Современные аспекты противоэпилептической терапии у беременных

Достижение высокого качества жизни пациентов, страдающих эпилепсией, представляет первостепенную задачу не только для неврологов, но и для специалистов смежных дисциплин, ведущих пациента на последующих стадиях лечения после установления диагноза [1]. Особую актуальность эта задача приобретает для пациенток в гестационном периоде. По данным литературы, у 13% женщин эпилепсия обостряется во время беременности [2], что обусловлено снижением уровня противоэпилептических препаратов (ПЭП) в плазме крови в связи с увеличением метаболизма [3]. При этом у 14% женщин приступы наблюдаются исключительно во время беременности [2]. Согласно зарубежным исследованиям [2], обострение эпилепсии во время беременности наблюдается примерно у 10—13% женщин, у 5% — частота приступов уменьшается, у 85% — не изменяется.

По данным H. Lin и соавт. [4], при изучении влияния судорог на массу плода, ранний гестационный возраст и преждевременные роды, была выявлена прямая связь судорог и вышеуказанной патологии. Развивающиеся во время беременности судороги влияют не только на течение и исход беременности, но и на сердце плода во время беременности и родов, на размер, массу, коэффициент развития, когнитивные функции ребенка. Так, по данным O. Ozdemir и соавт. [5], при исследовании влияния судорог на плод по уровню углекислого газа в пупочной артериальной крови было выявлено, что плод переносит временную асфиксию во время приступа. При этом авторами не установлена связь судорожного синдрома со случаями развития хронической гипоксии или дородовой асфиксии. Таким образом, наличие эпилепсии отягчает течение беременности и родов, снижает показатели массы и размеров плода, гестационного возраста, когнитивных функций, в связи с чем изучение применения фармакологической коррекции ПЭП позволит улучшить вышеуказанные показатели [4, 5].

Согласно современной классификации [6], ПЭП делятся на старые — барбитураты и гидантоины, базовые (наиболее изученные) — вальпроаты и карбамазепины, промежуточные — сукцинимиды и бензодиазепины, а также новые, эра которых началась в 90-х годах, — топирамат, окскарбазепин, ламотриджин, леветирацетам, прегабалин, фелбамат, тиагабин, зонисамид.

Как показали исследования F. Vajda [7], при применении ПЭП облегчается клиника приступов во время беременности. При этом по оценке последствий у беременных, не принимавших ПЭП, было выявлено, что при применении ПЭП до беременности облегчается клиника эпилептического приступа во время нее. При этом применение или отказ от терапии во время беременности, в особенности в I триместре, не влияет на степень развития пороков [7]. Как установил M. Eadie [8], необходимо достижение компромисса между облегчением состояния матери и наименьшим влиянием на плод.

Отсутствие врожденных пороков развития у детей при использовании ПЭП отмечают и другие авторы. Так, у подвергшихся терапией ПЭП беременных, 95,5% детей рождаются здоровыми [9].

Как отмечают некоторые исследователи [10], у 16% женщин, использующих ПЭП, развивается спонтанный аборт [10]. В то же время, по данным другого исследования по оценке сравнительной безопасности ПЭП при беременности [10], посредством систематического обзора и метаанализа было выявлено, что при терапии ПЭП могут быть врожденные пороки развития, а также возможны потеря плода, преждевременные роды.

При изучении последствий действия ПЭП на человеческие плацентарные клетки, выработку гормонов и питательных веществ было выявлено снижение уровня РНК клеток, несущих фолиевую кислоту, при обработке их вальпроевой кислотой [10]. Авторами [11] было показано, что дальнейшее изучение действия ПЭП на плацентарный барьер станет первым шагом на пути к более рациональной фармакотерапии и дополнительного лечения беременных женщин с эпилепсией.

При изучении генотипа плода было выявлено [2], что транспортные белки плаценты по-разному защищают плод непосредственно от негативного влияния многих лекарств, в том числе и ПЭП, отправляя обратно различные поступающие в организм беременной ксенобиотики.

В результате многолетних исследований было установлено [12, 13], что число врожденных пороков развития было значительно выше при политерапии ПЭП, чем при монотерапии. При этом у беременных при монотерапии выявлены 7,08% случаев врожденных пороков развития, при политерапии — 16,78% случаев [13]. Частота встречаемости врожденных пороков развития при лечении эпилепсии, по данным К. Meador и соавт. [13], распределяется следующим образом: при лечении вальпроевой кислотой они выявляются в 10,73% случаев; фенитоином — в 7,36%, фенобарбиталом — в 4,91%, карбамазепином — в 4,62%, ламотриджином — 2,91%. Эти данные согласуются с исследованиями фармакодинамики ПЭП [14], в результате которых было выявлено, что фенитоин, леветирацетам, вальпроевая кислота и фенобарбитал, вероятно, проходят через плацентарный барьер в потенциально клинически значимом количестве, а габапентин, топирамат, окскарбазепин и ламотриджин — в потенциально клинически малом количестве, что, возможно, и снижает риск развития врожденных пороков развития.

По данным O. Ozdemir и соавт. [12], терапия фенитоином, карбамазепином, фенобарбиталом и ламотриджином увеличивает количество пороков в 2 и 3 раза по сравнению с общей популяцией, а частота осложнений от вальпроата зависит от дозы.

В то же время ПЭП, являясь гетерогенной группой по составу и по механизму действия, по-разному влияют не только на плацентарный барьер [12], уровень когнитивных функций [15, 16], течение беременности и родов [17], но и имеют различную тератогенную активность [2, 9, 13]. Так, L. Sveberg и соавт. [17] в ходе проведенного исследования EURAP, в котором участвовали 42 страны, 3784 беременных с эпилепсией, выявили, что доля беременностей с выкидышем была значительно выше при применении вальпроата (75%), карбамазепина (67,35%) или фенобарбитала (73,4%), чем ламотриджина (58,2%).

По данным F. Vajda и соавт. [18], леветирацетам имеет малый тератогенный эффект: в 0,7% случаев способствует развитию врожденных пороков и не влияет на интеллектуальное развитие в детском возрасте. При этом, как указывают L. Garrity и соавт. [19], леветирацетам — один из популярных препаратов при терапии эпилепсии у беременных, должен назначаться в определенных дозах, купирующих приступ, при наименьшем негативном эффекте на плод.

В то же время, по данным M. Eadie [8], вальпроаты тоже крайне не рекомендуются, так как имеют большое количество побочных эффектов, развивающихся у плода. Такого же мнения придерживаются T. Tomson и D. Battino [20], утверждающие, что при использовании вальпроатов, в частности в дозах выше 800 мг/сут, повышается риск тератогенности. Следует отметить, что переход от вальпроатов на другой ПЭП возможен, однако такие изменения должны быть опробованы до зачатия.

По данным R. Bromley и соавт. [21], также выявлено, что использование вальпроата натрия вызывает задержку развития детей по сравнению с контрольной группой.

Таким образом, следует отметить, что врожденные аномалии чаще встречаются при применении высоких доз и количества одновременно используемых препаратов [5, 13]. При этом важную роль играют генетические факторы [3]. При выборе препарата для конкретного больного рекомендуют ориентироваться на его клиническую эффективность. При этом выявлено [13, 15, 17, 18, 21—23], что карбамазепин и ламотриджин среди наиболее широко применяемых ПЭП являются наиболее безопасными препаратами. Частота развития врожденных пороков на фоне приема этих препаратов в некоторых случаях оказывается сопоставимой с таковой у здоровых матерей [9, 18, 24]. В то же время вальпроевая кислота оказывает негативный эффект как на развитие врожденных пороков, так и на показатели IQ детей [8, 16, 20, 21, 24, 25]. Влияние ПЭП старого и нового поколений на течение беременности и родов, коэффициент развития у детей практически не исследовано и описано в доступной литературе в единичных случаях, нередко противоречиво, что вызывает огромный интерес к проблеме противоэпилептической терапии и нуждается в дальнейших исследованиях.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

*e-mail: nurakhmetova.1993@mail.ru