Скрипченко Н.В.

ФГБУ «Детский научно-клинический центр инфекционных болезней Федерального медико-биологического агентства», 197022, Санкт-Петербург, Россия

Иванова Г.П.

Московский научно-исследовательский институт психиатрии

Скрипченко Е.Ю.

ГБОУ ВПО «Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет», Санкт-Петербург, Россия;
ГБУЗ «Городской центр рассеянного склероза и аутоиммунных заболеваний», Городская клиническая больница №31», Санкт-Петербург, Россия

Мурина Е.А.

Детский научно-клинический центр инфекционных болезней ФМБА России, Санкт-Петербург, Россия

Панэнцефалиты у детей в современных условиях: клинико-этиологические и МРТ-аспекты

Авторы:

Скрипченко Н.В., Иванова Г.П., Скрипченко Е.Ю., Мурина Е.А.

Подробнее об авторах

Прочитано: 4273 раза


Как цитировать:

Скрипченко Н.В., Иванова Г.П., Скрипченко Е.Ю., Мурина Е.А. Панэнцефалиты у детей в современных условиях: клинико-этиологические и МРТ-аспекты. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2019;119(6):20‑31.
Skripchenko NV, Ivanova GP, Scripchenko EY, Murina EA. Panencephalitis in children in modern conditions: clinical, etiological and mri-aspects. S.S. Korsakov Journal of Neurology and Psychiatry. 2019;119(6):20‑31. (In Russ.)
https://doi.org/10.17116/jnevro201911906120

Рекомендуем статьи по данной теме:
Эн­до­ти­пы хро­ни­чес­ко­го ри­но­си­ну­си­та у де­тей. Рос­сий­ская ри­но­ло­гия. 2024;(2):82-88
Ро­бот-ас­сис­ти­ро­ван­ная фун­доп­ли­ка­ция по Нис­се­ну у ре­бен­ка с гас­тро­эзо­фа­ге­аль­ным реф­люк­сом. Эн­дос­ко­пи­чес­кая хи­рур­гия. 2024;(3):41-47
Ана­лиз обес­пе­чен­нос­ти го­су­дарствен­ных га­ран­тий на МРТ-ис­сле­до­ва­ния в со­от­ветствии с по­ряд­ка­ми ока­за­ния ме­ди­цин­ской по­мо­щи. Ме­ди­цин­ские тех­но­ло­гии. Оцен­ка и вы­бор. 2024;(2):69-77
Фак­то­ры рис­ка раз­ви­тия же­ле­зо­де­фи­цит­ной ане­мии у мла­ден­цев: пи­лот­ное ис­сле­до­ва­ние. Про­фи­лак­ти­чес­кая ме­ди­ци­на. 2024;(6):53-59
Го­но­кок­ко­вая ин­фек­ция. Уро­вень бак­те­ри­аль­ной наг­руз­ки N. gono­rrhoeae и осо­бен­нос­ти кли­ни­чес­кой кар­ти­ны за­бо­ле­ва­ния. Кли­ни­чес­кая дер­ма­то­ло­гия и ве­не­ро­ло­гия. 2024;(3):283-289
Се­ро­во­до­род­ная баль­не­оте­ра­пия в ком­плексном са­на­тор­но-ку­рор­тном ле­че­нии пос­ле­ожо­го­вых руб­цов у де­тей. Воп­ро­сы ку­рор­то­ло­гии, фи­зи­оте­ра­пии и ле­чеб­ной фи­зи­чес­кой куль­ту­ры. 2024;(3):32-40
Эн­до­мет­ри­оз и по­ро­ки раз­ви­тия по­ло­вых ор­га­нов у де­тей и под­рос­тков. Что об­ще­го?. Проб­ле­мы реп­ро­дук­ции. 2024;(3):14-22
На­чаль­ный опыт ла­па­рос­ко­пи­чес­ких неф­рэк­то­мий и ре­зек­ций по­чек у де­тей. Хи­рур­гия. Жур­нал им. Н.И. Пи­ро­го­ва. 2024;(7):61-72
Эф­фек­тив­ность ин­тен­сив­ной те­ра­пии мас­сив­ной ин­тра­опе­ра­ци­он­ной кро­во­по­те­ри у де­тей: опыт Мо­ро­зов­ской боль­ни­цы. Хи­рур­гия. Жур­нал им. Н.И. Пи­ро­го­ва. 2024;(7):103-110
Пос­тко­вид­ный син­дром у де­тей: осо­бен­нос­ти па­то­фи­зи­оло­гии, ди­аг­нос­ти­ки и те­ра­пии. Про­фи­лак­ти­чес­кая ме­ди­ци­на. 2024;(7):94-100

Известно, что «пан-» переводе с греческого языка означает «все», что и определило название энцефалита с диффузным, часто симметричным поражением белого вещества и других структур центральной нервной системы (ЦНС). Панэнцефалит (ПАНЭ) имеет ряд синонимов: энцефалит с внутриядерными включениями Доусона, острый панэнцефалит Петте—Дюринга, подострый лейкоэнцефалит Ван-Богарта [1, 2]. Сходство клинико-лучевых проявлений также имеет лейкоэнцефалит Шильдера, или болезнь Шильдера, относящийся к группе демиелинизирующих заболеваний ЦНС неясной этиологии [3, 4]. История описания ПАНЭ начинается в 1933—1934 гг., когда J. Dawson описал 2 случая болезни у детей, имевших летальный исход. При постмортальных исследованиях в клетках мозга погибших детей были выявлены внутриядерные включения, позволившие автору предположить вирусную этиологию заболевания. В последующем H. Pette и G. Döring в 1939 г. и Von Bogaert в 1945 г. также описали схожие случаи энцефалитов, а в 1950 г. J. Greenfield предложил термин «подострый склерозирующий панэнцефалит» (ПСПЭ). В 1957 г. C. Poser и J. Radermecker описали 7 случаев, из них 3 случая были исследованы постмортально, и предложили термин «склерозирующий лейкоэнцефалит». M. Boutellie установил в 1965 г., а в 1967 г. J. Connolly подтвердил участие вируса кори в развитии ПСПЭ. Известно, что схожая патоморфологическая картина и медленно прогрессирующая неврологическая симптоматика наблюдаются и при краснушном прогрессирующем ПАНЭ [5]. В связи с длительным инкубационным периодом, который отмечался у пациентов после первичной инфекции корью (или краснухой), и началом неврологической симптоматики, а также постепенным развитием симптомов заболевания ПСПЭ коревой и краснушной этиологии, согласно МКБ-X (1995 г.), были включены в группу «медленных инфекций ЦНС», а в МКБ-XI (2018 г.) отнесены к группе демиелинизирующих заболеваний инфекционного генеза. В период возникновения эпидемий кори было установлено, что ПСПЭ наиболее часто наблюдается у детей в возрасте 5—15 лет после длительного латентного периода, в среднем составляющего ~7—10 лет, но имеющего колебания от 1 мес до 27 лет [6]. Причины развития данного варианта ПАНЭ остаются неясными. Однако известно, что частота коревого ПСПЭ тесно взаимосвязана с возрастом ребенка и имеет максимально высокие показатели в случаях заболевания корью детей в возрасте до 2 лет. Кроме того, имеются сообщения, что развитие ПСПЭ наблюдается в случаях внутриутробного инфицирования корью плода [7—9]. С другой стороны, одной из причин развития коревого ПСПЭ является инфицирование «мутантными» геновидами вируса, в частности D1, D6, D7, которые имеют мутации в участках генома, отвечающего за синтез M, H и F — белков вируса, необходимых для его репликации, что определяет особенности течения и манифестации. Введение вакцинопрофилактики кори и краснухи в национальные календари разных стран, и в том числе РФ, привело к существенному снижению заболеваемости этими инфекциями, а также значимо сократило число случаев коревого и краснушного ПАНЭ. И хотя эпидемиологическая обстановка по краснухе в РФ более спокойная, чем по кори, заболеваемость этими инфекциями остается невысокой многие годы [10]. Так, показатель заболеваемости корью в РФ в 2018 г. составил 1,73 на 100 000 населения, а до 14 лет — 5,27 (всего заболели 2538 человек, в том числе детей до 14 лет — 1331), а в Санкт-Петербурге — 1,02 на 100 000 населения (54 случая) и до 14 лет — 2,52 (19 случаев). Заболеваемость краснухой в 2018 г. в РФ — 0,00 на 100 000 (всего — 5), в том числе среди детей до 14 лет — 0,00, а в Санкт-Петербурге в 2018 г. случаев краснухи не было зарегистрировано. По данным ВОЗ, с 2000 по 2015 г. в мире число случаев кори сократилось на 70% (с 853 479 до 254 928). Странами с наиболее высокими показателями заболеваемости корью в 2015 г. были Африка (Нигерия, Эфиопия, Конго), страны западной части Тихого океана (Индонезия), Юго-Восточная Азия (Индия, Пакистан), где продолжают регистрироваться и случаи коревого ПСПЭ [11]. В то время когда показатели заболеваемости корью и краснухой остаются низкими, возрастает роль герпес-вирусных инфекций в структуре инфекционной заболеваемости, большинство из которых остаются неуправляемыми в связи с отсутствием вакцинопрофилактики [12—14]. Известно, что дети к 18 годам до 90% инфицируются одним или несколькими представителями семейства Herpesviridae и переносят инфекцию в манифестной или субклинической форме. Герпес-вирусные инфекции занимают ведущее место как среди приобретенной, так и среди внутриутробной патологии ЦНС, а также среди демиелинизирующих заболеваний нервной системы [15—17]. Не только структура инфекционных и нейроинфекционных заболеваний ЦНС изменилась на протяжении последних нескольких десятилетий, но и возможности прижизненной морфоструктурной диагностики ПАНЭ и возможности терапии, однако публикации по данной теме ограничены [18,19]. Опыт авторов по лечению воспалительных заболеваний ЦНС подтверждает высокую эффективность применения комплексной этиотропной и патогенетической терапии, в структуре последней приоритетное значение имело применение цитофлавина как препарата с мультимодальным действием [20]. Несмотря на то что понятие ПАНЭ традиционного используется для коревой и краснушной этиологии, не исключается полиэтиологичность данного варианта энцефалита, имеющего диффузные очаги демиелинизации в белом веществе полушарий. Все сказанное определило актуальность данного исследования.

Цель исследования — охарактеризовать клинико-этиологическую картину и магнитно-резонансную томографию (МРТ) ПАНЭ у детей в современных условиях в зависимости от продолжительности заболевания.

Материал и методы

Под наблюдением в клинике ФГБУ ДНКЦИБ ФМБА России находились 32 ребенка с ПАНЭ в возрасте от 3 мес до 17 лет. Пациенты наблюдались при манифестации клинических проявлений, а также в катамнезе в течение 5— 10 лет. Всем детям с диагностической целью проводилась МРТ головного и спинного мозга на высокопольных томографах мощностью 1,5 или 3 Тл. Программа лучевого обследования включала следующие импульсные последовательности (ИП): SE, FSE, IR, FLAIR, DWI для получения PD, Т1- и Т2-взвешенных изображений в трех плоскостях. При DWI ИП проводился расчет измеряемого коэффициента диффузии (ИКД) по стандартной методике. Контрастное усиление изображения проводили с использованием в/в препаратов омнискан или магневист в дозе 0,2 мг/кг, однократно выполнялись бесконтрастная МР-ангиография сосудов головного мозга, а также венография для исключения сосудистых аномалий. Критериями включения в группу были наличие диффузного поражения белого вещества больших полушарий, а также наличие клинической картины очагового поражения головного мозга. В связи со схожестью отдельных случаев ПАНЭ с наследственными формами демиелинизирующих заболеваний, а также неопластическими заболеваниями белого вещества в отдельных случаях выполнялись медико-генетическое обследование и позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) с 11С-метионином.

Этиологическая диагностика включала исследование сыворотки крови и цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) и/или ПЦР real time на герпес-вирусы (1, 2, 3, 4, 5, 6-го типов), парвовирус В19 (PVB19), энтеровирусы (EV), вирус краснухи (Rubella virus, RV), аденовирусы (Adenovirus), вирусы гриппа (Influenza virus), клещевого энцефалита (Tick born encephalitis virus, TBEV), а также боррелии бургдорфери (B. burgdorferi s.l.). Диагностика проводилась в лабораториях отделов вирусологических и молекулярно-биологических методов исследования, а также медицинской микробиологии и молекулярной эпидемиологии ФГБУ ДНК ЦИБ ФМБА России. Для ПЦР использовались диагностикумы ООО «AmpliSens», производитель ООО «ИнтерЛабСервис» (Москва), для ПЦР real time — наборы производства ФГУН ЦНИИ эпидемиологии Роспотребнадзора (Москва).

Для иммуноферментного анализа (ИФА) с определением IgM и IgG — тест-системы фирмы «Вектор-Бест» (Новосибирск) на вирусы герпеса 1—6-го типа, PVB19, RV, TBEV, B. burgdorferi, вирус кори, микоплазмы, хламидии. Измерения учитывались на автоматических приборах Immuno Chem2100, Microplate Reader и на аппарате открытого типа Lasurit фирмы «Dynex Technologies Inc.» (США). Специфические антитела определялись полуколичественным методом в виде коэффициента позитивности, что позволяло оценивать их уровень в динамике болезни. Для диагностики врожденных инфекций дополнительно учитывались данные анамнеза течения беременности и родов, а на вирусы герпеса 1—2, 5 и 6-го типа определялась авидность IgG в виде индекса для уточнения давности инфекционного процесса. Индекс менее 50% соответствовал низкоавидным антителам, указывающим на активный процесс сроком 2—6 нед; более 60% — высокоавидным. Для диагностики вирусной инфекции Эпштейна—Барр проводили определение специфических антител IgM, IgG (EA, VCA, EBNA-1) в сыворотке крови методом иммуноблота на основе Westernblot на автоматическом аппарате AUTOBLOTT 3000 фирмы «MedTec, Inc.» (США) с использованием тест-системы anti-EBV Westernblot IgM, IgG, Euroimmun AG, Германия. Для выявления специфических антител к вирусу гриппа применялись реакция торможения гемагглютинации (РТГА), а к аденовирусу — реакция связывания комплемента (РСК). Диагностическим считалось нарастание в крови титра антител в 4 раза при повторном исследовании через 14—21 день. Проводились стандартное исследование ЦСЖ с подсчетом числа клеток в камере Фукса—Розенталя и определение общего белка. В ЦСЖ определяли содержание основного белка миелина (ОБМ) методом ИФА с использованием тест-системы Beckman Coulter Company (США). Исследование крови и ЦСЖ методом изоэлектрофокусирования с определением олигоклональных полос IgG, а также определение содержания ОБМ в ЦСЖ провели у 28 детей в лаборатории аутоиммунных заболеваний СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова. Для диагностики также использовались сыворотки к вирусным агентам производства НИИ гриппа РАН и СПбНИИ эпидемиологии и микробиологии им. Пастера. Иммуноцитохимическое исследование лейкоцитарной взвеси, клеток ЦСЖ проводили в отделе тканевых и патоморфологических методов на вирусы герпеса 1—6-го типов, микоплазмы, хламидии на аппарате Autostainer А360 («Thermo», США) с учетом результатов на светооптическом микроскопе Zeiss AxioScope A1. Вся этиологическая диагностика выполнялись согласно инструкции производителя.

Все пациенты получали отработанную в детском научно-клиническом центре инфекционных болезней ФМБА России тактику лечения, включающую обязательную дифференцированную этиотропную терапию противовирусную (ацикловир, ганцикловир, рибавирин, реаферон, виферон, интераль, анаферон и др.) или антибактериальную в зависимости от установленной этиологии, а также патогенетическое лечение, в структуре которого применялся цитофлавин как препарат с мультимодальным действием в дозе 0,6—1,0 мл/кг/сут 1 раз в день, № 5 внутривенно капельно на 5% глюкозе.

Работа выполнена в соответствии с этическими нормами Хельсинкской декларации Всемирной медицинской ассоциации «Этические принципы проведения научных медицинских исследований с участием человека» с поправками 2013 г. и «Правилами клинической практики в Российской Федерации», утвержденными приказом Минздрава России от 19.06.03 № 266.

Результаты

В 84,4% случаев ПАНЭ дети были первых трех лет жизни, а средний возраст составил 1,6±0,8 года (табл. 1).

Таблица 1. Возрастная структура ПАНЭ у детей
Наибольшее число случаев заболевания наблюдалось у детей до 1 года, и в отдельных случаях ПАНЭ встречались у детей старше 4 лет.

В этиологии ПАНЭ доминировали вирусы семейства Herpesviridae, составившие 62,5% (n=20), в виде моно- (71,9%) и сочетанных инфекций (28,1%) (табл. 2).

Таблица 2. Этиологический спектр и число инфекционных агентов, выявленных при ПАНЭ у детей Примечание. * — всего выявленных инфекционных агентов у больных ПАНЭ при моно- и сочетанных инфекциях.
На втором месте по частоте были энтеровирусные ПАНЭ — 6 (18,7%). Бактериальные инфекции в этиологии ПАНЭ встречалась в 4 (12,5%) случаях, из них в 2 ПАНЭ были связаны с B. burgdorferi s.l., а также по 1 случаю при хламидийной и микоплазменной инфекциях. Среди герпес-вирусных инфекций наиболее часто регистрировалась цитомегаловирусная (CMV): 17 (37,8%) случаев, как в моно-, так и в виде сочетанных инфекций. Несколько реже — герпес-6-вирусная инфекция, во всех случаях в виде сочетанных инфекций (21,9%, n=7).

У 9 пациентов с ПАНЭ определили несколько возбудителей, в том числе у 6 пациентов — 2 представителя семейcтва герпес-вирусов, а у 3 — 3 агента (табл. 3).

Таблица 3. Этиологическая структура врожденных и приобретенных инфекций при при ПАНЭ у детей Примечание. n — число пациентов, % — частота.
Врожденная инфекция как причина развития ПАНЭ доминировала в большинстве случаев (71,9%). и реже (28,1%) ПАНЭ были связаны с приобретенными инфекциями. При врожденных инфекциях чаще определялись моноварианты, среди которых доминировали CMV и EV, а при приобретенных — сочетанные варианты инфекционных агентов.

При приобретенных инфекциях ПАНЭ в 2/3 случаев вызывались двумя или тремя представителями семейства Herpesviridae. ПАНЭ имели разный характер течения, но наиболее часто наблюдалось хроническое течение, составившее 68,7%, и значительно реже — острое и затяжное (табл. 4).

Неврологические симптомы при ПАНЭ в 2/3 случаев развивались подостро и в 1/3 случаев остро. Острое начало чаще наблюдалось при приобретенных, а подострое — при врожденных инфекциях. Различные общеинфекционные проявления предшествовали за месяцы или недели или сопровождали неврологические симптомы в 90,6% случаев. Температура и катаральный синдром предшествовали развитию неврологической симптоматики за 1—4 нед в 28,1% случаев, а экзантемы и энантемы на фоне температуры наблюдались в 21,9% случаев (n=7). У 4 (12,5%) детей с острым течением ПАНЭ развитие неврологической симптоматики сопровождалось повышением температуры. У большей части детей (59,4%) температурная реакции отсутствовала. У пациентов с боррелиозной этиологией ПАНЭ в 1 случае в анамнезе имел место факт присасывания клеща за 3 года до развития неврологической симптоматики. У детей с врожденными ПАНЭ в анамнезе наблюдались затяжное течение желтухи новорожденных (43,5%), повторные респираторные инфекции верхних дыхательных путей (43,5%), отиты (39,1%), пневмонии/бронхиты (17,4%). Одним из наиболее частых внецеребральных синдромов в обеих группах были лимфаденопатия (53,1%, n=17) и увеличение печени (34,4%, n=11). При развитии неврологической симптоматики воспалительные изменения со стороны внутренних органов (легкие, сердце, почки) выявлялись в 31,2% во всех случаях у пациентов с врожденными ПАНЭ.

Скорость нарастания неврологических симптомов колебалась от нескольких месяцев до 2—5 сут. При подостром развитии симптомов в 66,7% случаев (n=10) у детей в возрасте до 1 года наблюдалось отставание формирования двигательных навыков на 3 и более месяцев от возрастной нормы. У детей 1—3 лет в 75% (n=8) случаев нарушались темпы формирование речи и мелкой моторики. В возрасте 4—17 лет при подостром развитии симптомов первыми симптомами были нарушение памяти и внимания, обучения, а также головные боли. Во всех возрастных группах частыми были пирамидные, мозжечковые симптомы (табл. 5).

Таблица 5. Неврологические симптомы/синдромы при ПАНЭ у детей в разных возрастных группах

Сравнение симптоматики в различных возрастных группах выявило большую частоту экстрапирамидных нарушений и симптоматической эпилепсии у детей до 1 года, тогда как одиночный эпилептический приступ только в остром периоде болезни чаще встречался среди детей старшего возраста. Мозжечковые нарушения регистрировались чаще у детей 1—3 лет, а нарушения чувствительности — в старшем возрасте. При поступлении в стационар у детей до 1 года наблюдалось нарушение предречевого развития (отсутствовали гуление, лепет) и двигательных навыков. В старшей возрастной группе развивались моторная, а реже сенсорная афазия, зрительная агнозия, апраксия и другие нарушения высших корковых функций. Степень нарушения когнитивных функций имела колебания от легких до выраженных. Пирамидные симптомы также имели различную степень тяжести — от рефлекторных расстройств (патологические стопные знаки, клонусы) до парезов со снижением силы до 1—2 баллов. При вовлечении спинного мозга чаще нарушалась глубокая чувствительность (суставно-мышечная и вибрационная), чем поверхностная. Многообразие очаговой неврологической симптоматики и ее тяжесть увеличивались по мере длительности болезни до начала терапии.

На основании продолжительности клинической симптоматики на момент госпитализации пациенты были распределены на две группы. 1-ю группу составили дети (n=22), имеющие продолжительность заболевания по анамнезу до 3 мес, а 2-ю группу — более 3 мес с колебаниями до 1 года (табл. 6).

Таблица 6. Характеристика изменений на МРТ головного и спинного мозга при ПАНЭ у детей в зависимости от продолжительности нейроинфекции
Для пациентов обеих групп была характерна симметричность очаговых изменений с заинтересованностью обоих полушарий в 93,7% случаев (рис. 1, а,
Рис. 1. Больной Х., 1 год 2 мес. ПАНЭ цитомегаловирусной этиологии (приобретенная инфекция), острое течение. а — острый период, МРТ головного мозга, Т2-ВИ, диффузное повышение сигнала от белого вещества обоих полушарий; б — через 2 года 6 мес, выздоровление с минимальным дефицитом. МРТ головного мозга, Т2-ВИ, участки глиоза в области задних рогов боковых желудочков.
б), а в 2 случаях вовлекалось белое вещество только одного полушария. Очаги в подкорковых ганглиях наблюдались в 34,4% случаев. В 1-й группе более чем у ½ пациентов отмечалась перивентрикулярная локализация очагов, в 6 случаях выявлялись участки, накапливающие контрастное вещество (рис. 2).
Рис. 2. Больной Л., 3 мес. ПАНЭ цитомегаловирусной этиологии (врожденная инфекция). МРТ головного мозга (Т1-ВИ, в/в контрастирование), гипоинтенсивный диффузный сигнал от белого вещества, накопление контрастного вещества в области подкорковых ганглиев, расширение боковых желудочков.
В 45,5% случаев очаговые изменения характеризовались умеренным масс-эффектом за счет отека белого вещества, что приводило к сужению боковых желудочков. ИКД в очагах имел меньшее значение, чем у пациентов 2-й группы, с колебаниями от 0,7 до 0,9·10–3. Во 2-й группе достоверно чаще вместе с очагами в полушариях также наблюдались демиелинизация проводников спинного мозга, очаги в стволе (рис. 3, а,
Рис. 3. Больной Ф., 1 год 11 мес. Панэнцефаломиелит, герпес 6-го типа + вирус герпеса 2-го типа (врожденная инфекция), хроническое течение. а — МРТ головного мозга (Т2-ВИ), диффузный гиперинтенсивный сигнал от белого вещества полушарий головного мозга; б — МРТ шейного отдела спинного мозга и ствола (Т2-ВИ), гиперинтенсивный сигнал в вентральной части продолговатого мозга и на протяжении шейных сегментов спинного мозга; в — МРТ головного мозга (Т1-ВИ, в/в контрастирование), гипоинтенсивный сигнал очагов в обоих полушариях, очаги не накапливают контраст; г — МРТ головного мозга (DWI-ИП). ИКД=0,9–1,0·10–3, зоны глиоза в перивентрикулярных отделах обоих полушарий, больше в области рогов боковых желудочков мозга.
б). В ½ случаев очаги имели перивентрикулярную и субкортикальную локализацию. Достоверно чаще, чем у детей 1-й группы, выявлялся гипоинтенсивный сигнал на Т1-ВИ, и во всех случаях отсутствовало контрастирование очагов (рис. 3, в). ИКД имел более высокое среднее значение, с колебаниями от 1,2 до 0,95, по сравнению с пациентами 1-й группы (рис. 3, г). У 3 детей, включенных во 2-ю группу, выявлялись аномалии развития мозга: в 1 случае полимикрогирия, в 2 случаях — полость прозрачной перегородки. Известно, что большая продолжительность болезни приводит к нарастанию дегенеративных изменений в белом веществе ЦНС, распространению процесса, развитию глиоза и уменьшению воспаления, что и наблюдалось у пациентов 2-й группы. У всех детей 2-й группы развитие ПАНЭ было связано с внутриутробной инфекцией, но, несмотря на большую продолжительность симптоматики по анамнезу, возраст 9 пациентов этой группы не превышал 2 лет. У детей 1-й группы возраст манифестации имел большие колебания, и в 9 случаях была диагностирована приобретенная инфекция.

Сравнение клинической картины и лабораторных параметров в двух группах выявило бо́льшую тяжесть различных неврологических симптомов у пациентов, имевших большую продолжительность болезни, что свидетельствовало о поражении многих отделов ЦНС (табл. 7).

Таблица 7. Клинико-лабораторная характерстика ПАНЭ у детей в двух группах в зависимости от продолжительности манифестации нейроинфекции Примечание. Ù — обследованы в 1-й группе 18 детей, во 2-й группе — 10 детей.
Во 2-й группе достоверно чаще выявлялись экстрапирамидные нарушения и эпилепсия и большую тяжесть имели когнитивные и пирамидные расстройства.

Для оценки выраженности демиелинизирующего процесса пациентам проводилось определение ОБМ в ЦСЖ. Так, у детей 1-й группы средние показатели содержания ОБМ в ЦСЖ повышались в среднем до 4,2±0,8 пг/мл (норма — до 0,5 пг/мл), а у пациентов 2-й группы средние показатели в группе не превышали нормальных значений. Отсутствие плеоцитоза в ЦСЖ (до 5 клеток в 1 мкл) наблюдалось у 22,7% детей 1-й группы и у 60% пациентов 2-й группы. Достоверно отличия имели средние показатели плеоцитоза в двух группах с более высокими значениями в 1-й группе. Частота регистрации олигоклонального синтеза в ЦСЖ составила в группах 63,2 и 90%, что подтверждало разную продолжительность инфекционного процесса. Совокупность МРТ и клинико-лабораторных параметров позволила заключить, что у пациентов 1-й группы преобладали воспалительно-демиелинизирующие изменения белого вещества, тогда как во 2-й группе — дегенеративно-склерозирующие.

Исходы ПАНЭ оценивались на основании динамики клинической картины и изменений на МРТ в двух группах (табл. 8).

Таблица 8. Клинические и МРТ исходы ПАНЭ у детей в двух группах
Клиническое улучшение с регрессом части симптомов наблюдалось у большинства пациентов обеих групп, что сопровождалось в 65,7% случаев уменьшением или полным регрессом очагов. В группе детей с меньшей продолжительностью заболевания положительный эффект от терапии был получен в 95,5% случаев, в том числе у 3 пациентов наблюдался полный регресс изменений по МРТ и клинических проявлений при длительности заболевания до 1 мес (рис. 4, а,
Рис. 4. Больной, 15 лет. ПАНЭ Эпштейна—Барр-вирусной этиологии (приобретенная инфекция), острое течение. а — остый период. МРТ (FLAIR-ИП), диффузный симметричный гиперинтенсивный сигнал от белого вещества обоих полушарий; б — через 1 год, выздоровление без дефицита. МРТ головного мозга (Т2-ИП), регресс очаговых изменений.
б). Во 2-й группе в 1 случае наблюдался летальный исход у ребенка с врожденной цитомегаловирусной инфекцией, но у большей части пациентов (70%) наблюдалось клиническое улучшение состояния с уменьшением парезов, глазодвигательных и когнитивых нарушений. При этом клиническое улучшение в 60% (n=6) не сопровождалось изменениями на структурной МРТ, картина которой оставалась стабильной в течение всего периода катамнестического наблюдения, что было связано с наличием зон глиоза белого вещества уже на момент начала терапии.

Обсуждение и заключение

Хотя приоритет в развитии ПАНЭ отводится по-прежнему коревой и краснушной инфекциям, диффузные варианты поражения белого вещества могут быть связаны с вирусом иммунодефицита человека, а также паповавирусной инфекцией (JC-вирусом), которые чаще в литературе имеют название лейкоэнцефалопатий [21]. Описаны лейкоэнцефалиты при врожденной парехoвирусной инфекции у новорожденных, которые сопровождаются развитием диффузных симметричных очагов демиелинизации. Род Parechovirus является представителем семейства Picornoviridae, как и энтеровирусы, а их роль в развитии демиелинизирующего процесса изучается [22]. В нашем исследовании энтеровирусная этиология ПАНЭ наблюдалась в 13,3% случаев. В литературе имеются сообщения о развитии ПАНЭ при микоплазменной инфекции [23]. При герпес-вирусных инфекциях также описаны варианты энцефалитов с демиелинизацией, задержкой миелиниации, сопровождающиеся диффузным поражением структур ЦНС, в том числе связанных с внутриутробным инфицированием [24]. Все сказанное говорит в пользу полиэтиологичности ПАНЭ. Известно также, что этиология ПАНЭ влияет на особенности клинической картины. Так, при краснушной инфекции в отличие от коревой при ПСПЭ реже встречаются эпилептические приступы и миоклонии [25]. В нашем исследовании в 43,7% случаев эпилепсия не наблюдалась даже при длительности болезни 10 лет, а частота развития эпилепсии и тяжесть когнитивных нарушений имели прямую корреляцию с субкортикальной локализацией демиелинизирующего процесса, а также с энтеровирусной, герпес-6- и герпес-1—2-этиологией. Не только этиология, но и характер течения ПАНЭ может быть различным. Хотя прогрессирующее хроническое течение ПАНЭ считается наиболее характерным, а в нашем исследовании оно наблюдалось у большинства пациентов, острое и даже фульминантное течение также описано в литературе [26]. В нашем исследовании острое течение наблюдалось в старшем возрасте при сочетанных приобретенных вирусных инфекциях и имело более благоприятные исходы, чем при хроническом течении. Это позволяет говорить, что раннее начало терапии, включающее этиотропные и адекватные патогенетические препараты, такие как цитофлавин, позволяет добиться лучших исходов даже при диффузных вариантах демиелинизации.

Нередко диффузные и симметричные варианты поражения белого вещества требуют дифференциальной диагностики с гипоксически-ишемическими изменениями, а также наследственными лейкодистрофиями [27]. В данном исследовании показано, что врожденная инфекция вызывает развитие симметричных и диффузных форм поражения белого вещества, а ведущее место в этиологии ПАНЭ в современной эпидемиологической ситуации занимают цитомегаловирусная и герпес-6-инфекции. Известно, что врожденные, чаще вирусные, инфекции могут иметь продолжительный период асимптомного течения, постепенно вызывая воспаление в нервной системе и внутренних органах [28]. Герпес-вирусы способны внутриутробно инфицировать клетки ЦНС (глию, нейроны), персистировать в эндотелии сосудов с последующей реактивацией в разные периоды жизни ребенка [29]. Полагаем, что особенности развития инфекции в периоды формирования иммунной системы, особенно внутриутробно, имеют решающее значение в развитии диффузных форм поражения преимущественнно белого вещества ЦНС, которые часто имеют малосимптомный характер на ранних этапах заболевания. Стадийность и постепенность демиелинизирующего и склерозирующего процессов ЦНС описаны при коревом ПСПЭ. Известно, что длительный подострый инфекционный процесс приводит к активации астроглии, развитию нередко необратимых изменений в виде глиоза, что и наблюдалось у детей, имеющих длительность болезни более 3 мес.

Лучевые методы имеют важнейшее значение в диагностике, а также уточнении морфоструктурных изменений в ЦНС при ПАНЭ. Однако стандартные МР-программы не всегда позволяют дифференцировать демиелинизацию и глиоз в очагах, а применение DWI-ИП и расчет ИКД помогают получить эту информацию. Дополнительную информацию о структурных изменениях в ЦНС также может дать МР-спектроскопия. Так, при исследовании 39 детей с ПСПЭ коревой этиологии авторы выявили прямую корреляционную зависимость между уменьшением N-ацетиласпартата при МР-спектроскопии и повышение ИКД при прогрессировании заболевания [30]. В данном исследовании показано, что увеличение ИКД в очагах наблюдается при большей давности болезни, свидетельствует о развитии дегенеративно-склеротических изменений, стихании активности воспаления и демиелинизации, что подтверждалось исследованием миелинового белка, цитоза и олигоклонального синтеза IgG в ЦСЖ и сопряжено с худшими исходами.

Выводы

1. ПАНЭ в 84,4% случаев развиваются у детей первых 3 лет жизни (средний возраст манифестации — 1,6±0,8 года) и в 71,9% вызываются врожденными инфекциями, среди которых доминируют вирусы семейства герпес-вирусов (1—6-й типы), в 62,5% случаев в виде моно- и сочетанных вариантов, а наиболее частыми агентами являются цитомегаловирус (37,8%) и герпес 6-го типа (21,9%).

2. ПАНЭ имеют в 68,7% случаев хроническое течение, у детей первых 3 лет жизни дебютируют с задержки формирования двигательных и речевых навыков, а в старшем возрасте — медленно прогрессирующими когнитивными и пирамидными расстройствами. У детей до 1 года достоверно чаще встречаются эпилепсия и экстрапирамидные нарушения, а в старшем возрасте — мозжечковые и чувствительные расстройства. Общеинфекционные синдромы предшествуют или сопровождают неврологическую симптоматику в 90,6% случаев.

3. ПАНЭ характеризуются на МРТ диффузным поражением белого вещества головного мозга обоих полушарий в 93,8%, в ½ случаев перивентрикулярной локализации, в сочетании с очагами в стволе (28,1%), мозжечке (31,3%), спинном мозге (21,9%), а также в подкорковых ганглиях (34,4%). Очаговые изменения имеют различные морфоструктурные характеристики (ИКД, масс-эффект, контрастирование очагов) с преобладанием воспалительно-демиелинизирующих и склерозирующих изменений, связанных с продолжительностью нейроинфекции.

4. Характер воспалительных изменений в ЦСЖ при ПАНЭ зависит от длительности болезни: до 3 мес отмечаются плеоцитоз (в среднем 38±17 кл. в 1 мкл) и повышение ОБМ, а при продолжительности более 3 месяцев — показатель цитоза в 60% случаев, а также миелиновый белок в ЦСЖ остаются в пределах нормы и достоверно чаще выявляются олигоклональные полосы в ЦСЖ.

5. Клиническая картина (многообразие симптомов, их тяжесть), а также исходы ПАНЭ определяются длительностью болезни, развитием дегенеративно-склерозирующих изменений преимущественно в белом веществе ЦНС и при проведении адекватной этиотропной и патогенетической терапии с обязательным применением цитофлавина имеют различную степень регресса с положительной динамикой в 75% случаев.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.

Сведения об авторах

Сведения об авторах:

Скрипченко Н.В. — e-mail: snv@niidi.ru; https://orcid.org/0000-0001-8927-3176

Иванова Г.П. — e-mail: ivanovagp@yandex.ru; https://orcid.org/0000-0003-1496-8576

Скрипченко Е.Ю. — e-mail: wwave@yandex.ru; https://orcid.org/0000-0002-8789-4750

Мурина Е.А. — e-mail: lemur@niidi.ru; https://orcid.org/0000-0002-3133-7533

Как цитировать:

Скрипченко Н.В., Иванова Г.П., Скрипченко Е.Ю., Мурина Е.А. Панэнцефалиты у детей в современных условиях: клинико-этиологические и МРТ-аспекты. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2019;119(6):20-31. https://doi.org/10.17116/jnevro20191190612020

Автор, ответственный за переписку: Скрипченко Наталья Викторовна — e-mail: snv@niidi.ru

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо со ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail

Мы используем файлы cооkies для улучшения работы сайта. Оставаясь на нашем сайте, вы соглашаетесь с условиями использования файлов cооkies. Чтобы ознакомиться с нашими Положениями о конфиденциальности и об использовании файлов cookie, нажмите здесь.