В настоящее время наблюдается рост интереса к терапии астенической симптоматики, которая может возникать на разных этапах течения эндогенных психических заболеваний, в частности в ремиссиях. Это связано с тем, что эндогенная астения в значительной степени коррелирует с прогредиентностью заболевания и в известной мере служит своеобразным «маркером» негативной симптоматики, в то же время не являясь ее аналогом [1]. Сказанное выше, а также данные о частом сочетании эндогенной астении с аффективными, психопато- и неврозоподобными расстройствами обусловливают значительную степень резистентности астенической симптоматики к традиционным формам психофармакотерапии. Для коррекции эндогенной астении используют как медикаментозное, так и немедикаментозное лечение (общеукрепляющие физические методы, физиотерапия, музыкотерапия, иглорефлексотерапия, массаж, психотерапевтические методы и т.д.). Такое разнообразие лечебных методик и подходов свидетельствует об отсутствии четких терапевтических стратегий и достижений в данной области, что связано с недостаточной изученностью биологических основ этих состояний.

В психиатрической практике одними из основных препаратов выбора для лечения астении при шизофрении являются антидепрессанты различных групп, преимущественно со стимулирующим действием [2, 3]. В то же время клиническая картина эндогенной астении может и не иметь связи с депрессивной симптоматикой, и в этом случае говорить о целесообразности применения данной группы препаратов не приходится из-за высокого риска побочных эффектов и возможного обострения продуктивных психопатологических симптомов (при назначении стимулирующих антидепрессантов). Имеются данные об эффективности малых доз нейролептиков (сульпирид, алимемазин, кветиапин, сертиндол) в случаях сочетания астении с ипохондрической, истерической, фобической и иной симптоматикой [4].

Тем не менее существует понятие «антиастенических» препаратов, к которым традиционно относят психостимуляторы и ряд ноотропов со стимулирующим и прокогнитивным действием. Данные об эффективности описанной группы лекарств при эндогенной астении противоречивы: от полного отсутствия эффекта или его незначительной выраженности до ухудшения состояния пациентов за счет обострения продуктивной психопатологической симптоматики. В связи с этим психостимуляторы и ноотропы нашли активное применение в основном при астении соматогенного, психогенного и неврологического генеза, впрочем, их эффективность в этих случаях также неоднозначна [5]. К этому можно добавить, что положительный эффект данной группы препаратов преимущественно описывается при терапии органически обусловленной астении.

Принимая во внимание сказанное выше, актуальными проблемами в рассматриваемой области психиатрии следует считать исследование биологических механизмов развития астенических расстройств и поиск новых, патогенетически обусловленных подходов к их терапии.

В последние годы в литературе появились новые данные, позволяющие рассматривать астению как синдром «иммунной дисфункции» [6, 7], проявляющийся в виде различных нарушений со стороны клеточного и гуморального иммунитета. Было установлено снижение цитолитической активности NK-клеток, качественные и количественные изменения субпопуляций Т- и B-лимфоцитов, увеличение концентрации сывороточных иммуноглобулинов (IgМ) и пр. [8—10]. Показано также, что астенические состояния могут сопровождаться повышением в крови различных воспалительных факторов, в частности молекул цитокинов [11]. Так, при психогенной астении выявлено увеличение TNFα, IL-2 и растворимого рецептора IL-2 (sIL-2R) в сыворотке крови [12]. Обсуждается роль TNFα в качестве фактора, запускающего развитие синдрома хронической усталости у пациентов, перенесших инфекционное заболевание [13, 14].

Ранее в наших исследованиях [15—17] установлено, что в крови больных шизофренией повышены актиаегося одновременно острофазным белком, и энзиматическая активность протеолитического фермента нейтрофилов — лейкоцитарной эластазы (ЛЭ). Это определяет повышение уровня протеолиза в ходе «нормально» протекающей воспалительной реакции с целью восстановления нарушенного гомеостаза [15]. В период ремиссии заболевания наблюдается относительное снижение уровня/активности этих факторов, не достигающее, однако, контрольных значений, что свидетельствует о продолжающемся течении патологического процесса [16].

В рамках этих исследований было также выделено два типа астенических расстройств при шизофрении — аффективно-астенический и негативно-астенический, отличающиеся как по клиническим, так и по иммунологическим характеристикам [17] табл. 1.

Таблица 1. Частота симптомов астении в группах пациентов с разными типами астенических расстройств до начала терапии

Клинические проявления		Аффективно-астенический тип (n=24), абс. (%)	Негативно-астенический тип (n=39), абс. (%)
Умственная/психическая истощаемость (объективно)		8 (36,4)	34 (82,9)
Физическая истощаемость (объективно)		14 (63,6)	17 (41,5)
Повышенная утомляемость (субъективные жалобы)		19 (86,4)	20 (48,8)
Чувство пассивности/вялости (субъективные жалобы)		5 (22,7)	28 (68,3)
Недержание аффекта		18 (81,8)	11 (26,8)
Оценка малозначительных событий как психотравмирующих		17 (77,3)	10 (24,4)
Трудность адаптации в нестандартных условиях		14 (63,6)	16 (39,0)
Вегетативная симптоматика (на основании жалоб)
а) головная боль	13 (59,1)		18 (43,9)
б) головокружение	8 (36,4)		5 (12,2)
в) тяжесть в голове	6 (27,3)		5 (12,2)
г) колебания артериального давления	10 (45,5)		9 (22,0)
д) тахикардия/брадикардия	7 (31,8)		7 (17,1)
е) гипергидроз	7 (31,8)		3 (7,3)
ж) повышенная зябкость	5 (22,7)		2 (4,9)
з) диспептические расстройства	8 (36,4)		5 (12,2)
и) полиурия/дизурия	4 (18,2)		2 (4,9)
Расстройства сна
а) трудности засыпания	12 (54,5)		7 (17,1)
б) поверхностный сон с обилием сновидений	8 (36,4)		3 (7,3)
в) пробуждение среди ночи и трудность последующего засыпания	4 (18,2)		2 (4,9)
г) раннее пробуждение	17 (77,3)		10 (24,4)
д) отсутствие чувства сна в ночное время	4 (18,2)		1 (2,4)
Ощущение утренней усталости и утомленности (жалобы)	16 (72,7)		7 (17,1)
Нарастание симптомов астении к вечеру (объективно)	6 (27,3)		34 (82,9)
Когнитивные расстройства
а) снижение концентрации внимания	9 (40,9)		24 (58,5)
б) повышенная истощаемость внимания	8 (36,4)		27 (65,9)
в) нарушение краткосрочной памяти	3 (13,6)		8 (19,5)
г) нарушение скорости обработки новой информации	5 (22,7)		19 (46,3)
Непереносимость физических нагрузок	18 (81,8)		7 (17,1)
Непереносимость умственного перенапряжения	4 (18,2)		34 (82,9)
Желание скрыть свое тягостное состояние от окружающих	3 (13,6)		24 (58,5)
Наличие сверхценных ипохондрических идей	1 (4,5)		6 (14,6)
Астенический ментизм	9 (40,9)		4 (9,8)
Непроизвольные воспоминания	4 (18,2)		2 (4,9)
Нарушения мышления
а) единичные шперрунги	1 (4,5)		5 (12,2)
б) витиеватость мышления	1 (4,5)		10 (24,4)
в) склонность к рассуждательству	1 (4,5)		9 (22,0)
г) разноплановость	1 (4,5)		7 (17,1)

Аффективно-астенический тип характеризуется преобладанием физической истощаемости над психической, признаками гипотимии, выраженностью вегетативных расстройств, наличием жалоб на свое состояние и критического отношения к нему при умеренной представленности характерных для шизофрении нарушений мышления.

Для негативно-астенического типа характерны преобладание психической истощаемости над физической, отсутствие признаков гипотимии, небольшая выраженность вегетативных расстройств, отсутствие у большинства больных жалоб на свое состояние и критического отношения к нему при значительной представленности типичных для шизофрении нарушений мышления и эмоционального снижения. Часть больных с негативно-астеническим типом имеют в психическом статусе проявления сверхценной ипохондрии с обилием жалоб соматоневрологического характера.

Было выявлено, что у пациентов с астеническими расстройствами в ремиссиях шизофрении наблюдается нарушение соотношения в протеазно-ингибиторной системе, характерное, однако, лишь для пациентов с негативно-астеническим типом. У этих пациентов повышение активности α1-ПИ не сопровождается повышением активности ЛЭ: данный показатель находится на нижней границе контрольного диапазона или незначительно выходит за его границу. В крови пациентов с аффективно-астеническим типом расстройств выявлено умеренное повышение активности как α1-ПИ, так и ЛЭ, характерное для шизофренического процесса [17].

Сказанное выше послужило основой для продолжения данной работы и проведения исследования, цель которого заключалась в попытке использовать иммунотропный препарат γ-D-глутамил-триптофан (γ-D-ГТ) в комплексной терапии астенических расстройств в период ремиссии у больных приступообразно-прогредиентной шизофренией и анализе динамики клинических и иммунологических показателей в ходе проведенной терапии.

Материал и методы

Обследовали 63 пациентов мужского пола в возрасте от 23 до 58 лет (средний возраст 41,9±9,46 года) с приступообразно-прогредиентной формой шизофрении в стадии ремиссии.

Все пациенты соответствовали согласно МКБ-10 диагностическим критериям параноидной шизофрении с эпизодическим типом течения и нарастающим или стабильным дефектом (F20.1; F20.2).

Выбранный временной критерий включения больных в исследование по продолжительности ремиссии составил не менее 6 мес при полном отсутствии или очень слабой выраженности восьми симптомов шкалы PANSS (показатель <3), что было достаточно для подтверждения стойкого и стабильного улучшения психического состояния [18].

Критерии невключения в исследование следующие: наличие соматической или неврологической патологии; выраженные признаки нейролептического синдрома; сопутствующее злоупотребление психоактивными веществами, наличие тяжелого/умеренного депрессивного состояния; обострение инфекционно-воспалительных заболеваний в течение 2 мес, предшествующих обследованию.

Все пациенты получали терапию в соответствии с клиническими показаниями (галоперидол, хлорпромазин, хлорпротиксен, трифлуоперазин, кветиапин, рисперидон, клозапин) стабильно в течение 2 мес и более.

Состояние больных оценивали клинико-психопатологическим методом, а также с помощью психометрических шкал: PANSS для оценки выраженности позитивных и негативных симптомов, SANS для оценки негативной симптоматики, шкалы депрессии для шизофрении CDSS, субъективной шкалы оценки астении MFI-20 [19].

Все пациенты с помощью простого слепого метода были рандомизированы на две группы, которые соответствовали по полу, возрасту и психометрическим характеристикам (р>0,05).

В основную группу вошли 43 пациента, из них 14 с аффективно-астеническим типом астенической патологии и 29 с негативно-астеническим типом (табл.2). Пациентам этой группы дополнительно к лечению традиционными антипсихотическими препаратами проводили аугментацию γ-D-ГТ — синтетическим дипептидом тимического происхождения. Препарат в форме раствора по 100 мкг в 1 мл воды для инъекций вводили внутримышечно 1 раз в сутки в течение 5 дней.

Таблица 2. Психометрическая оценка пациентов до начала терапии, баллы (M±SD)

Показатель	Общая группа (n=63)	Аффективно-астенический тип (n=24)	Негативно-астенический тип (n=39)	p
Шкала PANSS
субшкала P	13,7±5,8	17,5±7,1	9,9±2,1	<0,001
субшкала N	21,6±5,1	20,2±6,1	23,0±3,9	=0,025
субшкала G	40,5±9,8	43,4±10,2	35,7±3,3	<0,001
Общий балл	75,8±37,2	83,3±21,1	68,8±4,3	<0,001
Шкала SANS	54,7±14,3	52,0±16,7	60,2±12,4	=0,026
Шкала CDSS	5,9±4,2	8,6±0,99	3,2±0,62	<0,001
Шкала MFI-20
пониженная активность	14,3±1,4	12,8±2,5	15,8±1,3	<0,001
снижение мотивации	13,0±0,8	12,5±1,6	13,8±0,9	=0,20
общая астения	14,8±2,0	14,7±2,8	14,9±1,8	=0,492
физическая астения	12,0±1,7	13,1±2,2	10,9±1,5	=0,08
психическая астения	12,5±1,7	10,2±1,8	15,6±1,5	<0,001
Общий балл	66,6±8,2	62,1±9,3	71,2±5,4	=0,032

Примечание. p — значимость различий между группами пациентов.

Группа сравнения состояла из 20 пациентов, из них 10 с аффективно-астеническим и 10 с негативно-астеническим типами расстройств. Этим пациентам по указанной схеме вместо активного вещества применяли плацебо (1 мл воды для инъекций).

В сыворотке крови пациентов определяли активность маркеров воспаления — ЛЭ и α1-ПИ (медицинская технология «Нейро-иммуно-тест») [20]. Активность ЛЭ определяли энзиматическим методом [21], функциональную активность α1-ПИ — спектрофотометрическим методом [22]. В качестве иммунологического контроля были использованы результаты определения данных воспалительных маркеров у 70 здоровых доноров соответствующего возраста, не имеющих каких-либо признаков психической и соматической патологии [23].

Клинико-иммунологическое исследование проводили до начала иммунотропной терапии γ-D-ГТ, после ее окончания (через 5 дней) и на отдаленном этапе — через 1 мес.

Степень тяжести и редукции психопатологических проявлений оценивали с помощью указанных выше шкал, а также подшкал шкалы общего клинического впечатления CGI-S (тяжесть расстройств) и CGI-I (улучшение состояния или отсутствие улучшения). Под положительной динамикой состояния понимали редукцию показателей астенического симптомокомплекса более чем на 15% от исходного уровня.

Для оценки переносимости иммунотропного препарата применяли шкалу оценки побочного действия UKU.

Статистический анализ данных проводили с использованием параметрических статистических критериев (Statistica 10). Нормальность величин показателей проверяли по W-критерию Шапиро—Уилка. Так как изучаемые выборки данных имели нормальное распределение, результаты представлены в виде M±SD, где М — среднее значение, SD — стандартное отклонение. Различия между зависимыми выборками до и после лечения оценивали с использованием парного t-критерия Стьюдента. Для исследования взаимосвязей переменных использовали коэффициент корреляции r Пирсона. Уровень значимости был p<0,05.

Исследование проведено с соблюдением прав участников исследования. План исследования одобрен локальным этическим комитетом ФГБНУ «Научный центр психического здоровья» (протокол №335 от 14.02.17). Все обследуемые дали письменное информированное согласие на участие в исследовании и были предупреждены о возможных побочных эффектах.

Результаты

В соответствии с выделенными группами пациентов по типам астенических расстройств в табл. 1 приведена частота симптомов астении, а в табл. 2 — результаты психометрического обследования больных до рандомизации и начала терапии.

На рис. 1 показано соотношение активности протеолитического фермента ЛЭ и его ингибитора у пациентов с выделенными типами астенических расстройств. Можно видеть, что у пациентов с аффективно-астеническим типом наблюдается умеренная активация как ингибиторного белка, так и протеолитического фермента ЛЭ по сравнению с контролем (180±20 нмоль/мин∙мл и 30±5 ИЕ/мл; p<0,05 и p<0,05 соответственно). Негативно-астенический тип характеризовался выраженной активацией ингибиторного белка и нормальной, но значимо сниженной по сравнению с аффективно-астенической подгруппой активностью ЛЭ (p<0,001 и p<0,05 соответственно).

Рис. 1. Соотношение активности протеолитического фермента ЛЭ и α1-ПИ в выделенных по типам астении группах больных до начала терапии.

* и ** — значимость различий по отношению к нормативным значениям (p<0,05 и p<0,001); ^# и ^## — между типами эндогенной астении (p<0,05 и p<0,001).

В общей группе больных выявлена положительная корреляционная связь активности ЛЭ и суммарного балла по PANSS (r=0,28, p<0,05), общего балла по субшкале G PANSS (r=0,33, p<0,05), общего балла по шкале CDSS (r=0,52, p<0,05), а также отрицательная корреляционная связь между активностью ЛЭ и показателем психической астении по шкале MFI-20 (r=–0,35, p<0,05).

Результаты комплексной терапии с применением иммуномодулятора или плацебо также оценивали с учетом выделенных типов эндогенной астении.

Комплексная терапия пациентов основной группы с использованием γ-D-ГТ способствовала редукции большинства клинических проявлений астенического симптомокомплекса у всех обследованных пациентов через 1 мес после начала терапии препаратом. Более значимое снижение общего балла по PANSS (p<0,01) и регрессия астенической симптоматики по шкале MFI-20 (p<0,01) наблюдали у пациентов с негативно-астеническим типом расстройств (рис. 2 и 3). Выраженность клинических проявлений астении в основной группе пациентов и группе плацебо на отдаленном этапе исследования представлена в табл. 3. Так как каждому клиническому проявлению соответствовало небольшое число пациентов, проверка нулевой гипотезы о разнице относительных частот в опытной и контрольной (плацебо) группах с применением точного критерия Фишера не представлялась возможной, что не позволило сделать вывод о статистической значимости полученных результатов, в связи с чем мы ограничились оценочными утверждениями на уровне психопатологических наблюдений.

Рис. 2. Динамика клинического состояния пациентов основной группы (а) и группы сравнения (б) по шкале PANSS (общий балл) в процессе терапии.

Здесь и на рис. 3: * и ** — значимость различий между показателями до и после лечения (p<0,05 и p<0,01); ^# и ^## — между группами (p<0,02 и p<0,001).

Рис. 3. Изменение выраженности симптомов астении (в баллах) у пациентов основной группы (а) и группы сравнения (б) по шкале MFI-20 в процессе терапии.

Таблица 3. Динамика выраженности клинических проявлений астении через 1 мес после начала терапии

Клинические проявления	Аффективно-астенический тип (n=24)				Негативно-астенический тип (n=39)
	основная группа (n=14)		группа сравнения (n=10)		основная группа (n=29)		группа сравнения (n=10)
	исходное число больных с данной симптоматикой	число больных с положительной динамикой состояния, абс. (%)	исходное число больных с данной симптоматикой	число больных с положительной динамикой cостояния, абс. (%)	исходное число больных с данной симптоматикой	число больных с положительной динамикой состояния, абс. (%)	исходное число больных с данной симптоматикой	число больных с положительной динамикой состояния, абс. (%)
Умственная/психическая истощаемость (объективно)	5	2 (40,0)	3	1 (33,3)	26	10 (38,5)	8	1 (12,5)
Физическая истощаемость (объективно)	10	3 (30,0)	4	1 (25)	13	5 (38,5)	4	0
Повышенная утомляемость (субъективные жалобы)	10	2 (20,0)	9	1 (11,1)	15	6 (40)	5	1 (20)
Чувство пассивности/вялости (субъективные жалобы)	3	1 (33,3)	2	0	21	6 (28,6)	7	1 (14,3)
Недержание аффекта	10	2 (20,0)	8	2 (25)	7	2 (28,6)	4	0
Оценка малозначительных событий как психотравмирующих	10	3 (30,0)	7	1 (14,3)	8	2 (25)	2	0
Трудность адаптации в нестандартных условиях	7	2 (28,6)	7	0	12	4 (33,3)	4	0
Вегетативная симптоматика (на основании жалоб)	10	3 (30,0)	5	1 (20)	32	7 (21,9)	7	0
Расстройства сна	10	3 (30,0)	7	1 (14,3)	6	2 (33,3)	4	1 (25)
Ощущение утренней усталости и утомленности (жалобы)	9	2 (22,2)	7	1 (14,3)	5	2 (40)	2	0
Нарастание симптомов астении к вечеру (объективно)	3	1 (33,3)	3	0	25	10 (40)	9	1 (11,1)
Когнитивные расстройства	6	2 (16,7)	3	0	19	4 (21,1)	8	0
Непереносимость физических нагрузок	10	2 (20)	8	1 (12,5)	5	2 (40)	2	0
Непереносимость умственного перенапряжения	2	0	2	0	26	5 (19,2)	8	0
Желание скрыть свое тягостное состояние от окружающих	2	0	1	0	17	2 (11,8)	7	1 (14,3)
Наличие сверхценных ипохондрических идей	1	0	0	0	4	0	2	0
Астенический ментизм	5	2 (40)	4	0	3	1 (33,3)	1	0
Непроизвольные воспоминания	2	0	2	0	1	0	1	0
Нарушения мышления	1	0	1	0	7	2 (28,6)	3	0

В целом в обеих группах отмечена некоторая редукция баллов по шкале SANS, не достигающая статистической значимости. В процессе комплексной терапии в основной группе пациентов наблюдали некоторое улучшение фона настроения, чему соответствовала положительная динамика по шкале CDSS (p<0,001).

Оценка состояния пациентов основной группы по шкале CGI показала, что до начала исследования (CGI-S) тяжесть психопатологических проявлений у 30 (69,8%) больных определена как «значительно выраженная», у 12 (27,9%) — как «умеренно выраженная», у 1 (2,3%) — как «слабо выраженная».

Через 30 дней после начала курса иммунотропной терапии «очень значительное улучшение» по CGI-I было выявлено у 3 (7%) пациентов, «значительное улучшение» — у 19 (44,2%), «незначительное улучшение» — у 17 (39,5%). Выраженность клинической симптоматики у 4 (9,3%) больных оставалась без изменений по сравнению с наблюдаемой до начала терапии. Ухудшения клинического состояния ни у одного больного выявлено не было.

Полностью завершили лечение препаратом γ-D-ГТ 43 пациента. Отказов от лечения на протяжении исследования не отмечено, побочных эффектов не зарегистрировано (оценка по шкале UKU).

При клинико-психопатологическом обследовании пациентов группы плацебо через 5 дней после начала терапии выявлено улучшение клинического состояния у всех больных аффективно-астенической группы. У пациентов отмечен определенный активирующий эффект терапии, проявлявшийся уменьшением утомляемости и улучшением работоспособности. Однако, несмотря на выявленную клиническим методом положительную динамику, значимых изменений в психометрической оценке состояния больных ни по одной из используемых психометрических шкал выявлено не было, за исключением незначительной редукции баллов по шкале CDSS (р=0,08). В дальнейшем темпы редукции психопатологической симптоматики замедлялись, и через 30 дней после окончания курса плацебо выраженность астенического симптомокомплекса соответствовала первоначальному уровню. Оценка эффекта плацебо у пациентов с негативно-астеническим типом расстройств после проведенной терапии указывала на сохраняющуюся в клинической картине психопатологическую симптоматику той же степени выраженности, что и на момент включения в исследование.

В группе сравнения до начала исследования тяжесть психопатологических проявлений по субшкале CGI-S у 8 (40%) человек расценена как «умеренно выраженная», а у 12 (60%) — как «значительно выраженная». Через 5 дней после начала плацебо-терапии (CGI-I) «незначительное улучшение» наблюдали у 6 (30%) пациентов, тогда как «без изменений по сравнению с исходным уровнем» — у 14 (70%), в клинической картине которых доминировали негативно-астенические расстройства.

Анализ результатов проведенной комплексной терапии показал, что степень уменьшения проявлений астенического симптомокомплекса согласно шкале MFI-20 составила в основной группе 28,5%, а в группе плацебо лишь 7,8%.

По результатам иммунологического исследования у пациентов с аффективно-астеническим типом в ходе проведенной терапии с использованием γ-D-ГТ активность ЛЭ достоверно снизилась, достигнув нормальных значений (p<0,05). Напротив, у пациентов с негативно-астеническим типом отмечено статистически значимое повышение активности исследуемого фермента (p<0,01). Межгрупповых различий по данному показателю на отдаленном этапе исследования не наблюдали. Активность α1-ПИ в ходе проведенной терапии не изменялась и оставалась по-прежнему статистически выше нормативных значений (p<0,05 и p<0,001 соответственно).

В группе плацебо после окончания терапии выявлено снижение активности ЛЭ в сыворотке крови у пациентов с аффективно-астеническим типом расстройств, не достигающее, однако, уровня статистической значимости (p=0,07). На отдаленном этапе исследования наблюдали дальнейшее снижение данного показателя, достигающее высокого уровня значимости по сравнению с соответствующим показателем до лечения (p<0,05). У пациентов с негативно-астеническим типом после окончания курса плацебо и на отдаленном этапе исследования достоверных изменений активности ЛЭ не наблюдали (рис. 4). Активность острофазного белка α1-ПИ в обеих группах в ходе плацебо-терапии оставалась без существенных изменений.

Рис. 4. Динамика активности ЛЭ в сыворотке крови в основной группе (а) и группе сравнения (б) в процессе терапии.

* и ** — значимость различий между показателем до и после лечения (p<0,05 и p<0,01); # — между группами (p<0,01).

Обсуждение

В ходе проведенного исследования впервые показано, что аугментация γ-D-ГТ терапии астенических расстройств у больных приступообразно-прогредиентной шизофренией в ремиссиях способствует редукции астенической симптоматики в обеих группах пациентов — аффективно-астенической и негативно-астенической по сравнению с плацебо. Наиболее значимый эффект наблюдали в группе больных с негативно-астеническим типом расстройств.

Выявленные особенности в протеазно-ингибиторной системе у пациентов с проявлениями астенических расстройств при шизофрении являются подтверждением их клинической гетерогенности (негативно-астенический и аффективно-астенический типы), а также, возможно, определяют различную эффективность аугментации иммунотропным препаратом.

Предположительно, нормальная активность ЛЭ на фоне повышенной активности острофазного белка α1-ПИ у пациентов с негативно-астеническим типом связана с недостаточностью функциональной активности нейтрофилов и может быть результатом истощения этих клеток вследствие длительного воздействия эндогенного повреждающего стимула. Выявленная отрицательная корреляционная связь между активностью ЛЭ и выраженностью психической астении также может служить косвенным подтверждением наличия взаимосвязи функциональной активности нейтрофилов и клинических проявлений астенического синдрома у больных шизофренией.

Тот факт, что оба обследованных типа астенических расстройств при шизофрении характеризуются активацией воспалительных реакций, согласуется с данными других исследователей о сопряженности периферических воспалительных реакций с воспалительными реакциями в нервной системе (нейровоспаление), а также их взаимосвязи с тяжестью текущего состояния пациентов с астеническими расстройствами [24—26].

В ходе проведенного исследования выявлен иммуномодулирующий эффект γ-D-ГТ, связанных с активностью ЛЭ, заключающийся в относительной нормализации данного показателя у пациентов обеих типологических групп, наиболее ярко проявляющийся через 1 мес после начала терапии иммуномодулятором. Для пациентов с недостаточной протеазной активностью, характерной для эндогенной астении с преобладанием в клинической картине негативных расстройств, аугментация иммунотропным препаратом оказалась более эффективной: наблюдаемое снижение выраженности астенических симптомов сопровождалось статистически значимым повышением относительно сниженной активности ЛЭ.

Постепенное нарастание положительного терапевтического эффекта к 30-му дню после проведенного курса γ-D-ГТ у пациентов обеих выделенных групп, предположительно, может свидетельствовать о возможной мобилизации компенсаторных механизмов и восстановлении нарушенной функционально-метаболической активности нейтрофилов. Данные литературы [27] свидетельствуют, что препарат оказывает выраженное хемоаттрактантное действие на нейтрофилы, а также активирует фагоцитарные клетки. Показано также, что γ-D-ГТ действует нормализующе на активационные процессы в ядре нейтрофилов здоровых лиц в ранние сроки после их стимуляции липополисахаридами в системе in vitro. Этот механизм рассматривается в качестве одного из возможных путей, посредством которого реализуются иммуномодулирующие эффекты исследуемого пептида на функционирование нейтрофилов в условиях патологического процесса [28]. Вследствие того, что нейтрофилы как при недостаточности функционирования, так и при чрезмерной активации являются важным патогенетическим фактором развития многих заболеваний, выбор препаратов, обладающих иммуномодулирующей активностью, является основанием для их использования в терапии астенических расстройств.

Наряду с этим в данной работе подтверждено влияние эффекта плацебо на редукцию астенической симптоматики у больных шизофренией. Выявлено значительно большее (хотя и кратковременное) влияние плацебо-эффекта на аффективную симптоматику у пациентов с аффективно-астеническим типом, что согласуется с данными других исследователей [29]. В то же время данный эффект не проявляется при доминировании негативных симптомов.

Результаты проведенного клинико-иммунологического исследования позволяют рекомендовать для повышения эффективности лечения больных приступообразно-прогредиентной шизофренией в ремиссии с астеническими расстройствами ее аугментацию иммунотропным препаратом γ-D-ГТ. Установлено, что относительная нормализация иммунологических показателей сопряжена с клиническим эффектом препарата. В качестве предиктора наибольшей эффективности сочетанного лечения астенических расстройств при шизофрении с применением γ-D-ГТ может служить недостаточная функциональная активность нейтрофилов, определяемая по активности ЛЭ.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.

<