антител у пациента мог оказаться существенно выше. Все это позволило лечащим неврологам предположить, что появление антител IgG к NMDAR в данном случае является не случайной находкой, связанной с неспецифической стимуляцией гуморального иммунитета, а первым патологическим феноменом, приводящим к специфическому аутоиммунному поражению ткани мозга, в том числе зрительных нервов.
Особенностью представленного нами случая явилось наличие у пациента повторного двустороннего поражения зрительных нервов с поражением ретробульбарного отдела нервов на всем протяжении и значительным регрессом структурных изменений на фоне гормональной терапии. Оптический неврит не перечислен среди характерных клинических признаков анти-NMDAR энцефалита [3], но является типичным проявлением рассеянного склероза и болезней, относящихся к заболеваниям спектра оптиконейромиелита (англ.: neuromyelitis optica spectrum disorder, NMOSD).
Еще в 2007 г. японскими авторами было опубликовано описание многократных рецидивов оптического неврита у 12-летней девочки, ассоциированных с фокальными двигательными пароксизмами, транзиторными очаговыми изменениями в головном мозге и наличием в крови и ЦСЖ антител к NMDAR; симптомы регрессировали на фоне терапии иммуноглобулином [42]. С учетом отсутствия очагового поражения спинного мозга на основании актуальных в 2007 г. диагностических критериев авторы сделали вывод об отсутствии у пациентки оптикомиелита Дэвика и предположили, что наличие антител к NMDAR имеет связь с развитием рецидивирующего неврита зрительных нервов. Однако указаний на исследование антител AQP4-IgG у этой пациентки в публикации нет, продолжительность наблюдения после развития неврита зрительных нервов составила всего 2 года, поэтому полностью исключить NMOSD у данной пациентки было невозможно.
В последующие годы в литературе все чаще стали появляться описания так называемых перекрестных синдромов, в том числе случаев коморбидности анти-NMDAR энцефалита с другими демиелинизирующими заболеваниями ЦНС, такими как NMOSD, рассеянный склероз, острый рассеянный энцефаломиелит; такие ситуации встречаются редко, но их нельзя игнорировать [43—46].
К настоящему времени имеются уже многочисленные описания перекрестного синдрома, включающего анти-NMDAR энцефалит и NMOSD [9, 10, 33, 43, 44, 46—48]. Термином «NMOSD» обозначают воспалительный синдром с поражением ЦНС, который ассоциирован с наличием в сыворотке крови высокоспецифических аутоантител класса IgG к трансмембранному белку водопроводящих каналов аквапорину 4 (AQP4-IgG), при котором основные проявления включают оптический неврит, миелит, синдром самого заднего поля, диэнцефальный либо стволовый синдромы [49, 50]. В случае отсутствия выявления в крови AQP4-IgG (у AQP4-IgG-негативных пациентов) диагностические критерии NMOSD требуют наличия в клинике не менее двух из основных клинических проявлений в сочетании с дополнительными требованиями к МРТ [49].
Атаки анти-NMDAR энцефалита могут предшествовать проявлениям NMOSD, возникать одновременно либо вслед за атакой NMOSD [9, 10, 42, 44, 46, 51]. Следует отметить, что из 23 случаев, коморбидных по анти-NMDAR энцефалиту и клиническим либо радиологическим признакам демиелинизации, проанализированных M. Titulaer и соавт. [9], лишь в 4 наблюдали неврит зрительных нервов. Из этих случаев 2 дебютировали оптическим невритом и были серопозитивным по AQP4-IgG: вслед за развитием двустороннего неврита зрительных нервов у 8-летней девочки и рецидивирующего оптического неврита у 37-летней женщины через достаточно продолжительное время (через 84 мес в первом случае и через 30 мес во втором) у пациенток развилась симптоматика, на основании которой был установлен диагноз анти-NMDAR энцефалита, у обеих пациенток в ЦСЖ обнаружены олигоклональные полосы. В 3-м и 4-м случаях (мужчина 29 лет, у которого через 3 года после дебюта в виде энцефалопатии развилась двусторонняя воспалительная невропатия зрительных нервов, и 15-летняя девушка, у которой наблюдали более 10 эпизодов оптического неврита и/или поперечного миелита вслед за развитием энцефалопатии, дискинезии и приступов) анализ на наличие AQP4-IgG в сыворотке крови не проводили, в ЦСЖ антител к AQP4 не обнаружено [9]. Таким образом, у всех серопозитивных по AQP4 IgG пациентов эпизоды NMOSD предшествовали проявлениям анти-NMDAR энцефалита (11—80 мес), тогда как серонегативные по AQP4 IgG пациенты демонстрировали первую атаку нейромиелита после полного восстановления от анти-NMDAR энцефалита [9]. В то же время случаи, описанные М. Zoccarato и соавт. [10] (поражение зрительного нерва у 50-летней женщины развилось спустя 14 мес после паранеопластического анти-NMDAR энцефалита) и Y. Ran и соавт. [44] (развитие неврита зрительного нерва у 30-летнего мужчины вслед за развитием анти-NMDAR энцефалита), были серопозитивными по AQP4-IgG.
Описаны также случаи выявления у пациентов с анти-NMDAR энцефалитом не только антител AQP4-IgG, но и MOG-IgG [11]. В последние годы выдвигается гипотеза об отдельной форме демиелинизирующего заболевания ЦНС — болезни антител к гликопротеину миелина олигодендроцитов (MOG), которую до недавнего времени рассматривали в рамках NMOSD [11, 52]. Так, по данным S. Fan и соавт. [11], пациенты с наличием антител к MOG значительно чаще (в 11,9% случаев) имели коморбидность по достоверному анти-NMDAR энцефалиту, чем пациенты с позитивными по AQP4-IgG случаями NMOSD (0,6% случаев). Интересно, что перекрестные синдромы нередко отличаются более мягким течением в сравнении с типичным анти-NMDAR энцефалитом. Так, анализ публикаций, выполненный S. Fan и соавт. [11], показал, что анти-NMDAR энцефалит у пациентов, серопозитивных по антителам к MOG или AQP4, значительно реже имел тяжелое течение с переходом в финальную коматозную стадию заболевания, чем типичный анти-NMDAR энцефалит (25—35 и 60% соответственно). Высказывается предположение, что аутоиммунные механизмы развития анти-NMDAR энцефалита и NMOSD каким-то образом связаны между собой [44], а в основе сочетания этих редких форм патологии может лежать генетическая предрасположенность [10].
В представленном нами случае рецидивирующее двустороннее протяженное поражение зрительных нервов соответствовало одному из основных проявлений NMOSD, однако пациент был AQP4-IgG серонегативным (информативное определение MOG-IgG с помощью клеточного метода не проводили), и у него не наблюдали других клинических проявлений NMOSD. Вероятность того, что в будущем пациент станет AQP4-IgG серопозитивным, на наш взгляд, является низкой с учетом длительного периода серонегативного состояния на фоне повторных атак оптического неврита.
В представленном случае не было также достаточных оснований для подтверждения диагноза рассеянного склероза. У пациента имелись такие нетипичные для рассеянного склероза проявления, как выраженные психические расстройства и эпилептиформные пароксизмы, двустороннее продолженное поражение зрительных нервов. Несмотря на длительный анамнез заболевания, отсутствовали очаги в спинном мозге и олигоклональные полосы в ЦСЖ. Обращало на себя внимание также высокая степень обратимости очагов патологического сигнала на МРТ (исчезновение или значительное уменьшение в размерах очагов в продолговатом мозге, области ножек мозжечка и поясной извилины, регресс структурных изменений в зрительных нервах). Транзиторность МРТ-изменений считается типичной именно для анти-NMDAR энцефалита [4], но не для рассеянного склероза.
Таким образом, мы полагаем, что наш случай является первым описанием сочетания серологически подтвержденного анти-NMDAR энцефалита и рецидивирующего оптического неврита, которое невозможно объяснить коморбидностью с рассеянным склерозом или NMOSD.
К настоящему времени установлено, что выживаемость, прогноз восстановления и риск обострений анти-NMDAR энцефалита зависят от своевременности и активности терапии [12]. К первой линии терапии идиопатического анти-NMDAR энцефалита относят кортикостероиды, внутривенное введение иммуноглобулинов в больших дозировках и плазмаферез, причем возможно сочетание этих методов [28]; при отсутствии эффекта переходят к препаратам второй линии (циклофосфамид, ритуксимаб, азатиоприн, микофенолата мофетил, метотрексат) [14, 28, 53—55], а в особо тяжелых случаях рассматривают возможность удаления здоровых яичников и интратекальное введение метилпреднизолона, ритуксимаба или метотрексата [14, 56, 57].
Анти-NMDAR энцефалит, как и другие заболевания с антителами к поверхностным антигенам клетки (в отличие от болезней, при которых антитела вырабатываются к внутриклеточным антигенам), могут быть очень чувствительными к терапии [58]. Своевременно начатое лечение у значительной части пациентов с анти-NMDAR энцефалитом позволяет достичь полного или почти полного восстановления [4, 29, 59]. При случаях сочетания анти-NMDAR энцефалита и NMOSD хороший эффект наблюдали от применения ритуксимаба [46].
В нашем случае после первой и второй атак у пациента наблюдали постепенное спонтанное восстановление, затем хороший эффект давали терапия кортикостероидами и плазмаферез.
Заключение
Трудности диагностики анти-NMDAR энцефалита обусловлены гетерогенностью его проявлений, возможным сочетанием с демиелинизирующими заболеваниями ЦНС и недостаточно высокой осведомленностью врачей относительно этой формы энцефалита. Тем не менее своевременное распознавание данного заболевания определяет его прогноз и лечение. Предполагать наличие анти-NMDAR энцефалита необходимо в первую очередь при остро возникающих на фоне головной боли психических расстройствах, в особенности при их сочетании с эпилептическими приступами и неврологической симптоматикой, в частности оральными автоматизмами и нарушениями памяти. Целесообразно также принимать во внимание возможную коморбидность анти-NMDAR энцефалита и демиелинизирующих заболеваний ЦНС.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
The authors declare no conflicts of interest.
<