Введение

Микроэкология вульвовагинального тракта — сложная и динамичная микроэкосистема с колебаниями, детерминированными фазой менструального цикла, возрастом, а также видовым составом вагинальных сообществ, который определяется генетическими различиями, состоянием иммунной системы, личной гигиеной, способами контрацепции и особенностями сексуального поведения [1, 2]. Вагинальный биотоп при физиологически протекающей беременности характеризуется низким разнообразием и высокой стабильностью, обусловленной отсутствием циклических гормональных флуктуаций, менструальных кровотечений и снижением сексуальной активности [3, 4]. Вне зависимости от переменных величин, неизменным фактом благополучия микробиома влагалища является доминирование лактобактерий, что повышает сохранение женского репродуктивного здоровья и обеспечивает физиологическое течение беременности, снижая риск развития осложнений второй половины и послеродовых гнойно-септических заболеваний, связанных с инфекционно-воспалительным фактором [5—8].

Частой причиной патологических выделений из половых путей у большинства пациенток, обращающихся за медицинской помощью на амбулаторном этапе, являются неспецифические вульвовагинальные инфекции — вульвовагинальный кандидоз, бактериальный вагиноз, аэробный вагинит, при этом не исключены их разнообразные сочетания [9, 10]. Существующий в настоящее время термин «смешанный вагинит» характеризуется наличием как минимум двух отдельных вагинальных патогенов одновременно, каждый из которых вносит свой вклад в аберрантную вагинальную среду и приводит к появлению признаков и симптомов. Эта патология встречается часто — в 4,44—35,06% случаев [11].

Связь неблагоприятных исходов беременности с наличием неспецифического вагинита — инфекционно-воспалительного заболевания влагалища, при котором на фоне уменьшения количества лактобацилл и снижения концентрации молочной кислоты происходит активация условно-патогенных аэробных бактерий с развитием локализованной воспалительной реакции, доказана. В акушерской практике инфекционные причины относят к значимым факторам риска развития прерывания беременности, внутриамниотической инфекции, преждевременного разрыва плодных оболочек и преждевременных родов, что предопределяет возможность своевременной диагностики и медикаментозного воздействия для улучшения перинатальных исходов [8, 12].

В настоящее время определены подходы к лечению вульвовагинитов у женщин во время беременности: наличие клинических проявлений при лабораторно подтвержденном диагнозе, а также бессимптомное носительство, подтвержденное обнаружением возбудителей в ходе лабораторных исследований [9, 13]. Используемый комплексный подход в терапии неспецифических инфекций нижнего отдела генитального тракта в виде двухэтапного способа лечения, при котором целью первого этапа является эрадикация патогенов из влагалища, а второго этапа — восстановление оптимальной биохимической среды влагалища с достаточным количеством лактобактерий, является основополагающим [9, 13, 14]. Выбирая лекарственный препарат, клиницист должен учитывать путь введения, режим дозирования, его состав, характер побочных эффектов, наличие данного лекарственного средства в действующих клинических рекомендациях по лечению заболеваний при беременности с учетом лабораторного подтверждения возбудителя, а также ожидаемую приверженность пациентки к лечению.

С целью повышения эффективности первого этапа в терапии неспецифических вульвовагинитов, в том числе смешанной этиологии, а также при отсутствии возможности точной диагностики современными методами (с применением полимеразной цепной реакции (ПЦР) в реальном времени — Real-time PCR), отдают предпочтение использованию топических форм комбинированных препаратов или антисептиков [9]. Последние, являясь альтернативой лечению антибиотиками, сочетают в себе широкий антимикробный спектр с низкой системной токсичностью и высокой биосовместимостью с тканями [15—17]. Одним из важных преимуществ антисептиков является их хороший профиль безопасности: так, применение деквалиния хлорида возможно на любом сроке беременности [9, 16]. Мероприятия по восстановлению вагинальной микробиоты после противомикробной терапии являются важным и взаимодополняющим этапом при лечении вульвовагинальных инфекций у беременных. Исследования демонстрируют высокую эффективность и безопасность как последовательного (друг за другом), так и параллельного (одновременного с проведением первого этапа) применения штаммов лактобактерий [14, 18—20]. Использование пробиотиков, содержащих лактобактерии (Lactobacillus acidophilus KS 400) и ультранизкой дозы эстриола (0,03) демонстрирует не только изученные терапевтические эффекты молочнокислых бактерий, но и благодаря низким дозам эстриола происходит восстановление целостности влагалищного эпителия, повышаются его функциональная активность, рост и выживание собственных лактобактерий, снижается количество рецидивов у пациенток с вульвовагинитом [21].

Цель исследования — оценить клинико-лабораторную эффективность и отдаленные результаты двухэтапной терапии неспецифических вульвовагинитов у беременных в третьем триместре с использованием антисептика деквалиния хлорида (Флуомизин) и пробиотика (Гинофлор Э).

Материал и методы

Проведено проспективное неконтролируемое открытое сравнительное исследование в параллельных группах. Под наблюдением в амбулаторных условиях находилось 69 беременных в третьем триместре гестации, которые методом случайной выборки разделены на 2 клинические группы. Основную группу составили 36 пациенток, группу сравнения — 33 беременных. Набор пациенток осуществлялся в условиях городской женской консультации с августа 2022 по февраль 2023 г.

Критерии включения в исследование: срок гестации — третий триместр беременности (от 30^0—6 до 33^0—5 недель на момент начала проведения лечения), верифицированный диагноз неспецифического вульвовагинита по наличию клинических проявлений и лабораторных данных, отсутствие тяжелых экстрагенитальных заболеваний или гестационных осложнений с показаниями к госпитализации; наличие информированного добровольного согласия пациентки на проведение лечебно-диагностических мероприятий с соблюдением правил четкого приема препаратов (согласно инструкции к лекарственному средству).

Критерии исключения: первый и второй триместры, повышенная чувствительной к любому из компонентов препаратов, использование системной или топической антибиотикотерапии в течение 1 месяца перед исследованием, инфекции, передаваемые половым путем, острый воспалительный процесс другой локализации в момент и в течение 30 дней до проводимого исследования.

Лечение проводилось двухэтапно, последовательно. Пациентки основной и контрольной групп (n=69) на первом этапе получали местное лечение антисептиком: деквалиния хлорид (Флуомизин) 10 мг в вагинальной таблетке в течение 6 дней, по 1 таблетке интравагинально в сутки. При проведении второго этапа для восстановления состояния нормоценоза влагалища использованы топические пробиотики. Пациентки основной группы (n=36) применяли лекарственное средство, в состав которого входит лиофилизат L. acidophilus 50,00 мг (не менее 10⁸ жизнеспособных бактерий) и ультранизкая доза эстриола — 0,03 мг (Гинофлор Э) в течение 6 дней, по 1 таблетке интравагинально в сутки. Пациенткам группы сравнения (n=33) проведен курс лечения с использованием интравагинальных капсул, содержащих лиофилизированную культуру лактобактерий L. casei rhamnosus Doderleini (не менее 10⁸КОЕ), по 1 капсуле 2 раза в сутки — утром и вечером в течение 7 дней.

Пациенткам обеих групп проведена оценка антропометрических данных, акушерско-гинекологического и экстрагенитального анамнеза. Диагноз неспецифического вульвовагинита подтвержден наличием жалоб (обильные патологические выделения из половых путей, зуд и жжение в области наружных половых органов, дискомфорт, дизурические расстройства, неприятный запах), данных объективного осмотра per speculum (гиперемия, отек слизистой оболочки влагалища, патологические выделения — бели), pH-метрии вагинальной жидкости, микроскопического исследования влагалищных мазков (световая микроскопия, увеличение ×1000) до и после лечения. Для дифференциально-диагностической окраски микроорганизмов отделяемого влагалища и шейки матки по Граму использовали «Диахим-набор» (ООО «НПФ «Арбис+», Россия).

Оценка эффективности проведенной терапии включала первичные результаты определения динамики жалоб, данных объективного осмотра per speculum, микроскопии влагалищных мазков, побочных эффектов (локальный дискомфорт/боль при введении, кровянистые выделения из половых путей) на протяжении всего периода наблюдения и удовлетворенности при использовании препаратов. Вторичными результатами оценки явились: общая продолжительность и особенности течения родов (влагалищные/оперативные), родового травматизма (разрыв шейки матки, влагалища), развитие признаков хорионамнионита и внутриамниотической инфекции плода, состояние новорожденного, особенности течения послеродового периода.

Статистическая обработка данных проводилась с использованием пакета прикладных программ Statistica 6.0. При оценке качественных показателей вычислялись фактические и процентные частоты наблюдений (n, %). При анализе количественных признаков вычисляли среднее арифметическое (M) и стандартное отклонение (SD). Статистическую значимость различий между двумя средними показателями оценивали с помощью критерия Стьюдента. Для условно количественных (порядковых) признаков вычисляли значение медианы (Me) и интерквартильный размах (Q₁; Q₃). Изучение взаимосвязи между парами качественных признаков проводили путем анализа парных таблиц сопряженности с вычислением критерия Пирсона (χ²), точного критерия Фишера. Различия считали статистически значимыми при p≤0,05.

Результаты

Показатели среднего возраста беременных обеих групп статистически значимо не различались и составили 29,6±5,5 года у пациенток основной группы и 32,1±5,1 года — у пациенток группы контроля (p=0,74). При сравнении пациенток исследуемых групп по возрасту, демографическим показателям, акушерско-гинекологическому анамнезу и сопутствующим экстрагенитальным заболеваниям статистически значимые различия не выявлены (табл. 1). Акушерский паритет показал, что среди пациенток обеих групп преобладали женщины с предстоящими повторными родами — 52,8 и 60,6% (19/36 и 20/33). Наличие отягощенного акушерского анамнеза (неразвивающаяся беременность и прерывание беременности путем проведения артифициального аборта) составили 8,3 и 16,7% (3/36 и 6/36) у пациенток основной и 12,1 и 15,1% (4/33 и 5/33) и контрольной групп соответственно. Изучение структуры сопутствующих экстрагенитальных заболеваний у обследованных выявило заболевания органов кровообращения у 19,4 и 21,2% (7/36 и 7/33) женщин основной и контрольной групп, ожирение — у 11,1 и 15,2% (4/36 и 5/33), а также заболевания почек и мочевыделительной системы в 16,7 и 12,1% (6/36 и 4/33) случаев соответственно. Из осложнений течения настоящей беременности у 19,4 и 8,3% (7/36 и 3/36) пациенток основной группы и у 18,2 и 3,0% (6/33 и 1/33) пациенток группы контроля наблюдались клинические проявления угрозы прерывания в первом и втором триместрах и диагностированная истмико-цервикальная недостаточность. Анемия легкой степени регистрировалась у 47,2 и 57,6% (17/36 и 19/33) беременных основной и контрольной групп соответственно. У13,9% (5/36) женщин основной группы и 18,2% (6/33) группы контроля выявлен гестационный сахарный диабет. Отягощенный анамнез по наличию воспалительных заболеваний генитального тракта в анамнезе и выявленных в первом и втором триместрах настоящей беременности имел место у 22,2 и 16,6% (8/36 и 6/36) пациенток основной и у 24,2 и 21,2% (8/33 и 7/33) пациенток контрольной групп соответственно.

Таблица 1. Клинико-анамнестическая характеристика исходной сопоставимости групп (n=69)

Примечание. ИМТ — индекс массы тела; ВЗОМТ — воспалительные заболевания органов малого таза.

Анализ полученных данных свидетельствует о мультифакториальной природе развития неспецифического вагинита в третьем триместре беременности, обусловленной не только гормональными изменениями во время беременности, но и наличием сопутствующей коморбидной патологии (ожирение, гестационный диабет, патология мочевыделительной системы), осложненным течением беременности, акушерским паритетом, которые совместно реализуют воспалительный процесс генитального тракта, а также склонность к рецидивированию.

Неспецифический вульвовагинит диагностирован у всех беременных, являясь критерием формирования выборки. Основные жалобы пациенток основной и контрольной групп распределились следующим образом. Патологические выделения из половых путей имели место в 91,7% (33/36) и 81,8% (27/33) случаев, зуд, жжение, раздражение вульвы выявлены у 72,2% (26/36) и 66,7% (22/33) пациенток, неприятный запах — 63,9% (23/36) и 57,5% (19/33) соответственно. Микроскопическая картина вагинальных мазков у пациенток исследуемых групп до лечения характеризовалась увеличением количества лейкоцитов (соотношение >10 лейкоцитов к 1 эпителиальной клетке в поле зрения), мелких грам-вариабельных и грам-отрицательных кокков, при одновременном выявлении единичных грам-положительных палочек (табл. 2).

Таблица 2. Оценка лабораторной эффективности по данным микроскопического исследования до и после лечения (n=69)

Примечание. * — статистическая значимость различий в группе до и после лечения (*χ²<0,001, p<0,05).

Для оценки эффективности проведенной терапии определяли частоту достижения общего терапевтического эффекта, являющегося суммой клинической (купирование субъективных симптомов — жалоб пациенток и данных объективного осмотра) и лабораторной (нормализация лабораторных данных по результатам микроскопии) излеченности у пациенток обеих групп. Полученные результаты свидетельствовали, что после окончания курса проводимой терапии пациентки обеих групп отмечали достоверное улучшение состояния — уменьшение/исчезновение клинических проявлений: количества выделений, локального дискомфорта в виде раздражения, зуда. Так, отсутствие жалоб диагностировано у 97,2% (35/36) (p<0,05) пациенток основной группы и 93,9% (31/33) (p<0,05) — группы контроля при отсутствии статистической значимости различий между группами (p=0,51). При проведении объективного осмотра (исследование в зеркалах) наличия патогномоничных признаков воспалительного процесса нижнего отдела генитального тракта (гиперемии, отека слизистой, патологических выделений) у пациенток исследуемых групп не было. Серьезных случаев нежелательных явлений в виде болевого синдрома, кровянистых выделений из половых путей в течение наблюдения у беременных обеих групп также не было. Беременные основной группы отметили удобство применения, схему и сроки проведения лечения в 97,2% (35/36) случаев.

Оценка микроскопии (см. табл. 2) после проведенной терапии показала, что лабораторная излеченность, проявившаяся в нормализации числа лейкоцитов, имела место у 94,4% (34/36, p<0,05) пациенток основной группы и у 93,9% (31/33, p<0,05) группы контроля и была выше по сравнению с исходными данными при отсутствии статистической значимой разницы между группами сравнения (p=0,93). Использование комплексной двухэтапной терапии: антисептика (Флуомизин) и пробиотика с микродозой эстриола (Гинофлор Э) способствовало уменьшению концентрации мелких грам-вариабельных кокков в сторону преобладания пациенток с единичным (1—10 в п/зр) и умеренным (11—100 п/зр) количеством микроорганизмов в 61,1% (22/36) и 33,3% (12/36) случаев при одновременном увеличении лактобактерий и их превалировании (умеренное и большое количество) над другой микрофлорой у 91,7% (33/36) по сравнению с исходными данными (p<0,05).

Анализ срока и способа родоразрешения (табл. 3) показал, что большинство пациенток родоразрешены в срок, преждевременные роды в сроке 35⁴ недели имели место у 1 (3,1%) из 33 пациенток контрольной групп. Родоразрешены per vias naturales 75,0% (27/36) пациенток основной и 72,7% (24/33) пациенток группы контроля (p=0,83). Травматизм мягких тканей родовых путей отмечен у 19,4% (7/36) пациенток основной и 24,2% (9/33) пациенток группы контроля (p=0,44). У женщин исследуемых групп общая продолжительность родов составила не более 24 ч. Путем операции кесарева сечения родились 25,0% (9/36) и 27,3% (9/33) новорожденных от матерей основной группы и группы контроля (p=0,83). В обеих группах плановое кесарево сечение превалировало над экстренным. Средняя масса младенцев в основной и контрольной группах при рождении составила 3525,9±485,9 г и 3513,9±353,4 г соответственно (p=0,98). Оценка по шкале Апгар на 1-й минуте жизни у новорожденных от матерей основной группы составила — Me 8 (Q₁ 8; Q₃) баллов, на 5-й — Me 9 (Q₁ 8; Q₃) баллов, у женщин группы контроля — Me 8 (Q₁ 8; Q₃) и Me 9 (Q₁ 8; Q₃) баллов соответственно (p=0,69, p=0,74). Гнойно-септических осложнений в послеродовом периоде в группах исследования не выявлено, рецидив вагинита отмечен у 1 (3,1%) из 33 пациенток контрольной группы.

Таблица 3. Характеристика исхода беременности и родов (n=69)

Обсуждение

На протяжении последних десятилетий двухэтапный подход к лечению воспалительных процессов генитального тракта занимает ключевые позиции [9, 13]. Использование последовательных или параллельных схем первого и второго этапа демонстрируют свое превосходство над монотерапией по эффективности и снижению риска рецидивов, способствуя благоприятному течению беременности и уменьшению осложнений гестации [14, 18, 19, 22]. Предметом дискуссий остается выбор лекарственного препарата на каждом этапе. Так, на первом этапе препарат, с одной стороны, должен обладать способностью воздействия на те или иные причинные патогены, а с другой — высоким профилем безопасности при применении во время беременности и период грудного вскармливания. Внимание современных гайдлайнов обращено в сторону использования антисептиков в лечении вагинитов, как средств выбора для топической терапии [9, 16, 17]. Антисептики зарекомендовали себя как препараты с широким антимикробным спектром и возможностью использования эмпирически, отсутствием развития резистентности патогенных микроорганизмов при низкой системной токсичности препарата.

Обзор исследований, опубликованный W. Mendling и соавт. (2015), показал, что местное использование деквалиния хлорида (ДКХ) обладает низкой системной абсорбцией и незначительными системными эффектами при высокой безопасности — отсутствием серьезных побочных эффектов более чем в 90% случаев [23]. Анализ публикаций отечественных авторов об эффективности и безопасности использования ДКХ при лечении неспецифического вульвовагинита во время беременности (n=60) свидетельствует о положительном эффекте терапии по лабораторным данным у 91,7% при отсутствии нежелательных явлений [24]. Данные, представленные И.Б. Манухиным и соавт. (2012) об изучении применения деквалиния хлорида (10 мг вагинально, в течение 6 дней) при лечении бактериального вульвовагинита на сроке беременности 4—22 недель у 60 беременных, показали аналогичную эффективность лекарственной терапии — 91,7%. Средняя оценка «общего симптоматического счета» при определение четырех клинических симптомов воспаления: выделения, жжение, зуд, покраснение с использованием оценочной шкалы: 0 — отсутствует, 1 — легкие проявления, 2 — умеренные, 3 — тяжелые, на фоне проведенного лечения составила — 1,33±1,36 балла и была достоверно ниже исходных параметров (p=0,046). При этом авторы отмечают отсутствие отрицательного влияния препарата на функциональную активность Lactobacilli spp. в титре более 10⁶ КОЕ/мл, определяемую по неизменному числу пациенток до и после лечения — 23,3 и 26,7% соответственно (p=0,669) [25]. В настоящем исследовании использование в качестве первого этапа терапии антисептика с широким спектром действия деквалиния хлорида показало высокую клиническую эффективность у пациенток обеих групп, которая суммарно составила 95,6% (66/69), p<0,05, при отсутствии серьезных случаев нежелательных явлений.

Проведение второго этапа терапии является важным дополнением при лечении вульвовагинитов у беременных, поскольку данный превентивный терапевтический подход позволяет минимизировать возможные акушерские и перинатальные риски. Исследование, касающееся выбора метода дифференцированной коррекции микробиоценоза влагалища у женщин с неспецифическим цервиковагинитом в первом триместре беременности, с включением 25 беременных, получивших лечение ДКХ, продемонстрировало 100% эффективность терапии по лабораторным критериям воспаления [22]. В то же время авторами отмечено, что на фоне проведенной терапии у 28% пациенток обнаружены грам-положительные палочки в количестве <10 в поле зрения, что требовало проведения второго этапа терапии в виде дотации лактобактерий.

Рациональный выбор средства для нормализации собственной лактобациллярной флоры — задача сложная и неоднозначная. Систематический обзор 34 исследований по оценке влияния 22 вагинальных пробиотиков, содержащих штаммы Lactobacillus, на состав вагинальной микробиоты при лечении неспецифических вульвовагинальных инфекций, показал высокую безопасность (отсутствие серьезных нежелательных явлений) при использовании различных препаратов, но при этом авторы сочли дискутабельным предположение о длительном сохранении экзогенных пробиотических штаммов после периода дозирования [26].Поводом для оптимизма служат данные, полученные отечественными учеными А.М. Савичевой и соавт., свидетельствующие о высокой эффективности и безопасности пробиотика, содержащего L. acidophilus и ультранизкую дозу эстриола. В исследовании терапевтическая и микробиологическая эффективность (восстановление собственных лактобацилл, в основном L. crispatus) при применении препарата составила 80,8 и 72,6% сразу и через 2—3 нед после окончания лечения по сравнению с показателями в группе плацебо — 71,4 и 48,9% соответственно. Через 2 месяца после отмены препарата при ПЦР диагностике обнаружено, что L. crispatus доминировали во влагалище у 91% женщин, при полном отсутствии штаммов L. acidophilus, привнесенных извне с помощью пробиотика [21].

Исследования по изучению микробиоценоза влагалища при комплексной двухэтапной терапии с использованием комбинации антисептика деквалиния хлорида и пробиотика ГинофлорЭ у 35 пациенток во время беременности показало, что на 6—7-й день терапии у пациенток наблюдался умеренный дисбиоз, с долей лактобактерий 20—80%, а к завершению лечения имел место нормоценоз с долей лактобактерий относительно общей бактериальной массы более 80 у 91,6% пациенток [27]. При проведении настоящего исследования нами получены аналогичные данные у пациенток в третьем триместре беременности — уменьшение концентрации мелких грам-вариабельных кокков в сторону преобладания пациенток с единичным и умеренным количеством микроорганизмов в 94,4% (34/36) случаев при одновременном увеличении лактобактерий и их превалировании (умеренное и большое количество) над другой микрофлорой у 88,9% (32/36) по сравнению с исходными данными (p<0,05).

Заключение

Эффективность лечения воспалительных заболеваний нижнего отдела генитального тракта неспецифической этиологии при беременности зависит от многих ключевых позиций: это соотношение польза/риск при выборе препаратов, акцент на важность двухэтапного подхода к терапии, удобство применения и комплаентость при использовании топической формы средств. Выбирая препарат для второго этапа, необходимо понимать, что экзогенные лактобактерии полностью не колонизируют влагалище, именно создание оптимальных условий для выработки собственной лактофлоры имеет большое значение в успехе лечения и профилактике рецидивов. Включение ультранизкой дозы эстриола потенцирует восстановление собственной физиологической микрофлоры влагалища благодаря стимуляции пролиферации и созревания эпителия влагалища, что особенно важно при лечении воспалительного процесса. Полученные данные показали высокую эффективность использования комплексной двухэтапной терапии антисептика деквалиния хлорида и пробиотика Гинофлор Э в лечении неспецифических вульвовагинитов у беременных в третьем триместре с частотой достижения общего терапевтического эффекта у 95,8% пациенток, отсутствие серьезных нежелательных явлений и высокую удовлетворенность от использования препарата у 97,2% беременных.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.