Миелиновый гликопротеин олигодендроцитов (MOG) — специфический для млекопитающих гликопротеин, экспрессирующийся на наружной поверхности миелиновой оболочки в структурах ЦНС, что делает его потенциальной мишенью для аутоантител [1, 2]. Несмотря на то что функция этого гликопротеина до конца неизвестна, диагноз аутоиммунного заболевания, ассоциированного с антителами к MOG (что представляет собой отдельный как от рассеянного склероза, так и от аквапорин-4-позитивного оптиконейромиелита, класс расстройств), считается установленным у лиц с наличием демиелинизирующего поражения ЦНС и повышенным титром антител к MOG в крови [3]. Мы представляем описание нескольких случаев MOG-ассоциированных демиелинизирующих заболеваний с различными клиническими проявлениями.

Описание клинических случаев.

1-й клинический случай. Пациент А.Г., 1994 года рождения, в декабре 2018 г., через 2 нед после перенесенного ОРВИ, появились слабость и онемение сначала в левой, а через 4 дня и в правой половине тела, пациент утратил способность к передвижению, возникли стойкие нарушения тазовых функций в виде задержки мочеиспускания. При анализе ЦСЖ был выявлен лимфоцитарный цитоз 33/3 (анализ от 10.12.18), при МРТ — двусторонние очаги в белом веществе головного мозга (рис. 1), расцененные как ишемические (в связи с чем пациенту был установлен диагноз «двусторонний инсульт»).

Рис. 1. МРТ пациента А.Г. от 05.12.18.

В перивентрикулярном белом веществе височно-теменных областей, в левом таламусе, в левой гемисфере мозжечка в режиме T2-FLAIR определяются разнокалиберные гиперинтенсивные очаги неправильной формы.

После госпитализации в МОНИКИ на фоне пульс-терапии метилпреднизолоном (1000 мг в/в №9) у пациента наблюдалось незначительное клиническое улучшение в виде уменьшения мышечной слабости, также уменьшился цитоз в ЦСЖ до 6/3 (анализ от 17.12.18), по данным МРТ головного мозга существенной динамики очагов выявлено не было, однако при проведении МРТ шейного и грудного отделов спинного мозга были выявлены множественные очаги демиелинизации (рис. 2).

Рис. 2. МРТ пациента А.Г. от 20.12.18.

В перивентрикулярном белом веществе височно-теменных областей, в левом таламусе, в левой гемисфере мозжечка, а также в спинном мозге с уровня краниовертебрального перехода до C6 позвонка визуализируются крупные разнокалиберные очаги гиперинтенсивного МР-сигнала на T2, изоинтенсивного на T1. Очагов в головном мозге при настоящем исследовании — 7, в спинном мозге — 6. Очаги без объемного воздействия на прилежащие структуры мозга. Размеры очагов: от 4×7 мм в мозжечке, до 24×11 мм в левой височной области. В спинном мозге самый большой очаг на уровне краниовертебрального перехода (в передних отделах) размером 31×11 мм; в правых передне-боковых отделах — несколько слившихся очагов в зону размером 5,5×5,2 мм на уровне межпозвонкового пространства C2—C3; на уровне C4—C5 визуализируется очаг в левых боковых отделах спинного мозга протяженностью до 21 мм, передне-задним размером 7 мм (на весь поперечник спинного мозга). Мозолистое тело равномерной ширины, без очагов патологического МР-сигнала. После в/в контрастного усиления визуализируются маленькие (3 мм) очаги накопления контрастного препарата в двух больших очагах на уровне задних рогов боковых желудочков, очаги в спинном мозге на уровне краниовертебрального перехода (6×3 мм) и на уровне межпозвонкового пространства C4—C5 (5,5×2,2 мм).

При исследовании типа синтеза олигоклональных антител и наличия антител к аквапорину-4 дополнительной диагностической информации получено не было.

На фоне продолжающегося активного лечения (переход на пероральный преднизолон, внутривенный человеческий иммуноглобулин 2 г/кг массы тела/на курс) существенного улучшения добиться не удалось, состояние пациента менялось волнообразно, и он был выписан через 1 мес лечения с выраженным спастическим тетрапарезом и стойкими тазовыми нарушениями.

При анализе уровня антител к MOG методом ELISA типа Sandwich с использованием наборов реагентов Cloud-Clone Corp (США) было выявлено повышение титра антител в плазме крови до 91 пг/мл (норма 0—15 пг/мл).

При визите в клинику через 7 мес после выписки из стационара (июль 2019 г.): состояние пациента удовлетворительное, передвигается без посторонней помощи, тазовые функции контролирует, сохраняются умеренные чувствительные нарушения по проводниковому типу.

2-й клинический случай. Пациент С.Н., 2001 года рождения, 06.07.17 на фоне повышения температуры до 37,0°C почувствовал общее недомогание, боль в горле, онемение в левых конечностях, затруднение мочеиспускания, снижение зрения. С 09.07.17 появилась полная задержка мочи, установлен мочевой катетер, нарастала общая слабость и онемение в нижней половине тела. Ребенок перестал самостоятельно передвигаться. При поступлении в МОНИКИ 14.07.17: выраженные зрительные расстройства в виде выпадения височных половин полей зрения, ощущение темного пятна перед правым глазом, проводниковые расстройства чувствительности с уровня Th4, задержка мочи, выраженная слабость в нижних конечностях до плегии, оживление сухожильных рефлексов в них. По данным МРТ от 14.07.17 было выявлено диффузно-очаговое поражение спинного мозга (рис. 3); изменения структуры зрительных нервов выявлено не было. Анализ сыворотки крови на AQP4-Ab от 19.07.2017: титр антител в норме.

Рис. 3. МРТ спинного мозга пациента С.Н. от 14.07.17.

Структура спинного мозга нарушена на всем протяжении за счет диффузно-очагового поражения — повышенный сигнал на T2 и Stir, изоинтенсивный на T1, без четких контуров — более выраженные изменения на уровне C1—C2 протяженностью до 35 мм, слабовыраженные на уровнях C4—C5 протяженностью до 23 мм, Th1, Th2—Th3 протяженностью не менее 30 мм. Спинной мозг на всем протяжении, в том числе на уровне поражения, равномерного диаметра не расширен.

При осмотре офтальмологом (19.07.17) был диагностирован двусторонний оптический неврит, по данным периметрии: правый глаз объект не видит, на левом глазу — множественные парацентральные скотомы; по данным оптической когерентной томографии (ОКТ): увеличение толщины перипапиллярных нервных волокон (признак отека) в верхних и носовых квадрантах обоих глаз. Архитектоника слоев сетчатки не изменена.

Пациенту было проведено лечение метилпреднизолоном (1000 мг в/в кап. №5) и внутривенным человеческим иммуноглобулином (75 г сухого вещества на курс), на фоне чего было достигнуто значительное улучшение: на момент выписки — восстановление силы и чувствительности в ногах, походка самостоятельная, нормализация мочеиспускания, объективно сохранялось лишь ограничение полей зрения при взгляде вправо.

При повторной госпитализации, в октябре 2017 г., существенной динамики в состоянии пациента не было отмечено, пациент считал себя полностью здоровым. Тем не менее при МРТ в динамике было выявлено двустороннее поражение зрительных нервов (рис. 4).

Рис. 4. МРТ пациента С.Н. от 10.10.17.

В структуре обоих зрительных нервов в дистальных отделах в режимах T2 и T2-FATSAT выявляются очаги протяженностью слева до 21 мм, справа до 25 мм. На остальном протяжении в структуре зрительных нервов и хиазмы очаги не определяются. Накопления контрастного препарата вышеописанными очагами не отмечается.

По данным ОКТ было выявлено снижение толщины перипапиллярных нервных волокон во всех квадрантах справа и менее значительно — слева (рис. 5 на цв. вклейке).

Рис. 5. Динамика ОКТ пациента С.Н. (вверху — июль 2017 г., внизу — октябрь 2017 г.).

Определяется снижение толщины перипапиллярных нервных волокон правого глаза во всех квадрантах, левого — в височном и верхнем квадрантах.

(Рисунки данного качества предоставлены автором).

При анализе уровня антител к MOG методом ELISA типа Sandwich с использованием наборов реагентов Cloud-Clone Corp. (США) было выявлено повышение титра антител в плазме крови до 16 пг/мл (норма 0—15 пг/мл).

При контрольном визите в клинику (июль 2019 г.): состояние пациента удовлетворительное, жалоб нет, при углубленном офтальмологическом осмотре с использованием компьютерной периметрии сохраняется дефект полей зрения справа.

3-й клинический случай. Пациентка Д.К., 2008 года рождения, в январе 2018 г. родители отметили «изменение поведения», ребенок стал агрессивным. Далее 24.04.18, вечером, после ванны, отметила внезапно возникшее онемение и слабость в левых конечностях, асимметрию лица. Была госпитализирована в стационар, где левосторонний гемипарез самопроизвольно купировался. По данным МРТ было выявлено многоочаговое поражение правой гемисферы головного мозга (снимки не предоставлены). В связи с появлением эпилептических приступов (онемение и слабость в левых конечностях, сопровождающиеся некоторым изменением сознания без его полной утраты), а также наличием «эпилептиформной активности на ЭЭГ» (ЭЭГ не предоставлена) была назначена противоэпилептическая терапия вальпроатом натрия с хорошим эффектом. После выписки из стационара амбулаторно сдала ряд анализов (тип синтеза олигоклональных антител, антитела к основным компонентам миелина, нейронспецифическая енолаза), которые не выявили патологических изменений. Поступила в МОНИКИ для уточнения диагноза и подбора терапии. По данным МРТ от 24.12.18: МР-картина диффузного поражения белого вещества преимущественно правого полушария большого мозга с нарушением целостности гематоэнцефалического барьера, вероятнее всего, проявление воспалительного процесса (энцефалит?) (рис. 6).

Рис. 6. МРТ головного мозга пациентки Д.К. от 24.12.18.

В правом полушарии большого мозга полилобарно отмечается диффузное поражение субкортикального белого вещества с переходом на глубокое белое вещество правого полушария большого мозга, в базальных ядрах справа и обоих таламусах в виде многочисленных участков, сливающихся в зоны, повторяющих форму извилин, повышенного МР-сигнала на T2 и FLAIR, слабо гипоинтенсивного на T1. После в/в контрастного усиления отмечается патологическое узловое накопление контрастного препарата вышеописанными зонами.

Пациентке была усилена противоэпилептическая терапия (к вальпроату натрия был добавлен леветирацетам), проведен курс внутривенного метилпреднизолона с переходом на пероральный преднизолон с постепенным уменьшением дозы. На этом фоне самочувствие пациентки было удовлетворительным, во время плановой госпитализации на МРТ от 30.01.19 по сравнению с предыдущим исследованием от 24.12.18 была отмечена положительная динамике в виде снижения интенсивности накопления контраста и небольшого уменьшения размеров ранее выявленных зон поражения правого полушария мозга (рис. 7).

Рис. 7. МРТ головного мозга пациентки Д.К. от 30.01.19.

Отмечается менее выраженная интенсивность МР-сигнала и небольшое уменьшение размеров ранее выявленных зон и участков диффузного поражения правого полушария большого мозга (кортико-субкортикальной локализации с переходом на глубокое вещество, базальные ядра справа и участки в обоих таламусах). Инфратенториально нарушения структуры не выявляется. После внутривенного контрастного усиления сохраняется существенно менее выраженное патологическое узловое накопление контраста вышеописанными зонами.

При анализе уровня антител к MOG методом ELISA типа Sandwich с использованием наборов реагентов Cloud-Clone Corp. (США) у пациентки было выявлено повышение титра антител в плазме крови до 19,5 пг/мл (норма 0—15 пг/мл).

При контрольном визите в клинику (июль 2019 г.): состояние пациентки удовлетворительное, приступы на фоне противоэпилептической терапии отсутствуют, было предложено лечение ритуксимабом, от которого родители отказались в связи с отсутствием клинического ухудшения.

Обсуждение

Демиелинизирующие заболевания ЦНС, ассоциированные с антителами к MOG, представляют собой целый спектр различных расстройств, весьма различных по своим клиническим проявлениям, включающим оптический неврит, миелит, оптиконейромиелит, острый рассеянный энцефаломиелит (ОРЭМ) (наиболее типично — с дебютом в детском возрасте) и энцефалит [2]. Тем не менее в ряде случаев MOG-ассоциированные расстройства могут протекать с атипичными клиническими проявлениями, включающими изолированное поражение одной из гемисфер мозга [4, 5]. Установление правильного диагноза пациентам с демиелинизирующими заболеваниями, ассоциированными с антителами к MOG, необходимо для назначения адекватной терапии, отличной от стандартной терапии рассеянного склероза [6], а также определения прогноза заболевания, который, по данным ряда авторов, напрямую коррелирует с титром антител к MOG в крови [7]. С другой стороны, незначительное повышение титра специфических антител к MOG во втором и третьем случаях не позволяет поставить однозначный диагноз MOG-ассоциированного расстройства, такое повышение может быть неспецифичной реакцией при другом демиелинизирующем заболевании [8]. В третьем клиническом случае эпилептические приступы представляются типичным осложнением ОРЭМ у детей, повышение титра антител к MOG и эпилептические приступы были неоднократно описаны у таких пациентов [9—11].

Таким образом, несмотря на повышение титра антител к MOG во всех трех случаях, наиболее убедительным в плане специфичности установленного диагноза представляется первый. Использованный в работе иммуноферментный метод может быть недостаточно специфичным и чувствительным, поэтому чаще в дифференциальной диагностике используется метод детекции МОГ-АТ с использованием клеточной презентации антигена. К сожалению, доступа к такому методу исследования в вышеописанных случаях не было. При использовании иммуноферментного метода уровень МОГ-АТ ниже 50 пг/мл может расцениваться как «серая зона».

Во всех трех случаях катамнестическое наблюдение предоставило оптимистичные данные, что особенно следует подчеркнуть для самого серьезного — первого — клинического случая, где можно было ожидать стойкой инвалидизации. Тем не менее следует не забывать о печальной медицинской поговорке, что «чем длительнее катамнез, тем хуже прогноз», и продолжать катамнестическое наблюдение за всеми пациентами.

В описанных клинических примерах выявление антител к MOG никак не повлияло на тактику терапии (в связи с тем, что общепризнанного алгоритма лечения MOG-ассоциированных расстройств пока не существует), проводилась стандартная иммуносупрессивная терапия. В то же время актуальность исследования проблемы MOG-ассоциированных заболеваний и необходимость более глубокого понимания их патогенеза, клинических критериев и особенностей лечения не вызывают сомнения [12].

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.