В психиатрии длительное время ведется поиск биологических маркеров психических заболеваний. Начиная со второй половины прошлого века большие надежды в этом отношении возлагались на методы прижизненной визуализации структур головного мозга. Если рассматривать шизофрению, то накопленные к настоящему времени данные не оставляют сомнения в наличии топографических аномалий как корковых, так и подкорковых структур. Об этом свидетельствуют результаты обобщения больших выборок больных, предпринятых консорциумом ENIGMA [1, 2]. Но вместе с тем нельзя не принимать во внимание определенную гетерогенность и даже противоречивость результатов [3], что дало основание многим авторам ставить вопрос о необходимости учета при проведении нейровизуализационных исследований определенных характеристик клинических выборок, в том числе формы, этапа и типа течения заболевания и др.

Настоящее исследование было посвящено изучению нейроанатомических (структурных) особенностей головного мозга при юношеской приступообразной шизофрении. Для изучения были выбраны серое вещество префронтальной коры (ПФК) и ряд подкорковых образований.

Значимость ПФК головного мозга — области, играющей ключевую роль в обеспечении высших психических функций, — для патогенеза шизофрении уже не вызывает сомнений. Известно, что когнитивные нарушения являются одной из основных черт данного заболевания, и ПФК, безусловно, рассматривается как основной структурный субстрат соответствующих патологических процессов [4—6], в том числе формирующих известный феномен «гипофронтальности». Следует отметить, что многочисленные магнитно-резонансные исследования при данном заболевании указывают на снижение толщины коры или объема серого вещества ПФК [3, 7—9]. Более того, данный феномен определяется и у здоровых родственников больных шизофренией [8, 10, 11], и у нелеченных больных с данной нозологией [12], в то время как у пациентов во время первого эпизода с аффективной патологией прогрессирующая редукция серого вещества в ПФК отсутствует [13]. Необходимо отметить, однако, что в ряде исследований данная патология не выявлялась или имела различную топографию. Более того, появлялись единичные работы с указанием на большую толщину коры в префронтальной области у пациентов и их родственников первой степени родства [14].

Подкорковые структуры, как было показано, также аномальны при шизофрении. Например, в исследовании ENIGMA (проведен метаанализ сравнения более 2000 больных и 2500 здоровых) [1]. Было выявлено снижение объема гиппокампа, миндалины, таламуса, прилежащих ядер и увеличение бледного шара. Изменения в этих образованиях выявляли и другие исследователи [15, 16].

В нашей пилотной работе [17] при исследовании больных после первого приступа юношеского эндогенного психоза не было обнаружено особенностей в строении серого вещества ПФК и гиппокампа. Однако выборка пациентов состояла всего из 10 человек, что могло существенно повлиять на результаты.

Отмеченная неоднозначность результатов, а также прогресс в развитии методов программного морфометрического анализа в нейровизуализации стали основанием для повторного обращения к исследованию юношеского эндогенного психоза, в данном случае — шизофрении.

Цель работы — определение нейроанатомических особенностей серого вещества в отдельных областях ПФК и ряда подкорковых образований у больных юношеской приступообразной шизофренией.

Выборку составили 43 мужчины, больные юношеской приступообразной шизофренией (рубрика F20 по МКБ-10). Средний возраст пациентов был 22,3±3,2 года. В контрольную группу вошли 54 соответствующих по возрасту психически здоровых мужчин. Их средний возраст составил 22,4±2,9 года. Межгрупповые различия по возрасту отсутствовали (t= –0,16, p=0,88).

В период проведения исследования больные находились на стационарном лечении в клинике Научного центра психического здоровья в связи с острым психотическим состоянием и получали индивидуально подобранную антипсихотическую терапию.

Критериями невключения больных были неврологические заболевания (в том числе, задержка психосоматического развития), соматические заболевания в состоянии обострения, наркотическая или алкогольная зависимость, тяжелые нейроинфекционные заболевания или черепно-мозговые травмы с потерей сознания более 5 мин в анамнезе, леворукость.

Клиническое обследование и магнитно-резонансную томографию (МРТ) осуществляли при отсутствии психомоторного возбуждения и дезорганизации поведения, что было особенно важным для проведения нейровизуализационного исследования. Данные обследования проводили в один и тот же день или с интервалом в один день. Часть больных проходили эти обследования после выписки из стационара. Выраженность позитивных и негативных симптомов определяли по шкале PANSS. Соответствующие показатели по шкале позитивных (PANSS POS) и негативных (PANSS NEG) расстройств у больных были 11,3 (3,0) и 18,6 (4,7) балла; суммарная оценка (PANSS TOT) — 60,2 (10,9) балла.

МРТ проводили на томографе 3 Т Philips (Голландия). Для получения T1-взвешенных изображений использовали последовательности TR=8,2 мс; TE=3,7 мс, угол поворота 8°, размер воксела 0,83×0,83×1,0 мм, у 14 человек — TR=8 мс; TE=4 мс, угол поворота 8°, размер воксела 0,98×0,98×1,0 мм).

Т1-взвешенные изображения были обработаны с помощью пакета FreeSurfer 5.3.0 [18] для получения детальных анатомических реконструкций каждого обследованного. Использованные алгоритмы FreeSurfer включали также устранение интенсивности поля подмагничивания, удаление немозговой ткани из изображений, присваивание анатомических меток (например, таламус, гиппокамп, желудочки и т. д.) каждому вокселу [19—21]. Далее были реконструированы модели корковых поверхностей и определены показатели толщины серого вещества коры с использованием алгоритмов, описанных ранее [22—25]. В итоге для каждого обследованного были получены показатели толщины серого вещества (в мм) для 6 префронтальных сегментов (верхняя лобная извилина, передняя и задние части средней лобной извилины, три части нижней лобной извилины — pars opercularis, pars triangularis, pars orbitalis) коры в каждом полушарии согласно атласу R. Desikan и соавт. [26], а также показатели объема серого вещества (в мм³) для 7 подкорковых образований (таламус, хвостатое ядро, скорлупа, бледный шар, гиппокамп, миндалина и прилежащее ядро) в каждом полушарии.

Межгрупповые сравнения по толщине коры и объемам подкорковых образований проводили в системе статистических вычислений R 3.4.4. Нормальность распределений оценивали с помощью теста Шапиро—Уилка, гипотезы о равенстве дисперсий проверяли с помощью теста Левена. Был проведен ковариационный анализ (ANCOVA) с включением фактора возраста в качестве ковариаты (показатели по толщине коры и объемам подкорковых образований использовали как зависимую переменную, а группу испытуемых — как предиктор), а также рассчитывали двусторонний критерий Вилкоксона—Манна—Уитни, если сравниваемые показатели были распределены ненормально. Полученные уровни значимости корректировали на множественные сравнения с помощью метода Холма [27].

Для проведения корреляционного анализа применяли метод линейной регрессии, расчеты проводили в системе статистических вычислений R 3.4.4. Нормальность распределений проверяли с помощью теста Шапиро—Уилка. В качестве зависимых переменных использовали показатели PANSS POS, PANSS NEG и PANSS TOT, в качестве независимых — показатели толщины серого вещества сегментов ПФК и показатели объемов подкорковых образований, для исключения влияния возраста на результаты анализа данный показатель включали в модель как дополнительную независимую переменную. Коррекцию на множественные сравнения проводили с помощью метода Холма.

Исследование осуществляли в соответствии с этическими принципами проведения медицинских исследований (Хельсинкская декларация Всемирной медицинской ассоциации). Все испытуемые подписали добровольное информированное согласие на участие в нем.

В группе больных шизофренией по сравнению с группой здоровых лиц было выявлено снижение толщины серого вещества коры во всех исследуемых сегментах префронтальной области (см. рисунок).

Статистически значимых корреляций (прошедших коррекцию на множественные сравнения) между показателями толщины коры и объема подкорковых образований и выраженностью психопатологической симптоматики, оцененной по шкале PANSS, не обнаружено.

Полученные данные относительно серого вещества ПФК в целом совпадают с результатами ранее проводившихся исследований шизофрении, в том числе тех, в которых использовали анализ ROI (отдельных субъединиц) ПФК. Так, редукцию серого вещества находили ранее в области верхней и средней лобной извилины правого полушария [28], нижней лобной извилине правого полушария [29].

Выявленные структурные аномалии, по-видимому, являются следствием разных патологических процессов, в том числе развивавшихся на ранних этапах заболевания до его манифестации. Известно также, что редукция серого вещества ПФК определяется и у здоровых родственников больных шизофренией [8, 10, 11], что позволяет говорить о значительной роли генетических факторов для рассматриваемого феномена, который может являться эндофенотипом заболевания.

Как указывалось выше, у больных не были выявлены изменения подкорковых структур, что, вероятно, связано с молодым возрастом обследованных и небольшой длительностью заболевания, т. е. отсутствием влияния предположительно лежащего в его основе нейродегенеративного процесса [30].

Отдельно следует упомянуть еще ряд факторов, которые могли бы оказывать влияние на изучаемые нами показатели. В первую очередь это относится к проводимой антипсихотической терапии (например, нейролептиками). На данный момент в литературе нет единого мнения о наличии или отсутствии изменений морфометрических показателей вследствие приема антипсихотических препаратов. Так, некоторые авторы [31] указывали на повышение объема серого вещества в ПФК после лечения, а другие [32] писали о том, что применение антипсихотиков положительно коррелировало с объемом серого вещества в поясной извилине и таламусе. По данным J. Liederman и соавт. [33], галоперидол приводит к снижению объема серого вещества, в то время как оланзапин на этот показатель не влияет. Но U. Torres и соавт. [34], а также G. Boonatra и соавт. [35] не выявили статистически значимых связей между региональными объемами серого вещества и фармакотерапией.

Кроме того, могли бы иметь значение и такие факторы, как длительность течения заболевания, продолжительность лечения, уровень образования, социоэкономическое положение семьи и др., но они не учитывались в настоящем исследовании, что, естественно, является его ограничением.

В нашем исследовании были получены отрицательные результаты при анализе корреляций между морфометрическими показателями и выраженностью психопатологических симптомов. В литературе соотвествующие данные весьма противоречивы. Например, S. Lui и соавт. [36] находили корреляции между снижением объема серого вещества (но только в височной доле и в передней поясной извилине) и выраженностью позитивных расстройств. N. Koutsouleris и соавт. [37] связали последние со снижением объема таламуса, в то время как негативная симптоматика коррелировала с изменениями плотности серого вещества в медиальной префронтальной, орбитофронтальной и височной коре. По данным других авторов [38], негативная симптоматика коррелировала с толщиной левой медиальной орбитофронтальной коры. Кроме того, в одном из исследований [39] было указано, что имеется обратная корреляция выраженности позитивных расстройств с объемом серого вещества и толщиной коры в лобных и височных областях и выраженностью негативных расстройств с площадью лобной коры.

Отсутствие статистически значимых корреляций между морфометрическими и клиническими показателями может быть косвенным подтверждением высказанного ранее [40] предположения о роли изменений серого вещества ПФК как эндофенотипа заболевания — генетически детерминированного паттерна, не зависящего от текущего клинического состояния пациента. Полученные нами данные также можно рассматривать в рамках представлений о структурной патологии головного мозга при шизофрении как отражении эндофенотипов заболевания.

Работа была поддержана грантом РФФИ 18−013−01214.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.

Сведения об авторах

Каледа В.Г. — e-mail: kaleda-vg@yandex.ru; https://orcid.org/0000-0002-1209-1443

Божко О.В. — e-mail: bozhko_olga@mail.ru; https://orcid.org/0000-0002-6031-5907

Ахадов Т.А. — e-mail: akhadov@mail.ru; https://orcid.org/0000-0002-3235-8854

Томышев А.С. — e-mail: alexander.tomyshev@gmail.com; https://orcid.org/0000-0001-6688-4329

Тихонов Д.В. — e-mail: denvt@list.ru; https://orcid.org/0000-0003-3001-7842

Лебедева И.С. — e-mail: lebedeva-i@yandex.ru; https://orcid.org/0000-0002-0649-6663

Савватеева Н.Ю. — e-mail savvat1954@mail.ru; https://orcid.org/0000-0002-3973-7160

Как цитировать:

Каледа В.Г., Божко О.В., Ахадов Т.А., Томышев А.С., Тихонов Д.В., Лебедева И.С., Савватеева Н.Ю. Нейроанатомические особенности головного мозга при юношеской приступообразной шизофрении: морфометрия серого вещества префронтальной коры и подкорковых структур. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2019;119(8):7-11. https://doi.org/10.17116/jnevro20191190817

Автор, ответственный за переписку: Каледа Василий Глебович — e-mail: kaleda-vg@yandex.ru