Эндотелиальная дисфункция (ЭД) в настоящее время рассматривается в качестве одного из универсальных механизмов развития и прогрессирования поражения нервной системы при заболеваниях различной этиологии. В большом количестве экспериментальных и клинических исследований убедительно показано, что развитие ЭД является важным фактором патогенеза не только сосудистых, но и аутоиммунных и нейродегенеративных заболеваний [1, 2].
Под термином «эндотелиальная дисфункция» подразумевается изменение функциональных свойств эндотелия, сопровождающееся снижением образования ряда вазодилататоров (оксид азота, простациклины и др.) с формированием провоспалительного и протромботического состояния [2—5]. Наиболее изучена роль ЭД в развитии и прогрессировании сердечно-сосудистой патологии, включая острые и хронические формы цереброваскулярных заболеваний. Развитие ЭД при цереброваскулярной патологии связано с воздействием факторов риска (гиперлипидемия, артериальная гипертензия и др.) и сопровождается целым рядом изменений, также оно сопровождается увеличением экспрессии молекул клеточной адгезии, увеличением активности и агрегации тромбоцитов, усилением проникновения липопротеинов низкой плотности в интиму, а также усилением оксидативного стресса. Совокупность указанных изменений создает условия, благоприятствующие атерогенезу [4].
Активно изучается роль ЭД в патогенезе рассеянного склероза (РС). Интерес к изучению функции эндотелия при РС связан с тем, что нарушения регуляции гематоэнцефалического барьера (ГЭБ) и трансэндотелиальная миграция лейкоцитов являются одним из первых и важнейших звеньев патогенеза РС [6—11]. Повреждение ГЭБ при РС, вероятно, тесно связано с нарушением функции эндотелиоцитов под влиянием провоспалительных цитокинов и снижением синтеза эндотелиальных связывающих протеинов. Для РС характерно увеличение экспрессии молекул клеточной адгезии (VCAM-1, ICAM-1) на поверхности эндотелиоцитов, что является важным фактором, обеспечивающим проникновение активированных лейкоцитов через ГЭБ [11]. Повышенная экспрессия молекул клеточной адгезии может быть одним из основных факторов формирования характерных для РС бляшек, которые локализуются в непосредственной близости от мелких сосудов, преимущественно венул [12]. Генерализованное поражение эндотелия сосудов центральной нервной системы при РС подтверждено также в патоморфологических исследованиях, в которых выявлены дистрофические изменения эндотелиоцитов и перицитов микроциркуляторного русла, истончение и прерывистость внутренней и наружной базальных мембран, а также патологические изменения стенки венул [13]. На роль сосудистого фактора в патогенезе РС указывают также исследования с применением современных методов нейровизуализации, которые позволяют выявить церебральную гипоперфузию [14]. В нашем исследовании [15] с использованием однофотонной эмиссионной компьютерной томографии (ОФЭКТ) было показано существенное снижение перфузии у пациентов старше 45 лет, характерное для сосудистого поражения головного мозга. Обнаружение расширенной венулы в центре очага демиелинизации, выявляемой на МРТ, на сегодняшний день можно считать дополнительным дифференциально-диагностическим критерием РС [16].
Кроме того, у пациентов с РС выявлены лабораторные признаки ЭД — повышение уровней антигена фактора фон Виллебранда и молекул адгезии (sICAM-1, sPECAM-1, sE-selectin, sP-selectin), а также десквамированных эндотелиоцитов в сравнении со здоровыми, которые усиливаются при увеличении активности заболевания (развитии обострения). Эти данные указывают на важную роль поражения эндотелия в патогенезе РС [17, 18].
Одним из важных факторов развития ЭД при различных состояниях является увеличение содержания в плазме крови гомоцистеина — серосодержащей кислоты, являющейся продуктом метаболизма метионина. Метаболизм гомоцистеина осуществляется двумя основными путями: транссульфурированием в цистеин и реметилированием в метионин. Ключевыми ферментами для обеспечения этих метаболических путей являются соответственно цистатионин-β-синтетаза и метилентетрагидрофолатредуктаза. Метаболизм гомоцистеина в значительной степени определяется содержанием фолатов, витамина В12, витамина В6, являющегося коферментом в реакции деметилирования гомоцистеина, которые выступают в качестве кофакторов реметилирования [19].
Гипергомоцистеинемия определяется как повышение концентрации гомоцистеина в плазме крови выше 10 мкмоль/л. Основными причинами развития гипергомоцистеинемии являются мутации в генах, кодирующих ферменты метаболизма гомоцистеина, дефицит кофакторов реакций метаболизма гомоцистеина (фолиевой кислоты, витаминов B12 и В6), хроническая почечная недостаточность, алкоголизм, гипотиреоз и прием ряда лекарственных препаратов [20].
В настоящее время гипергомоцистеинемия рассматривается в качестве одного из важнейших модифицируемых факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний [20]. В одном из крупных проспективных исследований показано, что увеличение плазменной концентрации гомоцистеина на 5 мкмоль/л сопровождается двукратным увеличением смертности пациентов с атеросклеротическим поражением коронарных сосудов [21]. По данным метаанализа серии проспективных исследований, повышение уровня гомоцистеина в плазме крови на 25% ассоциировано с увеличением риска развития инсульта на 19% и инфаркта миокарда на 11% [22].
Убедительные доказательства негативного влияния гомоцистеина получены в экспериментальных условиях на моделях гипергомоцистеинемии, вызванной изменениями в диете или генетическими факторами. При увеличении уровня плазменной концентрации гомоцистеина выявлены усиление оксидативного стресса, развитие ЭД, увеличение риска тромбозов и индукция атерогенеза [23]. У здоровых при временном увеличении плазменной концентрации гомоцистеина отмечено уменьшение поток-зависимой вазодилатации, что отражает развитие ЭД [24, 25]. Еще одним доказательством патологического эффекта гомоцистеина является увеличение риска развития сердечно-сосудистых заболеваний при генетически обусловленных нарушениях обмена гомоцистеина [26, 27]. Эти данные в совокупности позволяют говорить о наличии причинно-следственной связи между гипергомоцистеинемией и развитием ЭД при кардиоваскулярной патологии.
Показано наличие нескольких основных механизмов негативного влияния гомоцистеина. Гомоцистеин в отличие от других аминотиолов (цистеина, глутатиона, N-ацетилцистеина) вызывает окислительный стресс, действуя на различные механизмы, роль которых еще недостаточно исследована. Это в свою очередь ведет к развитию ЭД и формированию протромбогенного состояния. В клетках небольшая часть гомоцистеина превращается в тиолактонную форму, которая легко проникает через мембраны и обладает высокой биологической активностью. Так, было показано, что тиолактон Гцис ингибирует Na+/K+-АТФазу [28] и лизилоксидазу [29], однако пока роль этих механизмов в развитии ЭД неясна. Хотя Гцис не включается в первичную структуру белков, он может модифицировать цистеиновые и лизиновые их остатки, нарушая функции белков, придавая им антигенные свойства [30], но пока нет данных о роли гомоцистеинилирования белков в развитии аутоимунного ответа при РС. Более исследована роль гипометилирования в развитии ЭД в условиях гипергомоцистеинемии [31]. При повышении внутриклеточной концентрации гомоцистеина реакция разложения его предшественника — S-аденозилгомоцистеина (SAH) тормозится. Избыток SAH в свою очередь ингибирует реакции трансметилирования белков, ДНК и других субстратов, что ведет к множественным изменениям экспресии генов. Гипометилирование тормозит экспрессию цистатион-γ-лиазы — фермента пути транссульфурации, который участвует в удалении избытка гомоцистеина и синтезе вазодилататора H2S [32, 33]. На сегодняшний день считается, что гипометилирование играет ключевую роль в гомоцистеин-опосредованной пролиферации. Кроме того, гомоцистеин стимулирует пролиферацию гладкомышечных клеток в сосудистой стенке [34—36].
Гипергомоцистеинемия ассоциирована с увеличением риска острых нарушений мозгового кровообращения как по ишемическому, так и по геморрагическому типу в связи с промоцией атерогенеза и атеротромбоза церебральных сосудов, увеличением активности матриксных металлопротеиназ [36, 37]. Кроме того, показано, что у пациентов с гипергомоцистеинемией наблюдаются более тяжелое течение инсульта, ухудшение функциональных исходов и увеличение летальности [38—40]. У больных с атеротромботическим инсультом повышенная концентрация гомоцистеина в остром периоде является независимым предиктором смерти в течение 48 мес после инсульта [40]. Большое значение гипергомоцистеинемия имеет также и при хронических формах цереброваскулярной патологии [41, 42]. Показано, что наличие гипергомоцистеинемии является независимым фактором риска развития когнитивных нарушений [43—45], а концентрация гомоцистеина в плазме крови статистически значимо отрицательно коррелирует с когнитивными функциями, при этом эта связь более выражена при когнитивных нарушениях сосудистой этиологии [42]. В то же время клинические исследования, посвященные влиянию снижения уровня Гцис на когнитивные функции у пожилых, продемонстрировали противоречивые результаты [42]. В большинстве случаев снижение уровня гомоцистеина вследствие приема витаминов группы В в течение 2—5 лет не приводило к положительной динамике, однако в ряде работ отмечались улучшение памяти, сенсомоторных реакций, скорости обработки информации и замедление атрофии мозга у пациентов с умеренной гипергомоцистеинемией [46, 47]. Кроме того, увеличение концентрации гомоцистеина ассоциировано с атрофией гиппокампа, гиперинтенсивностью белого вещества и наличием лакунарных инфарктов [48]. В исследовании А.И. Федина и соавт. [49] было показано, что концентрация гомоцистеина у пациентов с хронической ишемией головного мозга коррелирует с суммарным баллом по шкале MMSE, результатами выполнения теста рисования часов и теста на речевую активность.
В настоящее время большое внимание исследователей привлекает изучение роли гомоцистеина при целом ряде аутоиммунных и нейродегенеративных заболеваний [50]. У пациентов с РС в ряде исследований выявлено статистически значимое увеличение концентрации гомоцистеина по сравнению со здоровыми [51—54]. Эти данные были подтверждены в метаанализе 12 исследований с суммарным включением 1013 пациентов с РС и 843 здоровых [55]. Важно отметить что, по результатам этого метаанализа гипергомоцистеинемия при РС не сопровождается статистически значимым изменением содержания фолатов и витамина B12 [55].
Помимо вышеупомянутой способности гомоцистеина вызывать окислительный стресс, он также вызывает повреждение нейронов по механизму эксайтотоксичности и индукцию апоптоза нейронов [50, 56—58]. Гомоцистеин является агонистом обоих подтипов рецепторов глутамата (AMPA и NMDA), стимуляция которых приводит к увеличению внутриклеточной концентрации кальция и продукции АФК, а также активации каспаз. Кроме того, показано, что гомоцистеин оказывает токсический эффект на глиальные клетки [59]. Другим возможным аспектом негативного воздействия гомоцистеина при РС может быть развивающееся вследствие снижения доступности S-аденозилметионина при гипергомоцистеинемии гипометилирование основного белка миелина, что приводит к дестабилизации структуры миелина [55, 60].
Таким образом, прямой нейротоксический эффект гомоцистеина, реализующийся через механизмы эксайтотоксического повреждения нейронов, может являться одним из факторов нейродегенеративного поражения головного мозга, играющим определяющую роль в прогрессировании РС [50, 61, 62]. Наиболее убедительные данные об ассоциации гипергомоцистеинемии с прогрессированием РС были получены в исследовании C. Teunissen и соавт. [63], в котором было показано, что концентрация гомоцистеина коррелирует с клиническим прогрессированием заболевания по данным 4-летнего проспективного наблюдения за пациентами. У пациентов с более высоким уровнем плазменной концентрации гомоцистеина выявляются более быстрое прогрессирование заболевания по MSSS (Multiple Sclerosis Severity Score) и более выраженная инвалидизация по EDSS (Expanded Disability Status Score) [54]. Кроме того, в этой работе было показано, что у пациентов с более высокой концентрацией гомоцистеина выявлено увеличение концентрации рецепторов фактора некроза опухолей альфа 1 (рецептор 1 ФНО-α) и молекул межклеточной адгезии (ICAM, inter-cellular adhesion molecule) [54]. В другом исследовании показано, что концентрация гомоцистеина статистически значимо больше у пациентов с EDSS более 5 [64]. Полученные данные подтверждают ассоциацию гипергомоцистеинемии с прогрессированием и выраженностью инвалидизации пациентов с РС.
Среди отдельных клинических проявлений РС большой интерес вызывает ассоциация гипергомоцистеинемии с когнитивными нарушениями, в развитии которых ведущую роль играют нейродегенеративные изменения и атрофия вещества головного мозга. Плазменная концентрация гомоцистеина является статистически значимым предиктором развития когнитивных нарушений при РС [62]. Показано, что концентрация гомоцистеина статистически значимо отрицательно коррелирует с суммарным баллом по Адденбрукской когнитивной шкале (АКШ), а также с результатами выполнения слухового теста на сложение в заданном темпе и нейропсихологического теста на вербальные ассоциации на заданную букву [62].
Важные сведения о связи гипергомоцистеинемии при РС с клиническими и демографическими характеристиками получены в исследовании, проведенном S. Zoccolella и соавт. [65]. В этой работе были обследованы 217 пациентов с РС, включая 53 пациентов с клинически изолированным синдромом (КИС), 134 — с ремиттирующим РС, 23 — с вторично-прогрессирующим РС и 7 — с первично-прогрессирующим РС. В целом в группе пациентов с РС было выявлено небольшое, но статистически значимое увеличение плазменной концентрации гомоцистеина по сравнению со здоровыми (p=0,02). Стоит отметить, что в этой работе было показано, что концентрация гомоцистеина при РС статистически значимо выше у мужчин по сравнению с женщинами (p<0,001), в то время как в группе контроля гендерных различий этого показателя выявлено не было. Кроме того, было показано, что сывороточная концентрация гомоцистеина при КИС статистически значимо меньше, чем при ремиттирующем и прогрессирующем РС (p=0,04). Еще одним фактором, ассоциированным с гипергомоцистеинемией, по данным этой работы, является продолжительность заболевания; так, у пациентов с продолжительностью заболевания более 22 мес концентрация гомоцистеина была статистически значимо больше. Полученные данные, свидетельствующие об ассоциации гипергомоцистеинемии с мужским полом, продолжительностью заболевания и наличием достоверного диагноза, косвенно подтверждают возможную роль гомоцистеина в развитии нейродегенеративных изменений при РС [65].
Влияние продолжительности РС на концентрацию гомоцистеина было также показано в исследовании, проведенном M. Moghaddasi и соавт. [53], включившем 75 пациентов с ремиттирующим РС и 75 сопоставимых по возрасту здоровых. У пациентов с РС было выявлено статистически значимое увеличение плазменной концентрации гомоцистеина, коррелирующее с продолжительностью заболевания (r=0,2; p=0,05). Кроме того, в этом исследовании было показано, что концентрация гомоцистеина статистически значимо больше у пациентов, получающих терапию препаратами интерферона (p=0,01). Вопрос о влиянии терапии другими препаратами, изменяющими течение РС, на уровень гомоцистеина нуждается в дальнейшем изучении.
До настоящего времени получены противоречивые результаты о различиях в плазменной концентрации гомоцистеина у пациентов с различными формами РС. В нескольких исследованиях показано, что концентрация гомоцистеина статистически значимо не различается при ремиттирующем и прогрессирующем РС [51, 63]. В то же время в исследовании S. Oliveira и соавт. [54] показано, что плазменная концентрация гомоцистеина у пациентов с прогрессирующими формами статистически значимо больше по сравнению с пациентами с ремиттирующим РС вне зависимости от пола и возраста.
Таким образом, гипергомоцистеинемия является важным фактором патогенеза не только кардиоваскулярной патологии, но и такого аутоиммунного заболевания нервной системы, как РС. Одной из наиболее важных задач на сегодняшний день является поиск биомаркеров, позволяющих прогнозировать течение РС, что определяет лечебную тактику [66]. Дальнейшее изучение гомоцистеина может способствовать уточнению роли сосудистого компонента в патогенезе заболевания, выявлению влияния повышенной концентрации гомоцистеина на течение патологического процесса, разработке терапевтических тактик в лечении аутоиммунно-воспалительного и нейродегенеративного компонентов РС [67].
Статья поддержана ГЗ МЗ РФ АААА-А19-119042590017-3.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.