Сайт издательства «Медиа Сфера»
содержит материалы, предназначенные исключительно для работников здравоохранения. Закрывая это сообщение, Вы подтверждаете, что являетесь дипломированным медицинским работником или студентом медицинского образовательного учреждения.

Тарасов Д.О.

ГБУЗ ТО «Областная больница №3»

Лебедев И.А.

ФГБОУ ВО «Тюменский государственный медицинский университет» Минздрава России

Селиверстов Е.А.

ГБУЗ ТО «Областная больница №3»

Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия у ВИЧ-позитивных пациентов

Авторы:

Тарасов Д.О., Лебедев И.А., Селиверстов Е.А.

Подробнее об авторах

Прочитано: 1756 раз


Как цитировать:

Тарасов Д.О., Лебедев И.А., Селиверстов Е.А. Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия у ВИЧ-позитивных пациентов. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2024;124(8):39‑46.
Tarasov DO, Lebedev IA, Seliverstov EA. Progressive multifocal leukoencephalopathy in HIV-positive individuals. S.S. Korsakov Journal of Neurology and Psychiatry. 2024;124(8):39‑46. (In Russ.)
https://doi.org/10.17116/jnevro202412408139

Рекомендуем статьи по данной теме:
Им­му­но­ло­ги­чес­кие и ней­ро­ана­то­ми­чес­кие мар­ке­ры ди­на­ми­ки до­де­мен­тных ког­ни­тив­ных расстройств при ней­ро­ре­аби­ли­та­ции. Жур­нал нев­ро­ло­гии и пси­хи­ат­рии им. С.С. Кор­са­ко­ва. 2024;(8):81-91
Па­то­ге­не­ти­чес­кие ас­пек­ты хро­ни­чес­кой та­зо­вой бо­ли при эн­до­мет­ри­озе: пер­спек­ти­вы ди­аг­нос­ти­ки (об­зор ли­те­ра­ту­ры). Проб­ле­мы реп­ро­дук­ции. 2024;(4):112-120
Воз­мож­нос­ти ис­поль­зо­ва­ния ал­го­рит­мов гра­ди­ен­тно­го бус­тин­га для прог­но­зи­ро­ва­ния ос­лож­не­ний у па­ци­ен­тов с хи­рур­ги­чес­ким пе­ри­то­ни­том. Опе­ра­тив­ная хи­рур­гия и кли­ни­чес­кая ана­то­мия (Пи­ро­гов­ский на­уч­ный жур­нал). 2024;(3):5-13
Роль анам­не­за в пос­та­нов­ке гас­тро­эн­те­ро­ло­ги­чес­ко­го ди­аг­но­за у де­тей. До­ка­за­тель­ная гас­тро­эн­те­ро­ло­гия. 2024;(3):73-79
Диаг­нос­ти­чес­кие шка­лы ос­тро­го ап­пен­ди­ци­та у де­тей. Хи­рур­гия. Жур­нал им. Н.И. Пи­ро­го­ва. 2024;(10):80-87
Рас­ту­щий пе­ре­лом вер­хней стен­ки ор­би­ты. Кли­ни­чес­кий слу­чай и об­зор ли­те­ра­ту­ры. Жур­нал «Воп­ро­сы ней­ро­хи­рур­гии» име­ни Н.Н. Бур­ден­ко. 2024;(5):77-86
Ис­поль­зо­ва­ние ис­кусствен­но­го ин­тел­лек­та в сов­ре­мен­ной сто­ма­то­ло­гии в Рос­сий­ской Фе­де­ра­ции. Сто­ма­то­ло­гия. 2024;(5):42-45
Та­зо­вые ре­ци­ди­вы ра­ка яич­ни­ков: эхог­ра­фи­чес­кая ви­зу­али­за­ция и маг­нит­но-ре­зо­нан­сная то­мог­ра­фия. Он­ко­ло­гия. Жур­нал им. П.А. Гер­це­на. 2024;(5):31-39
Оцен­ка ка­чес­тва ока­за­ния ме­ди­цин­ской по­мо­щи па­ци­ен­там с ин­фек­ци­ями, пе­ре­да­ва­емы­ми по­ло­вым пу­тем, в дер­ма­то­ве­не­ро­ло­ги­чес­ких уч­реж­де­ни­ях Мос­квы на ос­но­ва­нии ана­ли­за ме­ди­цин­ской до­ку­мен­та­ции. Кли­ни­чес­кая дер­ма­то­ло­гия и ве­не­ро­ло­гия. 2024;(5):503-509

Вторичные заболевания при ВИЧ-инфекции, затрагивающие ЦНС, представляют серьезную проблему в клинической практике. Среди них прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ) является грозным и опасным осложнением и одной из одиннадцати ключевых оппортунистических инфекций ЦНС у ВИЧ-позитивных лиц.

ПМЛ — редкое тяжелое прогрессирующее демиелинизирующее заболевание головного мозга, сопровождающееся невоспалительным поражением белого вещества больших полушарий, мозжечка, ствола, которое возникает на фоне иммунносупрессии различного генеза, в том числе ВИЧ-инфекции [1—4].

Этиология связана с полиомавирусом семейства Polyomaviridae, который распространен у позвоночных. К настоящему времени известно от десяти [2] до четырнадцати видов [3] такого вируса, поражающих человека. Активация латентного, условно-патогенного человеческого вируса Humanpolyomavirus 2 (JCPyV) — пусковой фактор ПМЛ [1—3].

Первое описание 2 случаев, похожих на ПМЛ, было сделано в 1930 г. J. Halervorden. Термин был введен в 1958 г. K. Astrom и соавт. [5]. Данное заболевание впервые было описано при иммунной дисфункции, связанной с лимфопролиферативной патологией: ходжкинской лимфомой и хроническим лимфолейкозом. Этиология ПМЛ была установлена в 1971 г., когда из мозга больного J. Cunningham (Джона Каннингема) был выделен вирус, получивший вначале название по имени этого больного — JC-вирус [6, 7].

Эпидемиология. Данная инфекция встречается примерно с равной частотой у мужчин и женщин, обычно в возрасте около 50 лет [8]. В период с 1958 по 1984 г. описано всего 230 случаев ПМЛ у пациентов с лимфопролиферативными заболеваниями. В США при анализе данных всех больных, выписанных из стационара с 1958 по 2005 г. выявлено 9675 случаев этого заболевания, при этом 82% составили пациенты с ВИЧ-инфекцией [9]. В последние десятилетия наблюдается неуклонный рост количества случаев ПМЛ.

В 2001—2002 гг. фиксировалось 0,07 случаев ПМЛ на 100 больных с ВИЧ [7]. В зарубежных публикациях говорится, что распространенность данного заболевания составляет 1:200 000 человек [10]. Другие авторы указывают частоту данной нозологической формы на уровне 1% среди больных со СПИДом [11].

В исследовании, проведенном с 2005 по 2010 гг., было зафиксировано всего 6 случаев ПМЛ среди 17 ВИЧ-позитивных пациентов с неврологической симптоматикой, которые проходили лечение в центре по борьбе и профилактике ВИЧ-инфекции Нижнего Новгорода [12]. В.И. Шахгильдян и соавт. [13] показали, что в 2012—2013 гг. у 0,9% (n=9) больных среди 992 пациентов с ВИЧ-инфекцией причиной летальных исходов явилась ПМЛ. В предыдущее десятилетие распространенность составляла 1,3 на 1000 ВИЧ-инфицированных [14].

По данным С.Л. Вознесенского и соавт. [15], ПМЛ наблюдалась у 2,1% пациентов, изначально госпитализированных с диагнозом нейроинфекции. Б.С. Белов [9] представляет данные о распространенности заболевания: 1:20 000 ВИЧ-инфицированных. В 2014—2016 гг. в Челябинске было зафиксировано 10 летальных случаев ПМЛ, верифицированных данными нейровизуализации и патолого-анатомического исследования [16].

В анализе данных за 2015—2016 гг. в Республике Беларусь (Минск) было обнаружено, что 2/3 всех случаев поражения ЦНС у лиц, живущих с ВИЧ, обусловлены тремя заболеваниями: токсоплазмозом, криптококковым менингитом или менингоэнцефалитом и ПМЛ [17]. Распространенность последнего среди этих заболеваний равнялась 11,5%, оно было причиной летальных исходов в 36,3% случаев в стационаре. Авторы отмечают 100% летальность при данном заболевании [17]. Другое исследование, проведенное в республике Беларусь в 2012—2018 гг., продемонстрировало, что ПМЛ стала второй по частоте встречаемости оппортунистической инфекцией после пневмоцистной пневмонии, которая привела к летальному исходу 11,6% пациентов с ВИЧ-инфекцией [18].

Из 300 ВИЧ-инфицированных взрослых, которым в 2012—2018 гг. в центре по профилактике и борьбе со СПИД и инфекционными заболеваниями и в клинической инфекционной больнице им. С.П. Боткина (Санкт-Петербург) проводили нейрорадиологическое обследование (МРТ головного мозга), только у 5,3% (n=16) была вывялена ПМЛ. При этом среди оппортунистических поражений мозга она была на втором месте после токсоплазмоза [19].

Среди ВИЧ-индикаторных заболеваний, выявленных у пациентов с ВИЧ-инфекцией в 2018 г. на территории России, доля случаев ПМЛ составляла <1%, в 2019 г. — 0,9% [20, 21]. В целом, как указывают исследователи, около 85% пациентов с ПМЛ — лица с ВИЧ-инфекцией стадии вторичных заболеваний — 4B [16, 22].

Годовая заболеваемость ПМЛ в Финляндии за 2004—2014 гг. составила 0,072 на 100 000 человеко-лет. Средний возраст составил 57 лет (22—88 лет) без половых различий [23]. Общая заболеваемость ПМЛ во Франции с 2010 по 2017 гг. была стабильной в течение периода исследования и составляла 0,11 на 100 000 человеко-лет, уровень смертности в течение 1 года — 38,2%. Среди факторов риска были описаны пожилой возраст и мужской пол [24].

Патогенез. Исследований, касающихся механизма заражения полиомавирусом немного, предполагаются аэрогенный и фекально-оральный пути, которые реализуются в раннем детском или младшем школьном возрасте бессимптомно с хронической персистенцией. Проникая в организм, вирус проходит через лимфоидные ткани миндалин. Персистенция вируса в организме человека носит многолетний бессимптомный характер [1, 20].

У 50—60% лиц в возрасте от 20 до 50 лет к данному вирусу вырабатываются специфические антитела. T. Weber и соавт. [25] обнаружили антитела к JCPyV у 86% взрослого населения. Серопозитивность колеблется от 33 до 91% [2]. В 10—20% наблюдений отмечается развитие ПМЛ у лиц с ослабленным иммунитетом при первом контакте с вирусом [11].

Жизненный цикл JCPyV сложен, многие аспекты являются спорными, например место и механизм реактивации, связь между архетипической передаваемой формой вируса и патогенной нейровирулентной формой-прототипом [2, 3, 6].

Т.Е. Шмидт и другие исследователи [3, 4, 7] описывают три фазы заболевания ПМЛ. Первая фаза наблюдается у большинства представителей популяции (асимптомное инфицирование), вторая фаза — персистирование в почках, костном мозге и селезенке. Патологический процесс в ЦНС относят к третьей фазе болезни. Этому предшествуют иммунологические изменения. Активация вируса происходит обычно при уровне CD4+ T-лимфоцитов <100/мкл [9, 17]. Имеются работы, указывающие на возникновение ПМЛ и при отсутствии тяжелого иммунодефицита, на ранних стадиях ВИЧ-инфекции с уровнем CD4 >200 кл/мкл [14, 26—28]. Клеточный иммунитет непосредственно связан с цитотоксическими CD8+ T-лимфоцитами, которые убивают инфицированные JCPyV клетки в случае их узнавания. Наличие достаточного количества этих типов CD8+ T-лимфоцитов, специфичных для данного вируса, снижает риск развития ПМЛ, а в случае ее развития улучшает прогноз [9]. JCPyV-специфичные цитотоксические T-клетки связаны с ранним контролем ПМЛ, увеличение их количества предшествует улучшению неврологического состояния, при уменьшении их уровня наблюдалось клиническое обострение симптоматики ПМЛ [29—31]. Однако для клинической практики маркеры JCPyV-специфичного клеточного иммунного ответа пока не разработаны. Таким образом, при ВИЧ-инфекции нарушается функция и снижается уровень CD4+ и CD8+ T-лимфоцитов, что приводит к активации JCPyV и прогрессированию заболевания.

Известно, что на фоне продолжительного иммунодефицитного состояния JCPyV проникает через гематоэнцефалический барьер [3, 7, 29]. В ЦНС основной мишенью для данного вируса являются олигодендроциты, он связывается с этими клетками через серотониновый 5-гидрокситриптамин-2A рецептор [29]. Олигодендроциты — это клетки ЦНС, формирующие миелиновую оболочку нервных волокон, обеспечивающие нейрональную проводимость и трофическую поддержку подлежащих нейронов. Гибель этих клеток приводит к потере нейрональной проводимости, что в конечном итоге приводит к развитию поражения белого вещества. Другие клетки, функции которых значимо нарушаются, — это астроциты. Они поддерживают функции других клеток головного мозга, участвуют в метаболических, трофических процессах и регуляции процессов миелинизации [3]. Вирус инфицирует не только клетки нейроглии (олигодендроциты, астроциты), но и агранулоциты, клетки-предшественники гемопоэтических клеток в костном мозге. При дальнейшей реактивации вируса происходит массивная гибель глиальных клеток с последующим развитием литического демиелинизационного процесса с последующей дисфункцией и гибелью нейронов [17].

У больных развивается мультифокальный демиелиниззирующий процесс в любом отделе ЦНС с формированием очагов от 1 мм до нескольких сантиметров. Симптомы поражения спинного мозга наблюдаются крайне редко [32]. Демиелинизация с течением болезни имеет тенденцию к распространению и возникновению в центре очагов некротической полости. Признаки воспаления при этом отсутствуют [1, 7, 11, 33—35].

Есть мнение, что с началом антиретровирусной терапии (АРВТ) в течение первых 4—8 нед либо с ее возобновлением после перерывов при восстановлении иммунной системы может развиваться воспалительная форма ПМЛ [19]. Ее отличительными особенностями являются наличие воспалительных изменений в тканях головного мозга. Это связано с тем, что клеточный иммунный ответ важен и необходим при ПМЛ, однако быстрое глобальное восстановление иммунной системы не всегда может быть благоприятным, и способно вызвать воспалительный синдром восстановления иммунитета (ВСВИ). ВСВИ представляет воспалительную аутоиммунную реакцию, связанную с восстановлением иммунной системы после периода иммуносупрессии. Критериями данного состояния являются: начало АРВТ или ее возобновление, выраженная иммуносупрессия в анамнезе (количество CD4-лимфоцитов <50 кл/мкл), повышение уровня CD4-лимфоцитов после начала/возобновления АРВТ, высокая вирусная нагрузка до начала лечения и быстрое ее снижение в ответ на терапию, необъяснимое ухудшение неврологического статуса и отрицательная динамика по МРТ [34, 36, 37].

Для данного вида инфекций характерен феномен «зоопарка», когда у пациента с нарушением T-клеточного иммунитета отмечается поражение ЦНС, вызванное несколькими возбудителями [17].

Клиническая картина ПМЛ. СПИД и лимфопролиферативные заболевания ранее являлись единственными факторами риска ПМЛ, в настоящее время также встречаются лекарственно-индуцированные варианты болезни при отсутствии ВИЧ-инфекции. ПМЛ при последних отличается более благоприятным течением и возможностями для профилактики [4, 9].

Клиническая картина неоднородна. Имеются работы, которые указывают, что более высокая распространенность и смертность от ПМЛ наблюдаются у мужчин [24]. К настоящему времени выделяют 5 основных форм ПМЛ [3, 34, 38, 39].

Специфической общей клинической картины в настоящий момент исследователи не описывают, и часто данная патология является первым проявлением СПИДа [9]. Заболевание начинается подостро в течение нескольких дней или постепенно, когда наблюдается возникновением симптомов в течение недель или даже месяцев. Лихорадка и другие общеинфекционные симптомы для данного заболевания не характерны. Однако, учитывая наличие у ВИЧ-позитивных пациентов других инфекционных заболеваний, повышение температуры тела может иметь место. Например, в одном исследовании у 51% (n=124) пациентов отмечалась лихорадка до 38 °C и выше [1, 21, 39—41]. Общемозговой симптоматики обычно не бывает, даже на поздних стадиях заболевания [17]. Менингеальный синдром наблюдается нечасто и, вероятно, является проявлением одной из форм болезни. В одном из исследований симптомы раздражения мозговых оболочек имелись у 17% пациентов [8—10, 21].

Распространенность судорожных состояний составляет в среднем от 20% до 1/3 пациентов. Подавляющее большинство приступов было очаговым, соответствовало локализации поражений ПМЛ, большинство из них имело двигательный компонент, предположительно, возникающий в лобных долях [3, 7—9, 14, 17, 28, 39—42].

Учитывая вышеперечисленное, предварительный диагноз ПМЛ обычно устанавливается при появлении неврологических симптомов, таких как пирамидная и мозжечковая симптоматика, нарушение высших корковых функций и психических нарушения. Однако симптоматика может отличаться в зависимости от той клинической формы болезни, которая может наблюдаться у того или иного пациента.

Ниже представлена характеристика особенностей клинических проявлений отдельных нозологических форм болезни, вызванной JCPyV, с учетом современных представлений.

Классическая форма ПМЛ. Неврологический дефицит при заболевании соответствует областям демиелинизации головного мозга. В клинической картине могут отмечаться проявления синдрома угнетения сознания вплоть до комы. Для данной формы характерны полушарные поражения. Очаговая симптоматика может быть многообразной, зависит от локализации очага и может наблюдаться в 98% случаев. Чаще повреждаются пирамидные тракты с развитием парезов и плегий в 72% наблюдений [3, 21, 40]. Сенсорные расстройства в большинстве случаев проявляются гемипарестезией [9].

Локальные корковые нарушения, связанные с топической локализацией очага, встречаются при ПМЛ. Речевые нарушения (до 60% наблюдений) могут быть представлены сенсорной и моторной афазиями [3, 20, 21, 41]. Возможна зрительная агнозия и другие корковые нарушения: аграфия, акалькулия, апраксия [17].

Ряд авторов указывают на встречаемость гемианопсии при ПМЛ [8—10, 17, 40, 43]. Н.В. Соловей и соавт. [17] отмечали проявления гомонимной гемианопсии с корковыми нарушениями (зрительная агнозия, корковая слепота) как диагностические значимые, так как данные проявления не характерны для других оппортунистических поражений ЦНС.

Поражение зрительного нерва и спинного мозга, в отличие от других демиелинизирующих процессов в ЦНС, не наблюдается [44].

Стволовая симптоматика встречается в 10 раз реже полушарной. При локализации патологического процесса в мозжечке соответствующие проявления могу быть как при классической, так и при воспалительной формах заболевания [7, 40]. Возможны изолированные мозжечковые симптомы, атаксия, дизартрия, дисметрия [8, 17].

Психические нарушения при ПМЛ в литературе освещены скудно. Эти расстройства могут наблюдаться с самого начала заболевания и по мере роста очагов и увеличения их количества становятся более тяжелыми. Чаще встречается когнитивный дефицит разной степени выраженности [17, 21, 40, 44]. В некоторых случаях может отмечаться спутанность сознания. Имеются публикации, указывающие на психопатические и поведенческие нарушения в форме расстройств личности [11, 17, 44]. Могут быть изменения характера и поведения в форме эксплозивного поведения, эмоционально-волевые нарушения в виде лабильности эмоциональной сферы. Поведенческие нарушения могут иметь черты «лобной психики». В некоторых случаях у пациентов отмечают проявления апатии [43]. Продуктивная симптоматика представлена идеями персекуторного содержания (подозрительность, настороженность) и отрывочными слуховыми галлюцинациями [8, 45]. Вместе с тем в литературе есть упоминания об отсутствии психических нарушений при некоторых формах ПМЛ [12, 38].

Воспалительная форма ПМЛ. Данная форма болезни отличается наличием воспалительных изменений в мозговом веществе. Этот вариант наблюдается при ВСВИ у пациентов с ВИЧ-инфекцией в первые месяцы применения АРВТ [20]. Выделяют ВСВИ асимптомный, с клиническими проявлениями и катастрофический. Все клинически выраженные варианты сопровождаются резким ухудшением состояния на фоне начатой АРВТ с более грубой неврологической симптоматикой и угнетением сознания. Также у больных может развиться рецидив первоначальных симптомов, связанных с инфекцией, или появляться новые симптомы воспаления, такие как лихорадка, головная боль. Течение данной формы крайне неблагоприятно, возможно молниеносное течение и, когда воспалительная реакция становится излишней и не поддается контролю, возможен летальный исход.

В зависимости от локализации патологического очага при этой форме могут отмечаться симптомы поражения средних ножек мозжечка и моста, полушарий мозжечка. Для этой формы характерны очаги в мозге, количество и размер которых в динамике увеличиваются, они накапливают контраст. Биопсия выявляет как демиелинизирующие поражения, так и тяжелое воспаление с массивной инфильтрацией T-клеточных лимфоцитов и макрофагов без обнаружения вируса [46].

Нейронопатия зернистых клеток мозжечка. При этой форме страдают исключительно зернистые клетки мозжечка, без поражения глиальных клеток. Иногда ее рассматривают как самостоятельное заболевание, коморбидное ПМЛ [3]. Клинические проявления этой формы включают мозжечковую атаксию и дизартрию [20].

В исследованиях было обнаружено, что в крайне редких случаях клиническая картина ПМЛ может сопровождаться симптомами менингита [3, 6]. Показано, что ДНК вируса JCPyV может находиться в цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) у пациентов с менингитом при отсутствии ВИЧ-инфекции. Это обстоятельство представляет особый интерес с точки зрения исследований и диагностики, поскольку связь между JCPyV и менингитом требует дальнейшего изучения для понимания возможных механизмов развития этого редкого, но значимого клинического феномена.

Энцефалопатия, вызванная JCPyV. Клинические признаки данной формы описаны в литературе недостаточно [7, 28, 47, 48]. Исследователи упоминают о психических расстройствах при отсутствии очаговой симптоматики. Патоморфологические особенности включают поражение преимущественно пирамидных клеток и астроцитов серого вещества и на границе с белым веществом, сопровождающееся некрозом при отсутствии типичной демиелинизации. Последний факт объясняет отсутствие очаговой симптоматики [9, 47].

При ПМЛ наблюдаются различные коморбидные заболевания. Частым представителем среди них является распространенный кандидоз [12]. Кроме того, исследователи отмечают до 80% распространенность следующих коморбидных состояний: алкоголизм, наркомания, хронический вирусный гепатит C. У 30% больных ПМЛ сочеталась с саркомой Капоши, кандидозным эзофагитом или пневмоцистной пневмонией [16]. Имеются сведения о возникновении ПМЛ после лечения токсоплазмоза головного мозга с летальным исходом [49].

Лабораторная диагностика. Изменения в ЦСЖ могут отсутствовать или быть неспецифичными. Полностью нормальные показатели в ЦСЖ имеются примерно у 1/4 больных. Иногда, реже, чем при других инфекциях, могут наблюдаться повышение уровня белка и лимфоцитарный плеоцитоз, не превышающий двузначных цифр [1, 16, 17, 21, 42, 50].

По современным представлениям, диагноз ПМЛ считается лабораторно подтвержденным при наличии ДНК JCPyV в ЦСЖ больного по данным ПЦР. Клиническую эффективность и чувствительность данного теста описывают в зависимости от количества копий вируса в образце — 72—100%, специфичность — 92—100% [13, 17]. Однако Т.Е. Шмидт [7], Б.С. Белов [9] и M. White и соавт. [2] указывают, что могут быть ложноотрицательные результаты у пациентов как на фоне АРВТ, так и без нее, даже при характерных для ПМЛ симптомах и данных МРТ головного мозга.

Некоторые исследователи приводят данные о том, что АРВТ у больных ВИЧ-инфекцией снижает достоверность анализа до 58% [8]. Это связано с возможностью подавления репликации вируса и снижением концентрации вирусной ДНК в ЦСЖ на фоне восстановления иммунитета при АРВТ. В то же время возможны отрицательные результаты ПЦР и при отсутствии АРВТ из-за полиморфизма вирусной ДНК. Таким образом, отсутствие обнаружения ДНК JCPyV методом ПЦР в ЦСЖ не исключает диагноз ПМЛ.

Высказывается мнение, что перспективным может быть измерение вирусной активности, но этот метод еще не разработан [2]. Имеются немногочисленные работы, которые оценивали вирусную нагрузку у пациентов с данным заболеванием. Исследование 8 больных с ПМЛ зафиксировало большой разброс количества копий вируса, от 63 до 28 350 на 1 мл. Отмечается, что виремия встречается далеко не всегда [43]. Эти особенности создают дополнительные трудности и смещают акцент диагностики на методы нейровизуализации и биопсию мозга.

Проводились немногочисленные исследования уровня антител к вирусу JCPyV в динамике. C. Warnke и соавт. [51], основываясь на коротком по времени наблюдении, сообщили, что начало ПМЛ в 5 случаях сопровождалось увеличением уровня антител в сыворотке крови. По результатам длительного исследования, сообщается о значительном и существенном увеличении индекса анти-JCPyV с течением времени [52].

Имеются сообщения о возможности использования L-селектина [CD62L] в качестве биомаркера для ВИЧ+ ПМЛ [53]. Еще одним потенциальным биомаркером для ПМЛ является C-реактивный белок. Обнаружена тесная корреляция между вирурией JCPyV, высоким уровнем антител к данному вирусу и повышенным уровнем этого белка в сыворотке, что может указывать на возможность использования этого маркера в качестве индикатора реактивации JCPyV [54].

Регуляторный белок JCPyV, агнопротеин, высвобождается во внеклеточный матрикс из клеток, инфицированных JCV, при активной репликации вируса. Возможно, что его обнаружение в клинических образцах может служить потенциальным биомаркером активации JCPyV [55].

Другие лабораторные отклонения, связанные с изучаемым заболеванием, описываются крайне скудно. Имеются данные, указывающие на снижение уровня CD4+-лимфоцитов у пациентов. Например, в одном исследовании у всех пациентов [n=6] этот уровень был снижен и составлял от 30 до 300 клеток в 1 мкл [12]. Другое исследование показало, что у 90% пациентов с ПМЛ заболевание развилось без применения АРВТ при уровне CD4+ <50 клеток в 1 мкл [16]. Кроме того, риск летального исхода оказался в 2,7 раза выше у больных с количеством CD4+-лимфоцитов <100 клеток в 1 мкл по сравнению с пациентами, у которых это количество превышало данный показатель [21].

Патоморфологические методы диагностики являются «золотым стандартом» для подтверждения ПМЛ. Чувствительность биопсии головного мозга оценивается в 64—96%, а специфичность — в 100% [6, 9, 10]. Процедура биопсии может сопровождаться побочными эффектами, которые отмечаются у 2,9% пациентов, и осложнениями, которые возникают в 8,4% случаев. В связи с этим решение о проведении биопсии и риски, связанные с процедурой, должны быть тщательно взвешены для каждого конкретного пациента [20]. Впервые патоморфологическую триаду ПМЛ характеризовали следующим образом: демиелинизация, «причудливые» астроциты, увеличение ядер олигодендроцитов [5].

При общем обследовании головного мозга выявляются характерные демиелинизированные бляшки, обычно поражающие подкорковое белое вещество. Эти бляшки мягкие по консистенции, обесцвечиваются до коричневато-желтого цвета и имеют неправильную форму с незаметными границами. Чаще они являются мультифокальными и в запущенных случаях могут сливаться, что приводит к образованию кавитации. В тяжелых случаях демиелинизированные поражения также могут обнаруживаться в мозжечке, базальных ганглиях и стволе мозга, всегда поражая белое вещество [2, 56, 57].

ПМЛ при ВИЧ часто проявляется очень крупными очагами, часто с некротизирующими поражениями. Часто встречались частичное поражение коры мозга и глубокого серого вещества, инфратенториальные поражения наблюдались более чем в 3/4 случаев. Периваскулярные мононуклеарные инфильтраты в очагах указывали на неблагоприятное клиническое течение заболевания.

При микроскопии измененных участков дифференцируются очаги демиелинизации, на фоне которых определяются олигодендроциты с увеличенными гиперхроматичными ядрами [4, 9, 29]. Эти инфицированные клетки примерно в 2—3 раза крупнее нормальных. Они содержат аномальные гомогенные амфифильные или эозинофильные включения, что указывает на вирусную природу болезни [3]. Ядра тоже увеличены, хорошо прокрашиваются и содержат включения, представляющие собой скопления частиц JCPyV. При более крупных демиелинизированных поражениях увеличенные олигодендроциты с включениями располагаются преимущественно по краям бляшек.

Вторым характерным признаком является обнаружение неопластоидных гигантских астроцитов с плеоморфными многодольчатыми гиперхроматическими ядрами неправильной формы и фигурами митозов в центральных отделах очагов. Количество данных клеток может варьировать от очага к очагу [29, 58—60]. Такой внешний вид астроцитов иногда напоминает опухолевые клетки («причудливые» астроциты). Воспалительная реакция для патологического процесса нехарактерна.

На поздней стадии заболевания демиелинизированные бляшки содержат пенистые макрофаги, которые участвуют в фагоцитозе продуктов распада миелина, возникающих в результате лизиса олигодендроцитов [2].

Гистологически подтвержденный диагноз ПМЛ устанавливается в случае выявления характерной морфологической картины в биопсийном материале мозга больного и выявления JCPyV молекулярно-биологическими методами. В отсутствие биопсии, которая сегодня часто не считается необходимой, широко используемый комплексный подход к диагностике основан на выявлении JCPyV в ЦСЖ с помощью ПЦР, характерной клинической картине и картине МРТ, соответствующих ПМЛ при исключении другой патологии [38, 40].

Методы нейровизуализации имеют наибольшее значение для диагностики различных вариантов ПМЛ. КТ головного мозга выявляет типичные признаки заболевания в 46% наблюдений, МРТ головного мозга — в 69% [10, 21]. Они выявляют довольно характерные одиночные или множественные очаги изменения белого вещества, не вызывающие смещения срединных структур и не накапливающие контраст, не соответствующие зонам кровоснабжения ветвей церебральных артерий.

При КТ в белом веществе видны неконтрастируемые гиподенсные очаги пониженной плотности без признаков отека и смещения срединных структур с расположением в теменно-затылочной области [10, 20, 28, 60].

Более чувствительным для выявления демиелинизационных процессов является МРТ. M. Whiteman и соавт. [61] на основании данных 47 пациентов впервые систематизировали типичные МРТ-признаки ПМЛ. В дальнейшем характерными признаками признавались сливные, крупные [44], двусторонние, но асимметричные, чаще супратенториальные очаги преимущественно в белом веществе головного мозга. Не исключено и одностороннее поражение либо возникновение лишь одного очага. Такие единичные очаги, ограниченные субкортикальными U-образными волокнами [40], могут быть ошибочно приняты за ишемический инсульт. Типичное расположение очагов — теменные и затылочные доли, реже — лобные доли и мозолистое тело [2, 9, 20, 40, 62]. Поражение белого вещества начинается с подкорковых областей, с дальнейшим распространением на глубинные отделы белого вещества — в семиовальный центр и перивентрикулярно [11]. Поражение внутренней и наружной капсул для ПМЛ нехарактерно. В патологический процесс могут вовлекаться средние ножки мозжечка, мост, мозжечок. Из варолиева моста очаги могут распространяться в средний или продолговатый мозг. Изолированное поражение белого вещества мозжечка или продолговатого мозга встречается крайне редко. A. Boster и соавт. [44], а также M. White и соавт. [2] отмечают, что серповидные поражения мозжечка наблюдались только у пациентов с ПМЛ и являются уникальными для них. Иногда могут страдать некоторые участки серого вещества (зрительный бугор, реже — базальные ганглии).

В T1-режиме очаги ПМЛ гипоинтенсивные, четкие и не накапливают контраст, в T2 и T2-FLAIR они гиперинтенсивные или высокоинтенсивные с нечеткими границами [2, 17, 40]. При прогрессировании или инволюции очагов в центре них могут образовываться некротические полости или микрокисты [7, 39, 40, 44, 60—63].

В режиме DWI в остром периоде заболевания может отмечаться патологическая зона, состоящая из центрального компонента пониженной интенсивности МР-сигнала с повышенным коэффициентом диффузии и периферическими участками повышенной интенсивности, которая с течением времени снижается, отражая разрешение острого процесса. Размер очагов обычно >30 мм [60, 64, 65].

Поражения этого типа не вызывают масс-эффекта и обычно не накапливают контрастное вещество [2, 17], за исключением случаев синдрома восстановления иммунной системы [40].

Отличия МРТ-картины при воспалительной форме ПМЛ заключаются в большем размере и количестве очагов, накоплении контраста и наличии масс-эффекта с вазогенным отеком, что говорит об остром воспалительном демиелинизирующем процессе [7, 19, 46, 60]. Иногда МРТ-картина ПМЛ может быть представлена мелкими множественными очагами с тенденцией к слиянию и умеренно выраженным перифокальным отеком, расположенными в корковом и подкорковом белом веществе [12]. Рентгенологически распространенное заболевание на момент постановки диагноза присутствует в 71% случаев со смертельным исходом [40].

При оценке параметров электроэнцефалограммы практически всегда выявляется локальное или генерализованное замедление ритмов или пароксизмальная активность, при этом изменения могут опережать нейрорадиологическую картину [28].

Таким образом, ПМЛ является редким, диагностически трудным неврологическим заболеванием с потенциально высокой летальностью [66], вопросы ранней своевременной диагностики которого еще планируется глубоко изучить и оценить. Наличие ВИЧ-инфекции как основного фактора риска развития ПМЛ увеличивает не только тяжесть заболевания, но и развитие других оппортунистических процессов и коморбидных нозологий, заметно повышает риск фатального исхода.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо со ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail

Мы используем файлы cооkies для улучшения работы сайта. Оставаясь на нашем сайте, вы соглашаетесь с условиями использования файлов cооkies. Чтобы ознакомиться с нашими Положениями о конфиденциальности и об использовании файлов cookie, нажмите здесь.