Выбор адекватной модели представляет собой принципиальную проблему любого исследования по функциональной генетике в психиатрии. Основной субстрат, связанный с психическими заболеваниями — мозг человека — доступен только post mortem. В то же время из-за того, что некоторые психические заболевания возникают только у Homo sapiens, их патогенез невозможно исследовать на моделях с использованием животных. Поэтому перспективным направлением становится использование клеточных моделей, более экономичных с точки зрения манипуляций и получения материала. Существующие модели включают клетки не нейронального генеза, например, фибробласты кожи или митоген-трансформированные лимфоциты. Инновационный подход к персонализированной медицине предусматривает создание моделей на основе эмбриональных стволовых клеток или индуцированных плюрипотентных стволовых клеток (ИПСК) [1]. Полученные ИПСК от пациента под действием «коктейля» факторов роста и морфогенов могут быть дифференцированы в нейроны [2]. Другим источником нейрональных клеток выступает обонятельный эпителий (ОЭ), который содержит специализированные клетки, экспрессирующие маркеры стволовых клеток. В базальном слое эпителия находятся клетки, экспрессирующие маркеры Nestin и Sox2, что свидетельствует о присутствии клеток, способных к дифференцировке в различные типы клеток обонятельной системы. В промежуточной зоне эпителия обнаруживаются клетки, экспрессирующие белок Gap43 и даблкортин (DCX), что указывает на присутствие незрелых нейронов и клеток-предшественников. Gap43 — это белок, ассоциированный с клеточным ростом. Его экспрессия служит индикатором активных процессов нейрогенеза в исследуемой ткани. DCX является маркером нейробластов, подтверждая наличие развивающихся нейронов. Ткань эпителия возможно получить из материала назальной биопсии пациента [3]. Дальнейший процесс культивирования in vitro клеточного материала ОЭ приводит к формированию нейросфер (НС). НС представляют собой трехмерные структуры в виде глобул, содержащие нейрональные стволовые клетки (НСК). Эти НСК характеризуются клоногенной активностью, обладают способностью к самообновлению и способны при дальнейшем культивировании дифференцироваться в нейроны и глиальные клетки [4]. Таким образом, эта особенность НСК обонятельного нейроэпителия открывает широкие перспективы для создания персонализированных нейрональных клеточных моделей in vitro, которые представляют собой многообещающий объект для трансляционных исследований в области психиатрии и нейробиологии [5].

Целью обзора является анализ применения нейрональных моделей на основе клеток ОЭ с точки зрения возможности использования их в трансляционных исследованиях патогенетических механизмов психических заболеваний. В обзоре обсуждаются результаты секвенирования транскриптома единичных клеток, а также роль полученных результатов в исследовании биомаркеров распространенных психических заболеваний, включая шизофрению, биполярное расстройство и нейродегенеративные заболевания.

Клеточные линии, получаемые из обонятельного эпителия

Поскольку клетки материала биопсии в селективной культуральной среде начинают формировать НС, для получения монослойной культуры требуется их ферментативная диссоциация. При обработке НС трипсином происходит дезагрегация клеточных комплексов до единичных клеток. Конечная популяция клеток получила название Neurospheres-Derived Cells (NDC) [6], отражающее их происхождение. Значимость NDC обусловлена несколькими ключевыми факторами. Прежде всего доступность материала: биоптат назальной биопсии позволяет получить достаточное количество клеток для проведения масштабных исследований. Кроме того, NDC имеют общее эмбриональное происхождение с клетками головного мозга. Однако, несмотря на перспективность NDC, недавние исследования выявили ряд важных особенностей и ограничений этой клеточной модели. В частности, работа F. Feron и соавт. [7] продемонстрировала, что ключевой проблемой при выращивании клеток нейронального происхождения из НС, полученных из ОЭ, является поддержание баланса между нейрональными клетками и клетками со смешанным фенотипом (стромальные и фибробластоподобные клетки). Для этого были использованы маркеры нейрональных клеток (βIII-тубулин) и гладкомышечных клеток (Smooth Muscle actin alpha, aSMA). Проведенное исследование транскриптома показало важные изменения в активности генов. Наблюдалось значительное усиление экспрессии генов, отвечающих за образование кровеносных сосудов (васкулогенез) и развитие соединительной ткани (стромальные процессы). В то же время отмечалось снижение активности генов, связанных с развитием нервных клеток. Дополнительный анализ с использованием специальных методов (анализ генных онтологий и путей Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes, KEGG) подтвердил эти наблюдения. Он также выявил статистически значимое преобладание процессов, связанных с производством внеклеточного матрикса. Эти результаты указывают на возможное смещение клеточного развития от нервной ткани в сторону сосудистой и соединительной тканей. Интересно отметить, что общий транскриптомный профиль в NDC имеет сходство с транскриптомом клеток нейрональных предшественников, обработанных химическим реагентом «манеб». Это фунгицид с нейротоксическими свойствами, который способен вызывать повреждение дофаминергических нейронов. Поэтому манеб нашел широкое применения в моделировании болезни Паркинсона. Такое сходство транскриптомных профилей может быть обусловлено повышенной экспрессией генов, связанных с окислительным стрессом в NDC. Полученное наблюдение предоставляет новые возможности для изучения механизмов нейродегенеративных заболеваний [8]. Стоит отметить, что существует клеточная линия Olfactory Neurosphere-Derived Cells (ONS), которая почти не отличается от NDC по своему происхождению и физиологическим параметрам [9]. Ключевое отличие в протоколе получения ONS заключается в техническом подходе, когда диссоциированные клетки вместо немедленного переноса на адгезивную поверхность культивируются в суспензии, что способствует формированию свободно-плавающих НС, в то время как эксплантный метод для NDC обеспечивает сохранение исходного тканевого микроокружения клеток ОЭ. Оба подхода имеют свои преимущества и могут быть выбраны в зависимости от целей исследования, но в целом дают схожие результаты.

Также из материала обонятельного эпителия получают клетки Cultured Neuronal Cells derived from the Olfactory Neuroepithelium (CNON), которые возможно использовать как самостоятельные клеточные модели. Хотя CNON так же как NDC и ONS получают из одного биологического материала, главное отличие между ними заключается в том, что NDC и ONS получают из созревших НС, а CNON изолируют с использованием внеклеточного матрикса [10]. По этой технической причине в популяции NDC и ONS преобладают клетки с нейрональными стволовыми и прогениторными свойствами, в то время как CNON проявляют в основном свойства мезенхимальных стволовых клеток. Несмотря на это, обе культуры клеток могут быть использованы для исследования молекулярных механизмов психических и нейродегенеративных заболеваний, разработки новых методов диагностики и терапии.

Следует выделить исследования на моделях ОЭ, где для получения клеточного материала применяют неинвазивный метод, такой как назальная эксфолиация. Этот метод заключается в мягком соскабливании клеток из носовой полости, чтобы из собранных клеток в селективных условиях вырасти либо НС, либо адгезивную культуру клеток. Неинвазивность процедуры обеспечивает большую безопасность и комфорт для пациентов, а также позволяет многократно собирать образцы от одного донора, что особенно ценно для долгосрочных исследований. Подробное описание этого метода и последующего культивирования нейрональных и глиальных клеток представлено в работе P. Unzueta-Larrinaga и соавт. [11]. Общая схема экспериментальной работы с материалом назальной биопсии представлена на рисунке на цв. вклейке.

Схема экспериментальной работы с клеточными культурами, полученными из материала обонятельного эпителия.

а — взятие материала биопсии; б — этап культивирования; в — функциональный анализ.

В случае NDC и ONS дизайн молекулярно-генетических исследований, в первую очередь, будет зависеть от целей эксперимента. Так, для проведения скрининга лекарственных средств или исследования нейротоксических препаратов на модели NDC или ONS будет достаточно гетерогенной популяции. Для получения дифференцированных нейронов подойдет линия CNON.

Использование клеточных моделей в трансляционных исследованиях психических заболеваний

Нейрональные модели на основе клеток ОЭ являются перспективным объектом для изучения патогенеза психических заболеваний на молекулярном уровне. В работе D. Guinart и соавт. [12] на линии ONS был изучен процесс формирования гетеромерного комплекса рецепторов CB1R-5-HTR2A, который образован каннабиноидным рецептором типа 1 (CB1R) и серотониновым рецептором типа 2A (5-HTR2A). Такие комплексы могут образовываться на поверхности нейронов при высокой экспрессии рецепторов и определенных условиях микроокружения, способствующих их взаимодействию. Гетеромеры CB1R-5-HTR2A играют важную роль в регуляции синаптической передачи. Они контролируют обмен химическими сигналами между нейронами и регулируют выброс нейромедиаторов в синаптическую щель. У пациентов с диагнозом шизофрения наблюдается повышенное содержание гетеромерных комплексов CB1R-5-HTR2A, что коррелирует с ухудшением когнитивных функций и проблемами с контролем внимания. Эти наблюдения согласуются с гипотезой о нарушении баланса нейромедиаторов в мозге, включая серотонин и эндоканнабиноиды, которая рассматривается как один из возможных механизмов патогенеза шизофрении. Избыточное количество гетеромеров CB1R-5-HTR2A способно приводить к нарушению нейротрансмиссии, повышенной чувствительности к стрессу, когнитивным нарушениям и резистентности к лечению при шизофрении. Поэтому эти комплексы рассматриваются как потенциальные биомаркеры заболевания и мишени для разработки новых методов лечения.

Для исследования гетеромерных комплексов CB1R-5-HTR2A на модели ONS было проведено сравнительное исследование четырех групп: пациенты с диагнозом шизофрения, здоровые участники, а также подгруппы, употребляющие и не употребляющие каннабис. Результаты работы показали, что у пациентов с шизофренией нарушена функциональная связь между рецепторами в комплексе CB1R-5-HTR2A, причем особенно выраженные изменения наблюдались у пациентов, принимающих клозапин. Употребление каннабиса способствовало нормализации в работе комплексов CB1R-5-HTR2A, предотвращая патологические изменения, вызванные шизофренией и, возможно, усиленные действием клозапина. Гипотетически это указывает на сложное взаимодействие между антипсихотическими препаратами и активными компонентами каннабиса у пациентов с диагнозом шизофрения. Таким образом, полученные результаты подчеркивают важность использования клеточных моделей ONS для изучения взаимодействия антипсихотических препаратов и других веществ в контексте молекулярных механизмов шизофрении. В перспективе эти модели могут помочь в разработке более эффективных, индивидуализированных методов лечения, направленных на восстановление баланса нейромедиаторов при шизофрении [12].

В другом исследовании изучались потенциальные биомаркеры большого депрессивного расстройства (БДР) и пограничного расстройства личности (ПРЛ) [13]. Для получения клеток-предшественников из ОЭ человека (human Neural Progenitor Cells from OE, hNPCs-OE) применили метод назальной эксфолиации. Основной задачей работы было выявление различий в экспрессии маркеров НСК и секреции провоспалительных цитокинов между образцами. В исследовании приняли участие 35 человек: 14 пациентов с БДР, 14 пациентов с ПРЛ и 7 человек из контрольной группы. Все участники прошли психиатрическое тестирование с использованием шкалы депрессии Гамильтона (HDRS) и структурированного клинического интервью для расстройств личности (SCID-II) для оценки тяжести симптомов. Линия hNPCs-OE культивировалась в среде с факторами роста без дальнейшей дифференцировки в нейроны. Вестерн-блот-анализ показал снижение экспрессии маркеров НСК (Sox2 и ламининового рецептора-67 кДа) при БДР и ПРЛ, а также значительное снижение экспрессии транскрипционного фактора MASH-1 (ASCL1) при ПРЛ и маркера незрелых нейронов тубулина бета-III при БДР. Иммуноферментный анализ (ИФА) культуральной среды, в которую клетки секретировали провоспалительные медиаторы, показал повышение уровней IL-6, IL-8, Monocyte Chemoattractant Protein-1 (MCP-1) и тромбоспондина-1 у пациентов с БДР и ПРЛ. Корреляционный анализ выявил отрицательную связь между уровнем MCP-1 и баллами SCID-II при ПРЛ. Это неожиданный результат, так как MCP-1 обычно ассоциируется с воспалительными процессами при тяжелых симптомах психических расстройств. Полученный анализ потенциальных биомаркеров БДР и ПРЛ указывают на ингибирование процессов нейрогенеза в hNPCs-OE и повышенное воспаление при БДР и ПРЛ. Чтобы подтвердить клиническую значимость результатов на клеточной модели ОЭ, возможно дополнительно провести анализ образцов плазмы крови пациентов методом ИФА на те же биомаркеры, что были исследованы в культуральной среде. Это позволит сравнить локальные изменения в hNPCs-OE с системными изменениями и оценить потенциальную диагностическую ценность выявленных маркеров [13].

В работе G. Benítez-King и соавт. [14] клеточную модель на основе ОЭ использовали, чтобы изучить различия в организации микротрубочек между контрольной группой и пациентами с параноидной шизофренией или биполярным аффективным расстройством (БАР) I типа. Исследования проводились на hNPCs-OE с использованием методов иммунофлуоресцентного окрашивания и микроскопии. Результаты исследования выявили значительные различия в организации микротрубочек у пациентов с психическими расстройствами по сравнению с контрольной группой. У пациентов с параноидной шизофренией были обнаружены крупные области цитоплазмы, не содержащие микротрубочек, что подтверждалось отсутствием окрашивания β-III тубулина — маркера незрелых нейронов. Дополнительно у пациентов с БАР наблюдалось уменьшение длины микротрубочек, потому что их длина по сравнению с контролем не достигала внутренней границы клеток.

Электрофизиологические исследования на hNPCs-OE выявили снижение амплитуды токов потенциал-зависимых кальциевых каналов L-типа в нейронах пациентов с шизофренией, что может оказывать влияние на их возбудимость. Кроме того, в обеих группах пациентов было отмечено снижение уровня белка Disrupted-In-Schizophrenia (1 DISC1) в цитоплазме клеток, что потенциально указывает на ухудшение миграции нейрональных предшественников. Особо отмечено, что hNPCs-OE пациентов с диагнозом шизофрения в процессе дифференцировки в нейроны in vitro не формировали аксоны. Однако исследователи обнаружили, что добавление мелатонина в культуру клеток стимулировало рост аксонов у hNPCs-OE пациентов и контрольной группы. Обнаруженный эффект мелатонина на аксональное наведение нейронов у пациентов с шизофренией предоставляет новую мишень для потенциальных терапевтических вмешательств. Кроме того, выявленные различия в организации микротрубочек, электрофизиологических характеристиках нейронов и уровне белка DISC1 могут служить потенциальными биомаркерами шизофрении и БАР [14].

Помимо исследований психотических расстройств, модель на основе клеток ОЭ также применяется для изучения нейродегенеративных заболеваний, что расширяет спектр потенциальных применений этой модели в нейробиологии. Так, на модели ONS ученые сравнили профили экспрессии генов в клеточных линиях, полученных из трех групп: пациентов с болезнью Альцгеймера (БА), лиц с легкими когнитивными нарушениями и контролем. Участники были тщательно отобраны по возрасту и генотипу APOE, генетическому фактору риска развития БА, чтобы учитывать генетическую предрасположенность к заболеванию. Такая стратификация участников позволила исследователям минимизировать влияние известных факторов риска и сфокусироваться на выявлении новых молекулярных маркеров БА. Анализ транскриптомных профилей выявил ряд статистически значимых молекулярных изменений, ассоциированных с БА. Важным открытием стало статистически значимое снижение уровня экспрессии гена A-kinase anchoring protein 6 (AKAP6) при БА, что может служить потенциальным ранним биомаркером для диагностики заболевания. Белок AKAP6 играет важную роль в клеточной сигнализации в нейронах. Он выполняет поддерживающую функцию для присоединения к нему протеинкиназы A (PKA), что, в свою очередь, влияет на локализацию и специфичность сигнальных путей, опосредованных PKA. Таким образом, AKAP6 играет ключевую роль в регуляции ряда нейрональных процессов, критических для поддержания нормальной функции нервной системы, включая синаптическую пластичность, нейрональную жизнеспособность и аксональный морфогенез. Одновременно было обнаружено повышение уровней экспрессии генов VDR (Vitamin D receptor) и MMP2 (Matrix metalloproteinase 2), что согласуется с предыдущими исследованиями БА. Для выявления связи между дифференциально экспрессируемыми генами (DEGs) и загрязнением воздуха исследователи применили двухэтапный биоинформатический анализ. На первом этапе они сопоставили выявленные DEGs с известными наборами генов, ассоциированными с ответом организма на загрязнение воздуха. На втором этапе был проведен анализ сигнальных путей, связанных с реакцией на экологические стресс-факторы. Такой подход позволил идентифицировать гены, такие как AKAP6, которые не только изменяют свою экспрессию при болезни Альцгеймера, но и реагируют на загрязнение воздуха. Что, в свою очередь, указывает на потенциальную роль экологических факторов в развитии заболевания [15, 16]. Продолжая тематику своего исследования, эта научная группа применила метод секвенирования РНК единичных клеток (single cell, scRNA-seq) для детальной характеристики клеточного состава ОЭ у здоровых людей и пациентов с БА. Метод scRNA-seq позволяет исследователям отслеживать молекулярные процессы на уровне отдельных клеток, предоставляя информацию о путях дифференцировки и состояниях, которые усредняются при использовании обычного транскриптомного анализа. Были идентифицированы пять различных типов клеток в ОЭ, включая фибробласты, стромальные и базальные клетки. Транскриптомный анализ выявил дифференциальную экспрессию 240 генов при БА. Эти изменения затрагивают важнейшие клеточные процессы, такие как митохондриальная активность, воспалительные каскады и регуляция метаболизма белков. К интересным результатам работы относится находка, что в фибробластоподобных и стромальных клетках пациентов с БА повышена экспрессия гена low-density lipoprotein receptor-related protein 1 (LRP1). Этот ген кодирует белок, участвующий в транспорте липопротеинов низкой плотности и других молекул через клеточную мембрану, а также играет важную роль в клеточной сигнализации и регуляции амилоида-бета. Повышенная экспрессия LRP1 может свидетельствовать об изменениях в метаболизме белков, ассоциированных с патогенезом БА, в частности, об усилении клиренса амилоида-бета из центральной нервной системы [17].

При разработке экспериментальной модели на основе ОЭ критически важно учитывать как стадию дифференцировки, так и физиологическое состояние клеточной популяции (пролиферативный статус, метаболическую активность и эпигенетический профиль) [18]. Эта популяция может быть представлена НС с мультипотентными прогениторными клетками или НСК на различных стадиях коммитирования. Выбор типа культуры зависит от целей исследования и существенно влияет на интерпретацию результатов. Но существует альтернативный подход по работе с ОЭ, который позволяет измерить уровень экспрессии генов непосредственно из биопсийного материала, минуя этап культивирования клеток. С помощью лазерной микродиссекции исследователи выделили обонятельные нейроны из образцов назальной биопсии, чтобы сразу провести анализ экспрессии генов в их нативном состоянии. Исследование фокусировалось на генетических маркерах, таких как collapsin response mediator protein 1 (CRMP1) и glycogen synthase kinase 3 beta (GSK3β), чтобы сравнить их уровни экспрессии у пациентов с БАР до и после 6-недельного курса литиевой терапии. Результаты транскрипционного анализа показали, что исходные уровни мРНК CRMP1 и GSK3β у пациентов с БАР были значительно выше по сравнению с контрольной группой. После 6-недельного курса терапии литием наблюдалось значительное снижение уровней экспрессии этих генов. Была установлена статистически значимая корреляция между снижением экспрессии CRMP1 и GSK3β и уменьшением как маниакальных, так и депрессивных симптомов. Эти данные свидетельствуют о потенциальной роли CRMP1 в качестве биомаркера для прогнозирования клинического ответа на терапию литием у пациентов с БАР [14]. Возможность дополнительно дифференцировать НСК из ОЭ в нейроны открывает новые перспективы для транскриптомного профилирования клеточных линий пациентов. Данные по расшифровке структуры (секвенированию) РНК, полученные от дифференцированных НСК, подтверждают, что расхождение наблюдаются в разных внутриклеточных процессах: в регуляции сигнальных путей, p-Akt/Akt (путь выживания и роста клеток), p-mTOR/mTOR (путь регуляции роста и метаболизма), p-rpS6/rpS6 (путь белкового синтеза) и p-Erk/Erk (путь клеточного деления и выживания) между пациентами с диагнозом шизофрения и контролем [19].

Отдельно на модели CNON был проведен эксперимент по секвенированию РНК единичных клеток. Результаты анализа показали, что для линии CNON характерна экспрессия маркеров мезенхимальных клеток. Примечательно, что экспрессионный профиль CNON коррелирует с транскриптомными данными клеток эмбрионального мозга, что указывает на их общее происхождение и потенциальную роль в нейрогенезе.

Дифференциальный анализ экспрессии генов также выявил повышенную экспрессию митохондриальных генов (например, MT-CO1 и MT-CO2) в клетках CNON, полученных от пациентов с шизофренией, что может свидетельствовать о предрасположенности к апоптозу. Кроме того, наблюдались изменения в экспрессии генов, связанных с регуляцией клеточного цикла и апоптоза, включая повышенную экспрессию BAX и TP53 [20].

Важно добавить, что поиск потенциальных биомаркеров предоставляет уникальную возможность проводить комплексный анализ молекулярно-генетических данных с учетом клинических симптомов обследуемых пациентов. Такой подход получил название «лекарственный геном» (druggable genome), потому что исследователи используют геномные данные, чтобы определить потенциальные мишени для лекарственных препаратов. Так, были собраны образцы ONS у 64 здоровых людей и 56 пациентов с психотическими расстройствами, чтобы определить уровни экспрессии 16 генов-кандидатов, ранее ассоциированных с когнитивными функциями. Дизайн эксперимента включал транскриптомное профилирование ONS методом РНК-секвенирования и комплексное клиническое обследование участников. Транскриптомный анализ подтвердил экспрессию восьми генов-кандидатов в ONS (CA13, CLCN2, DHODH, DPP4, HTR1D, PDE4D, PSMA5 и THRB), при этом только ген CLCN2 продемонстрировал статистически значимую корреляцию с показателями вербальной памяти у пациентов с психотическими расстройствами. Примечательно, что исследователи предложили оценить терапевтический потенциал лубипростона, агониста хлоридных каналов ClC-2, кодируемых геном CLCN2, для коррекции когнитивного дефицита при психозах. Важно уточнить, что изначально лубипростон был одобрен как препарат для лечения хронической констипации и синдрома раздраженного кишечника. Поскольку экспериментальная работа на клеточной модели ОЭ обладала рядом ограничений, связанных с небольшим объемом выборки и отсутствием экспрессии остальных генов-кандидатов в ONS, требуются новые данные, чтобы, например, оценить эффективность лубипростона в контексте лечения когнитивных нарушений при психотических расстройствах [21].

Преимущества клеточных моделей

Нейрональные модели на основе клеток ОЭ представляют собой перспективный инструмент для исследования патофизиологических механизмов психических расстройств. В первую очередь потому, что ОЭ обладает способностью к постоянному нейрогенезу. Эта особенность клеточной модели обеспечивает возможность одновременно проводить анализ генетических и функциональных аспектов физиологии линии клеток в контексте одного психического расстройства. Таким образом, применение пациент-специфичных моделей на основе ОЭ удается преодолеть существующий разрыв между геномными данными и их фенотипическими проявлениями на клеточном уровне [18]. Также в отличие от ИПСК нейральные клетки-предшественники (NDC/ONS/CNON) поддерживают свою жизнеспособность и потенциал к нейрональной дифференцировке в более простых условиях культивирования. Гетерогенный клеточный состав ОЭ, включая присутствие мезенхимальных клеток, предоставляет уникальную возможность для исследования комплексных межклеточных взаимодействий, лежащих в основе нейрогенеза и патогенеза психических расстройств. Модель ОЭ успешно применялась в различных клинических исследованиях [22], что делает клеточные модели ОЭ перспективной платформой для высокопроизводительного скрининга лекарств. Возможность проведения сравнительного анализа образцов от пациентов и здоровых контролей значительно снижает размер выборки, необходимой для статистически значимых молекулярно-генетических исследований.

Преимущества NDC/ONS/CNON заключаются не только в доступных условиях культивирования и надежности условий содержания, но и в их способности сохранять эпигенетические модификации. Это свойство особенно важно при изучении шизофрении, при которой эпигенетические изменения, такие как профиль метилирования ДНК, играют значительную роль в патогенезе. Потенциально изучение возраст-зависимых эпигенетических изменений на модели ОЭ может пролить свет на механизмы нейропластичности и их нарушения при шизофрении.

Заключение

Исследования на линиях NDC, ONS и CNON позволили выявить ряд потенциальных биомаркеров и патогенетических механизмов различных заболеваний. Так, при диагнозе шизофрения в образцах ONS были обнаружены нарушения в формировании и функционировании комплексов CB1R-5-HTR2A, изменения в организации микротрубочек и экспрессии белка DISC1. Для БАР характерны изменения в экспрессии генов CRMP1 и GSK3β, коррелирующие с ответом на литиевую терапию. При изучении болезни Альцгеймера выявлены изменения в экспрессии генов AKAP6, VDR, MMP2 и повышение экспрессии LRP1 в стромальных клетках ОЭ. На основе опубликованных данных возможно выделить преимущества клеточных моделей ОЭ, которые включают сохранение эпигенетических модификаций; возможность изучения межклеточных взаимодействий; проведение персонализированных исследований; легкость культивирования; возможность проведения сравнительного анализа.

Важным шагом в расширении применения данной модели стало внедрение неинвазивных методов получения клеточного материала. Метод назальной эксфолиации, заключающийся в мягком соскабливании клеток из носовой полости, значительно упрощает процесс сбора образцов. Это позволяет проводить многократные исследования на одном и том же пациенте, что особенно ценно для долгосрочных наблюдений и оценки эффективности терапии. Такой подход не только снижает дискомфорт для пациентов, но и открывает новые возможности для масштабных популяционных исследований. Дальнейшие исследования на этих моделях могут способствовать развитию концепции «лекарственного генома» и повышению эффективности фармакотерапии психических расстройств. Комплексный анализ молекулярно-генетических данных с учетом клинических симптомов открывает перспективы для оптимизации существующих схем лечения и разработки новых терапевтических стратегий в области психиатрии.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.