Возможности методов лучевой диагностики в оценке распространенности перитонеального карциноматоза

Перитонеальный карциноматоз (ПК) — одна из форм метастазирования злокачественных новообразований (ЗНО), характеризующаяся плохим прогнозом в отношении показателей выживаемости больных. Распространение опухоли по брюшине может иметь как имплантационный путь метастазирования, так и гематогенный. При этом опухолевые депозиты бывают различного размера и располагаются на париетальной и висцеральной брюшине [1]. ПК является одним из наиболее частых проявлений распространенного рака яичников, желудка и толстой кишки [2]. Более ¹/₂ впервые выявленных случаев рака яичников диагностируется на III—IV стадии [3—5]. По данным M. Koppe (2006), частота обнаружения синхронного карциноматоза брюшины во время операций по поводу рака толстой кишки достигает 15% [6, 7]. По данным голландского национального ракового регистра, в период с 2008 по 2017 г. частота синхронного ПК при раке желудка увеличилась с 18 до 27% [8].

В течение длительного времени ПК расценивался как терминальная стадия заболевания с плохим прогнозом. Паллиативная системная химиотерапия ранее являлась единственным приемлемым видом лечения ПК. При этом медиана выживаемости больных раком желудка с карциноматозом, получающих системное лечение, в период с 1999 по 2002 г. составила 7,4 мес и не претерпела значительных изменений за последние 20 лет [9]. К сожалению, эффективность системной химиотерапии как при диссеминированном раке желудка, так и при колоректальном раке остается низкой, медиана выживаемости не превышает 12 мес [10—13].

В конце XX века циторедуктивная хирургия больных ПК выполнялась, как правило, с паллиативной целью для контроля и устранения таких осложнений, как кишечная непроходимость, развивающаяся при прогрессировании опухолевого процесса. В 1989 г. P. Sugarbaker и соавт. [14] впервые рассмотрели ПК как манифестацию неопластического процесса локорегионарной природы, предложив удаление очагов карциноматоза вместе с брюшиной, особенно при отсутствии отдаленных гематогенных метастазов.

Цель циторедуктивной хирургии при карциноматозе брюшины — ее удаление с опухолевыми очагами совместно с другими органами и/или структурами, вовлеченными в опухолевый процесс [15]. Полная циторедукция, определяемая как отсутствие макроскопической опухоли после завершения операции, демонстрирует наилучшие результаты с точки зрения выживаемости не только общей, но и без прогрессирования [16].

Впервые технология циторедуктивной перитонэктомии, предложенная Sugarbaker, включала 6 этапов, которые рекомендовалось выполнять полностью или частично, принимая во внимание распространенность и выраженность опухолевого процесса [17]:

1. Тазовая перитонэктомия с/без тотальной пангистерэктомии, с/без резекции прямой кишки (по Гартману или с формированием низкого колоректального анастомоза);

2. Удаление большого сальника с/без спленэктомии;

3. Перитонэктомия с левого купола диафрагмы;

4. Перитонэктомия с правого купола диафрагмы и удаление глиссоновой капсулы печени;

5. Удаление малого сальника с/без холецистэктомии;

6. Различные варианты резекций органов брюшной полости.

Достижение полной циторедукции может позволить ряду пациентов преодолеть 5-летний рубеж [18—23]. Однако выполнение циторедуктивной операции при ПК может быть нецелесообразным, если осуществить ее в полном объеме не представляется возможным [24]. На сегодняшний день принятие решения о тактике лечения пациента с диссеминированными формами рака основывается на оценке распространенности опухолевого процесса. Для определения возможности выполнения циторедуктивной операции, планирования объема операции необходимо иметь представление о конкретной локализации очагов карциноматоза и их взаимоотношении с различными органами, о вовлеченности регионарных лимфатических узлов и наличии отдаленных метастазов. Ограничения по выполнению оптимальной циторедукции чаще всего сопряжены с вовлечением тонкой кишки и корня брыжейки на большом протяжении, инфильтрацией плевры, обширным метастатическим поражением забрюшинных лимфатических узлов (особенно выше уровня чревного ствола), с опухолевой инвазией стенок таза, наличием интрапаренхиматозных метастазов в печени или вовлечением структур ворот печени [25—28].

W. Kim и соавт. [29] провели анализ факторов предоперационной диагностики, ограничивающих выполнение оптимальной циторедукции у больных раком яичников, установив, что сочетание любых двух выявляемых поражений, таких как узлы в брыжейке тонкой кишки размером >2 см, инвазия очагов карциноматоза в стенку желудка, вовлечение селезенки, увеличенные паховые или тазовые лимфатические узлы до 2 см и более, в 100% случаев приводит к неоптимальной циторедукции. При этом отдельно любой из этих факторов не имел негативного прогностического значения. Размер остаточной опухоли после операции, степень сложности хирургического вмешательства, длительность операции, объем кровопотери, характер послеоперационных осложнений и длительность госпитализации играют неоспоримо важную роль [30, 31]. Поэтому при планировании оптимальных циторедуктивных операций важно оценить предикторы эффективности предстоящего лечения у каждого конкретного пациента, что позволит выделить категорию, для которой такой подход будет оправдан, и, наоборот, для кого такая тактика будет нецелесообразна.

В настоящее время наиболее распространенной и универсальной шкалой, используемой для оценки распространенности ПК при ЗНО, сопровождающихся опухолевым поражением брюшины, является количественная система, предложенная P. Sugarbaker и соавт. в 1996 г. и основанная на подсчете индекса перитонеального карциноматоза (ИПК). Для вычисления ИПК брюшная полость делится на 13 условных областей, каждая из которых оценивается по 4-балльной шкале от 0 до 3 в зависимости от размеров выявленных узлов:

— 0 баллов — опухолевый узел не определяется;

— 1 балл — опухолевый узел <5 мм в максимальном диаметре;

— 2 балла — опухолевый узел от 5 мм до 5 см в максимальном диаметре;

— 3 балла — опухолевый узел >5 см (или опухолевая инфильтрация) в максимальном диаметре.

Измерения опухолевых узлов проводят по наибольшему диаметру. Первичные опухоли или местные рецидивы в зоне первичной локализации исключаются из оценки. При наличии инфильтрата автоматически выставляется 3 балла, несмотря на его размеры. Таким образом, максимально ИПК может составить 39 баллов (13·3), когда размеры узлов во всех 13 выделяемых областях превышают 5 см в диаметре либо сливаются в инфильтраты [14].

Несмотря на широкий спектр и достаточно изученную информативность методов инструментальной и лучевой диагностики в вопросах оценки ПК, зачастую определить фактическую распространенность метастатического поражения брюшины на дооперационном этапе бывает затруднительно. Следует отметить, что до настоящего времени не существует единого алгоритма по выявлению и оценке распространенности ПК у пациентов с различными формами ЗНО. Вариабельность в показателях информативности методов лучевой диагностики обусловлена гистологической структурой опухоли, характером, локализацией и размерами метастатических депозитов, возможностями и ограничениями диагностического метода. Перитонеальные метастазы в зависимости от гистологического строения первичной опухоли могут иметь солидную, кистозную или смешанную структуру. При раке яичников и колоректальном раке более типичными являются солидные или кистозно-солидные диссеминаты. При раке желудка чаще встречаются мелкие солидные узлы с преобладанием соединительнотканного компонента. Для некоторых подтипов рака яичников и желудка характерны узлы с кальцинатами [32]. Строение и локализация первичной опухоли в большинстве случаев могут предопределить выбор максимально информативного диагностического метода, однако в большинстве случаев для оценки злокачественного поражения брюшины клинические рекомендации предусматривают использование компьютерной томографии (КТ).

Благодаря широкой доступности, скорости, возможности проведения одновременного исследования органов грудной полости и всех этажей брюшной полости, включая таз, выполнение сканирования, используя тонкие срезы (<1 мм) и построение мультипланарных реконструкций, КТ с внутривенным контрастным усилением является методом выбора при оценке отдаленного метастазирования. Однако данный метод имеет ряд ограничений, обусловленных низкой информативностью в выявлении диссеминатов размером <10 мм, особенно локализованных в сложных анатомических областях (малый сальник, серозная оболочка тонкой кишки, левое поддиафрагмальное пространство, корень брыжейки), недостаточной тканевой и пространственной визуализацией при оценке органов и тканей малого таза и у пациентов с кахексией, при малой толщине опухолевого поражения брюшины особенно в условиях отсутствия асцита [33—39].

В поиске решения по повышению эффективности диагностики ПК были проанализированы возможности магнитно-резонансной томографии (МРТ) для оценки распространенности метастатического поражения брюшины. При раке яичников чувствительность и специфичность МРТ в диагностике ПК составляет 79 и 84% против 75 и 78% при КТ [40]. Чувствительность и специфичность МРТ в расчете ИПК у больных раком яичника также были выше и составили 95 и 70% против 56 и 63% для КТ [41, 42].

Возрастание роли МРТ в диагностике карциноматоза брюшины связано в первую очередь с увеличением доступности метода и усовершенствованием протоколов сканирования. Появление импульсных последовательностей, малочувствительных к дыхательным движениям пациента и перистальтике кишечника, использование протоколов сканирования с минимальными параметрами матрицы, получение изображений высокого качества за короткий промежуток времени (не более 20 с) позволили улучшить визуализацию листков брюшины и структур сальника. По данным литературы [25, 43], чувствительность МРТ в выявлении перитонеальных диссеминатов размером >1 см сопоставима с КТ, но в визуализации диссеминатов <5 мм превосходит КТ: 69,4% против 11—48% соответственно. Это достигается использованием мультипараметрического протокола сканирования, включающего, помимо стандартных импульсных последовательностей (T1- и T2-ВИ), функциональной последовательности диффузионно-взвешенных изображений (ДВИ) и динамическое контрастное усиление (ДКУ).

Как правило, опухолевые массы характеризуются гипоинтенсивным сигналом на T1-ВИ и гетерогенным сигналом на T2-ВИ и достоверно определяются при размере >1 см. При меньших размерах частота выявления диссеминатов на анатомических изображениях значительно снижается ввиду плохой дифференцировки от листков брюшины, стенок кишечника и других анатомических структур, особенно при отсутствии асцита. Диссеминаты <1 см достоверно визуализируются в виде узлов гиперинтенсивного сигнала на T2-ВИ в режимах жироподавления, но данная последовательность становится малоинформативной при наличии асцита.

Использование ДВИ в протоколе МРТ улучшает выявление перитонеальных диссеминатов. В исследовании M. Bozkurt и соавт. [44] показана более высокая чувствительность ДВИ по сравнению с анатомическими последовательностями (87% против 58% при одинаковой специфичности 88%). По данным S. Fujii и соавт. [45], МРТ с включением в протокол ДВИ позволила адекватно спланировать объем циторедукции у 94% пациенток с распространенным раком яичника, тогда как диагностическая эффективность КТ не превышала 49%. M. Espada и соавт., Е.М. Сыркашев и соавт. [46, 47] установили, что МРТ с ДВИ обладает высокими показателями информативности и способствует адекватной оценке ПК у больных раком яичников, избегая выполнения неоправданных эксплоративных лапаротомий.

Тем не менее МРТ имеет ряд недостатков, к которым относятся относительно длительное время сканирования, наличие относительных и абсолютных противопоказаний к исследованию (клаустрофобия, металлоконструкции, кардиостимулятор и др.). Диагностическая эффективность МРТ крайне зависима от подготовки пациентов, артефакты движения от перистальтирующих петель кишки, газ и содержимое в просвете кишки снижают качество изображений, особенно ДВИ, что отражается на информативности метода [48].

Следует отметить, что МРТ не имеет преимуществ в оценке ПК у больных раком желудка, при этом заключительным этапом диагностики опухолевой диссеминации по брюшине остается лапароскопия с цитологическим исследованием смывов с брюшины [49, 50]. Примерно у 10% больных без макроскопических признаков карциноматоза в смывах обнаруживаются свободные опухолевые клетки [51, 52].

В связи с низкой клинической эффективностью КТ в оценке метастатического поражения брюшины у больных раком желудка ряд авторов [53, 54] предприняли попытки поиска новых предикторов скрытого ПК. H. Kim и соавт. (2018) [55] опубликовали результаты исследования, направленного на изучение возможностей текстурного анализа предоперационной КТ органов брюшной полости. Авторы изучили различия текстурных характеристик в группе больных со «скрытым» ПК (когда по данным предоперационной КТ ПК не определялся, но был установлен при интраоперационной ревизии и верифицирован по данным послеоперационного гистологического исследования) и группе больных с отсутствием отдаленного метастазирования. Клинические стадии по T- и N-критерию в исследуемых группах были сопоставимы. В работе были проанализированы текстурные характеристики, включающие среднее значение, стандартное отклонение, эксцесс, асимметрию, энтропию, корреляцию и контраст. Для проведения текстурного анализа на аксиальных КТ-изображениях вручную выставлялась область интереса (ROI) на проекцию большого сальника, в область наибольшей площади его поперечного сечения. После использования точного критерия Фишера и Уилкоксона для сравнения клинических и текстурных характеристик между двумя группами исследуемой когорты был проведен условный логистический регрессионный анализ, установивший, что энтропия является значимым независимым предиктором скрытого перитонеального карциноматоза. При применении к валидационной когорте порогового значения энтропии >7,141, чувствительность и специфичность для прогнозирования скрытого ПК составили 80 и 90% соответственно. Несмотря на обнадеживающие результаты, отраженные в данном исследовании и демонстрирующие высокую информативность текстурного анализа при предоперационной КТ у больных раком желудка со «скрытым» ПК по сравнению с результатами клинической оценки КТ врачами-рентгенологами, на сегодняшний день не существует единых подходов к созданию прогностических моделей, в основе которых используются радиомические признаки и технологии искусственного интеллекта. В связи с этим применение текстурного анализа является перспективным направлением, но требует дальнейшего изучения его роли в алгоритмах диагностики ПК.

В последние годы обсуждаются роль и возможности позитронно-эмиссионной томографии, совмещенной с компьютерной томографией (ПЭТ/КТ), в диагностике ПК. Учитывая гибридный принцип визуализации, при ПЭТ/КТ возможно одновременное получение функциональной информации и высокого пространственного разрешения изображений [56, 57]. Поскольку при ПЭТ/КТ выполняется визуализация всего тела, метод назначается для диагностики отдаленного метастазирования ЗНО.

Опухолевые клетки большинства ЗНО обладают высокой степенью гликолитической активности, в качестве энергетического субстрата для их быстрого деления и размножения используется глюкоза, соответственно, основным радиофармацевтическим лекарственным препаратом (РФЛП) в ПЭТ/КТ-диагностике ПК является [¹⁸F]-фтордезоксиглюкоза (¹⁸F-ФДГ). Наиболее частыми признаками ПК при ПЭТ/КТ с ¹⁸F-ФДГ являются очаговый захват РФЛП (до 51% всех случаев), соответствующий узловым образованиям брюшины, или диффузное накопление РФЛП участками неравномерного уплотнения и инфильтративного изменения брюшины без явных признаков узловых образований [58].

Кроме того, ПК может проявляться в виде очаговой и/или линейной гиперфиксации ¹⁸F-ФДГ по поверхности печени и селезенки [59, 60].

Результаты опубликованных исследований демонстрируют неоднородную диагностическую эффективность ПЭТ/КТ в выявлении ПК при различных нозологических формах ЗНО. При раке яичников ПЭТ/КТ с ¹⁸F-ФДГ обладает высокими показателями информативности для оценки распространенности ПК: чувствительность составляет 88%, специфичность — 89%. Это позволяет рекомендовать ПЭТ/КТ с ¹⁸F-ФДГ в качестве метода выбора при неопределенных результатах КТ и/или МРТ [61, 62].

Однако для некоторых гистологических типов рака (например, перстневидно-клеточная и муцинозная карцинома) характерна низкая метаболическая активность, ограничивающая возможности ПЭТ/КТ с ¹⁸F-ФДГ в обнаружении метастатического поражения брюшины [63, 64].

Среди недостатков ПЭТ/КТ с ¹⁸F-ФДГ следует отметить ограничение при визуализации очагов малых размеров (до 5 мм) и физиологическое накопление ¹⁸F-ФДГ печенью, желудком, толстой кишкой, на фоне которого затруднительно дифференцировать патологическую гиперфиксацию РФЛП в метастатических очагах. Инфекционные и воспалительные процессы, послеоперационные и постлучевые изменения также могут демонстрировать повышенный захват ¹⁸F-ФДГ и увеличивать количество ложноположительных результатов исследования, в связи с чем был проведен ряд исследований, направленных на поиск и применение других РФЛП, которые позволят повысить показатели специфичности ПЭТ/КТ в диагностике ПК.

На сегодняшний день в зарубежной литературе встречаются немногочисленные публикации о применении ПЭТ/КТ с ⁶⁸Ga-FAPI (⁶⁸Ga-fibroblast activation protein inhibitor) в диагностике ПК. Данный РФЛП является ингибитором белка активации фибробластов, меченным радиоизотопом галлием-68, и принцип его действия связан с большим количеством опухоль-ассоциированных фибробластов, содержащихся в окружающей злокачественные клетки строме и имеющих на своей поверхности высокую экспрессию белка (фактора активации фибробластов — FAP). Проведенные клинические исследования демонстрируют высокое накопление ⁶⁸Ga-FAPI в большинстве типов ЗНО, включая те, которые имеют низкое накопление ¹⁸F-ФДГ [65, 66].

Кроме того, достоинством ⁶⁸Ga-FAPI является низкое физиологическое накопление в стенках желудочно-кишечного тракта, что обеспечивает высокую контрастность очаг/фон и способствует четкой визуализации небольших перитонеальных узелков [67, 68].

В метаанализ, опубликованный Z. Gege и соавт. [69], было включено 11 исследований, целью которых являлось сравнение результатов ПЭТ/КТ с ⁶⁸Ga-FAPI и ¹⁸F-ФДГ в обнаружении перитонеальных метастазов. Анализ показал, что чувствительность для ПЭТ/КТ с ⁶⁸Ga-FAPI была значительно выше, чем для ПЭТ/КТ с ¹⁸F-ФДГ, как для диагностики отдельно взятых очагов ПК (99,9% против 27,3%), так и в рамках каждого клинического случая (98,2% против 55,9%).

Важным преимуществом ПЭТ/КТ с ⁶⁸Ga-FAPI является отсутствие необходимости голодания для подготовки к исследованию. Также в качестве радиоактивной метки можно использовать изотоп ¹⁸F, что имеет дополнительные преимущества перед ⁶⁸Ga-FAPI с точки зрения производственной мощности, физического периода полураспада и пространственного разрешения изображения [68]. Однако, несмотря на обнадеживающие результаты, свидетельствующие о высокой клинической эффективности ПЭТ/КТ с РФЛП, являющихся ингибиторами белка активации фибробластов, на сегодняшний день доступность данной методики существенно ограничена, что не позволяет рекомендовать ее к использованию в рутинной практике.

Анализ опубликованных работ, посвященных выявлению ПК, диктует потребность в усовершенствовании алгоритма диагностики по оценке распространенности опухолевого процесса. Очевидным фактом является необходимость дополнения клинических рекомендаций в части раздела лучевой и инструментальной диагностики, посвященного стадированию онкологического заболевания. На сегодняшний день диагностическая эффективность КТ не всегда удовлетворяет потребностям онкологов из-за частой недооценки распространенности опухолевого процесса, что приводит к неоптимальной циторедукции из-за необоснованных показаний к хирургическому лечению. Для адекватного подсчета индекса перитонеального карциноматоза необходима полная визуализация всех этажей брюшной полости, т.е. зона сканирования должна непрерывно включать область от уровня диафрагмы до тазового дна, что не всегда обеспечивается, особенно в условиях использования двух разных методов, когда сочетается назначение КТ органов брюшной полости с МРТ органов малого таза. Необходимо обязательное регламентирование правил проведения исследований и создание методических руководств по лучевой диагностике в онкологии, что позволит унифицировать подходы к их проведению и снизить процент диагностических ошибок. Дополнительно к этому при разработке алгоритмов обследования онкологических больных следует учитывать возможности и ограничения каждого из методов, выбирая наиболее информативный и избегая неоправданного назначения дорогостоящих, но малоинформативных исследований. Так, например, учитывая, что при раке желудка МРТ и ПЭТ/КТ с ¹⁸F-ФДГ не имеют преимуществ перед КТ, особенно в выявлении очагов размером <5—10 мм, нет необходимости усложнять алгоритм обследования пациента. В отличие от рака яичников, когда МРТ с ДВИ демонстрирует более высокую информативность по сравнению с КТ. Однако если в рамках обследования проводят КТ органов брюшной полости и МРТ органов таза, такая комбинация может не способствовать улучшению результатов диагностики. Поэтому в этой группе пациентов при потенциальном риске ПК желательно включать МРТ органов брюшной полости и таза с полным покрытием зоны интереса либо назначать ПЭТ/КТ в спорных случаях, когда результаты КТ и МРТ не помогут дать ответ на поставленные вопросы онкогинекологов.

Все изложенные вопросы являются основанием к усовершенствованию диагностических алгоритмов, используемых у онкологических пациентов с высоким риском ПК, что в свою очередь требует продолжения изучения диагностической эффективности современных возможностей методов лучевой диагностики.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.