Цереброваскулярная патология (ЦП) на протяжении многих лет остается актуальной проблемой здравоохранения. По данным Федеральной службы государственной статистики (Росстат), в 2016 г. были зарегистрированы 7009,3 тыс. больных с Ц.П. Следует отметить, что число больных с этим диагнозом, установленным впервые в жизни, увеличивается. Если в 2010 г. ЦП была впервые диагностирована у 854,0 тыс. больных, то в 2016 г. — у 1116,2 тыс. В определенной мере на показатели распространенности могло оказать влияние улучшение диагностики заболевания. При этом заболеваемость на 100 тыс. населения в возрасте 18 лет и старше осталась примерно на том же уровне (в 2010 г. — 6032,7, в 2016 г. — 5971,4).
Во всем мире увеличивается частота таких заболеваний, как артериальная гипертензия и атеросклероз, которые являются основными факторами риска развития поражения сосудов головного мозга и нарушения мозгового кровообращения. Длительное время существующая недостаточность мозгового кровообращения приводит к развитию хронической гипоперфузии, вызывающей диффузное и/или мелкоочаговое повреждение мозговой ткани. В современной медицинской литературе принят термин хроническая ишемия мозга (ХИМ) [1].
Развитие морфофункциональных изменений при ХИМ обусловлено недостаточностью мозгового кровообращения в относительно стабильной форме или в виде повторных кратковременных эпизодов дисциркуляции, которые могут быть бессимптомными или проявляться клинически. В условиях хронической гипоперфузии головного мозга механизмы компенсации истощаются, энергетическое обеспечение мозга становится недостаточным, в результате чего сначала развиваются функциональные расстройства, а затем и необратимые диффузные морфологические изменения [2].
Важно помнить, что уже на начальных этапах цереброваскулярной недостаточности параллельно с развитием патологических процессов дегенерации и гибели нервной ткани активируются процессы нейропластичности, выполняющие защитную функцию. Под нейропластичностью понимают способность нервной системы в ответ на эндогенные и экзогенные изменения адаптироваться путем структурно-функциональных перестроек. Согласно современным представлениям, репаративные процессы и компенсация нарушенных функций происходят путем структурной реорганизации различных отделов ЦНС [2]. На стадии легкой недостаточности мозгового кровообращения отмечается умеренная активация механизмов синаптической пластичности. По мере нарастания гипоксически-ишемического повреждения развивается максимальная активация нейропластичности. Но при наличии тяжелого сосудистого поражения происходит истощение компенсаторных резервов головного мозга и возможна реорганизация лишь функционально сохранившихся активных синапсов [3]. Поддержание процессов нейропластичности на высоком уровне позволяет в значительной мере замедлить прогрессирование заболевания и отсрочить развитие клинической симптоматики.
Большая распространенность ЦП и неуклонное прогрессирование заболевания делают актуальным поиск наиболее эффективных препаратов для лечения данной категории пациентов. Особое внимание в настоящее время уделяется комбинированным препаратам, имеющим несколько точек приложения действия. Преимуществом в этом отношении обладают комбинированные препараты, в состав которых входят вещества, обладающие синергическим действием, что создает возможность использования более низких дозировок активных веществ и улучшает их переносимость. Одним из таких препаратов является винпотропил (сочетание винпоцетина и пирацетама).
Винпоцетин, входящий в состав препарата винпотропил, — активный сосудистый компонент, способствующий расширению церебральных сосудов и увеличению мозгового кровотока. Он обладает антиоксидантным и метаболическим действием, снижает агрегацию тромбоцитов и увеличивает пластичность эритроцитов. Пирацетам восстанавливает эластичность клеточных мембран, что благоприятно сказывается на функционировании различных нейротрансмиттерных систем. Он также является метаболитом, в том числе снижает перекисное окисление липидов. Кроме того, он положительно влияет на реологические свойства крови и микроциркуляцию. Синергическое взаимодействие винпоцетина и пирацетама позволяет достичь высокой клинической эффективности препарата винпотропил [4].
Винпотропил достаточно давно известен на российском рынке и хорошо зарекомендовал себя как препарат для лечения больных с ЦП [5—7]. В многоцентровом обследовании [8] 349 пациентов, страдающих дисциркуляторной энцефалопатией 1—2-й стадии, при лечении винпотропилом было отмечено улучшение когнитивных функций и значительный регресс субъективных нарушений.
Другим комбинированным препаратом является мексиВ 6. В его состав входит этилметилгидроксипиридина сукцинат (ЭМГПС), пиридоксин и магний (Mg). Среди основных эффектов ЭМГПС отмечают антиоксидантный и мембраностабилизирующий. Он является антигипоксантом прямого энергизирующего действия, способствует повышению резистентности ткани к гипоксии, угнетает процессы свободнорадикального окисления, перекисного окисления липидов, повышает активность собственной физиологической антиоксидантной системы. Под действием препарата увеличивается текучесть клеточных мембран, что способствует нормализации функционирования рецепторного аппарата и нейротрансмиссии.
Пиридоксин (витамин В6) необходим для нормального функционирования центральной и периферической нервной системы. Он участвует в обмене триптофана, метионина, цистеина, глутаминовой и других аминокислот, играет важную роль в обмене гистамина, способствует нормализации липидного обмена.
Mg принимает участие в регуляции всех видов обмена веществ. Он необходим для синтеза нейромедиаторов. Он является кофактором многих ферментов, играет значительную роль при передаче нервных импульсов, активно участвует в обмене белка и нуклеиновых кислот, способствует расслаблению гладкомышечных волокон. Гипомагниемия является одним из факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний. При этом в связи с диетическими особенностями, употреблением алкоголя, поражениями желудочно-кишечного тракта она весьма распространена. Дефицит Mg наблюдается у 80—100% пациентов с инсультом, ишемической болезнью сердца [9]. Восполнение дефицита Mg рассматривается как весьма серьезная проблема в современном обществе. При этом было показано [10], что пиридоксин и Mg усиливают эффекты, оказываемые ЭМГПС, что приводит к более сильному действию препарата мексиВ 6.
Таким образом, винпотропил и мексиВ 6 обладают очень широким спектром действия на различные патогенетические звенья Ц.П. Это послужило основанием для исследования возможности и целесообразности их одновременного применения.
Цель настоящего исследования — оценка эффективности и переносимости применения препаратов мексиВ 6 и винпотропил 10/800 у больных с ХИМ 1—2-й стадии.
Материал и методы
Обследовали 30 амбулаторных больных с ХИМ — 12 мужчин и 18 женщин, средний возраст 55,2±10,04 года.
Основные критерии включения в исследование: наличие ХИМ 1—2-й стадии и подписание информированного согласия на участие в исследовании. Критерии исключения: гиперчувствительность к компонентам препарата; острая печеночная и/или почечная недостаточность; беременность, лактация; язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки; тяжелая депрессия и тревога; прием психотропных и сосудистых препаратов за 14 сут до начала исследования.
Диагноз ХИМ ставился на основании результатов комплексного соматического и неврологического обследования больных. Для уточнения диагноза 14 пациентам была проведена компьютерная или магнитно-резонансная томография головного мозга.
Анализ сосудистых факторов риска и дополнительные методы обследования позволили выявить наличие у 11 больных артериальной гипертензии, у 12 — атеросклероза, у 12 пациентов отмечалась отягощенная наследственность по ЦП.
Ведущим клиническим синдромом у 12 больных являлся цефалгический, у 7 — кохлеовестибулярный, у 8 — синдром когнитивных нарушений, у 3 — астенический.
Для оценки пациентом субъективного самочувствия использовалась визуальная аналоговая шкала (ВАШ) с градацией от 0 до 10 (0 — наихудшее состояние, 10 — состояние полного здоровья, для оценки объективного самочувствия — тест самочувствия, активности и настроения (САН). Исследование когнитивного статуса выполнялось с применением Монреальской шкалы оценки когнитивных функций (Montreal Cognitive Assessment — МоCA). Контроль астенических нарушений осуществляли с помощью шкалы астении (Multidimensional Fatigue Inventory — MFI-20). Уровень тревожных и депрессивных нарушений оценивался с помощью Госпитальной шкалы тревоги и депрессии (Hospital Anxiety and Depression Scale — HADS). Содержание Mg в сыворотке крови определялось фотометрическим способом.
Всем пациентам было назначено лечение мексиВ 6 по 1 таблетке 3 раза в сутки на протяжении 1 мес, затем к нему добавляли винпотропил 10/800 (10 мг винпоцетина и 800 мг пирацетама) по 1 таблетке 3 раза в сутки. Таким образом, через 1 мес больные переходили на комбинированную терапию.
Было выполнено 5 визитов амбулаторных пациентов к врачу. При 1-м визите осуществляли скрининг больных на соответствие критериям включения и невключения, оценку соматического и неврологического статуса, определяли содержание Mg в крови. При 2-м визите (через 2 нед после начала лечения мексиВ 6) выявляли возможные побочные эффекты препарата, контролировали артериальное давление (АД), частоту сердечных сокращений (ЧСС), больной субъективно оценивал эффективность терапии. При 3-м визите (через 1 мес после начала приема мексиВ 6) оценивали состояние больного по шкалам. При 4-м визите (через 6 нед после введения в терапию винпотропила) выявляли возможные побочные эффекты препарата, осуществляли контроль АД, ЧСС, пациенты оценивали эффективность лечения. При 5-м визите (через 2 мес после начала терапии) проводили объективную и субъективную оценку эффективности терапии по шкалам и определение уровня Mg в крови.
Общая продолжительность наблюдения составила 2 мес. При всех визитах регистрировалось возникновение нежелательных явлений.
Результаты исследования обрабатывались с помощью компьютерных программ SPSS и Statistica. Достоверность различий принимали при p<0,05 (90% ДИ).
Результаты и обсуждение
При лечении мексиВ 6 отмечался значительный регресс жалоб пациентов. Улучшение самочувствия через 2 нед терапии отметили 28 (93,3%) больных. Через 1 мес применения препарата все (100%) пациенты отметили положительную динамику своего состояния: уменьшение частоты и интенсивности головных болей, головокружения, снижение раздражительности, тревожности, исчезновения инсомнии. Положительная динамика субъективного состояния отмечалась на протяжении всего курса терапии. После добавления в схему лечения препарата винпотропил продолжалось улучшение самочувствия пациентов, что нашло отражение в показателях по шкале ВАШ. Дополнительный регресс симптомов был у 19 (63,3%) больных. Пациенты отмечали значимое улучшение самочувствия по шкале ВАШ, которое достигало достоверности уже через 2 нед терапии (табл. 1).
В соответствии с субъективной оценкой эффективности лечения по шкале ВАШ средний показатель при 2-м визите составил 5,43±1,3 балла, при 3-м визите — 6,33±0,88 балла (р<0,01 по сравнению со 2-м визитом), при 4-м и 5-м визитах — 6,66±0,64 балла (р<0,001 по сравнению со 2-м визитом). Полученные данные свидетельствовали о достаточно высокой оценке пациентами результатов терапии.
Общее улучшение состояния пациентов через 1 мес терапии мексиВ 6 нашло подтверждение в достоверном увеличении среднего балла по шкале САН, но в дальнейшем прироста среднего балла по данной шкале не наблюдалось (табл. 2).
Все пациенты отмечали субъективное улучшение когнитивного статуса, хотя значимых нарушений при обследовании выявлено не было. При объективном обследовании все пациенты исходно имели минимальную когнитивную дисфункцию. Однако, несмотря на это, средний балл по шкале MoCA достоверно увеличился при лечении мексиВ 6 (р<0,001), а назначение препарата винпотропил позволило достичь более выраженных результатов. Средний балл по шкале MoCA стал достоверно выше к концу наблюдения по сравнению с 3-м визитом (р<0,001).
Астенические расстройства были определены у 19 (63,6%) больных. В процессе проводимой терапии их выраженность достоверно снизилась в 1-й месяц терапии мексиВ 6 (р<0,001) и продолжала регрессировать на дальнейшем этапе при применении комбинированной терапии препаратами мексиВ 6 и винпотропил (р<0,001).
Оценка тревожно-депрессивных расстройств по шкале HADS показала наличие клинически значимых тревожных нарушений у 9 (33,3%) больных, депрессивных — у 8 (26,6%). Через 1 мес терапии мексиВ 6 отмечено статистически достоверное снижение их выраженности (р<0,001). При добавлении винпотропила тревожная симптоматика продолжала уменьшаться (р<0,001) и к концу лечения практически полностью регрессировала. При оценке депрессивных расстройств таких изменений отмечено не было, вероятно, в связи с меньшей их представленностью.
На фоне терапии значимых изменений со стороны АД или ЧСС отмечено не было (см. табл. 1), хотя в отдельных исследованиях [6] сообщалось о гипотензивном эффекте винпотропила, что даже приводило к ограничению его применения у пациентов, склонных с гипотонии.
Полученные в настоящем исследовании результаты, возможно, связаны с использованием комбинации препаратов винпотропил и мексиВ 6. Это дает основание отметить безопасность применения использованной схемы терапии пациентами с различными заболеваниями со стороны сердечно-сосудистой системы.
В изученной нами выборке больных содержание Mg в сыворотке крови колебалось от 0,78 до 1,2 ммоль/л (среднее 0,91±0,05 ммоль/л), что соответствует повышенному уровню Mg (норма — 0,73—1,06 ммоль/л). Через 2 мес терапии уровень Mg увеличился до 0,94±0,05 ммоль/л, но различия с исходным уровнем не были достоверными. Результаты проведенного ранее широкомасштабного российского исследования [11], включавшего 2000 пациентов в возрасте 18—90 лет, которых обследовали по 187 параметрам, показали, что снижение уровня Mg <0,80 ммоль/л ассоциировано с достоверным повышением риска сердечно-сосудистой патологии. В этом исследовании была прослежена также связь выраженности дефицита Mg и дефицита пиридоксина.
В настоящем исследовании содержание Мg в сыворотке крови ниже 0,80 ммоль/л было зафиксировано только у 4 (13,3%) пациентов. После окончания терапии таких значений не было отмечено.
Нежелательные явления на фоне терапии не были зарегистрированы ни в одном случае. МексиВ 6 и винпотропил отличались хорошей переносимостью как в монотерапии, так и при комбинированном назначении.
Эффективность комплексного применения препаратов винпотропил и мексиВ 6 была отмечена и в других исследованиях [9, 12]. Предполагается, что мексиВ 6, благодаря влиянию на эндотелий и сосудистую реактивность, усиливает терапевтическое действие сосудистых препаратов [13].
Результаты проведенного исследования показали, что предложенная схема терапии является эффективной и безопасной. Препараты мексиВ 6 и винпотропил обладают взаимодополняющими эффектами, что позволяет достичь более значимых клинических результатов, а влияние на патогенетические механизмы развития хронической цереброваскулярной недостаточности позволяет рекомендовать их для лечения, начиная с ранних стадий развития патологического процесса.
Конфликт интересов: Материал подготовлен при поддержке компании ЗАО «Канонфарма продакшн». Компания не оказывала влияния на сбор и анализ данных литературы, написание и редактирование текста статьи.
*e-mail: annabogolepova@yandex.ru; https://orcid.org/0000-0002-6327-3546