В соответствии с прогнозом Alzheimer’s Disease International (World Alzheimer Report, 2011) [1] доля лиц пожилого возраста, страдающих деменцией, в мировой популяции возрастет с 36 млн в 2010 г. до 66 млн в 2030 г. и достигнет 115 млн в 2050 г., что приведет к росту экономических затрат и к кризису национальных систем здравоохранения.

Результаты популяционного клинико-эпидемиологического исследования в России показали, что частота болезни Альцгеймера (БА) в возрасте 60 лет и старше составляет 4,5% и увеличивается к 80 годам до 16,5% [2], а общее число больных БА в России составляет более 1 млн 800 тыс.

Необходимость исследования особенностей когнитивной сферы у родственников 1-й степени родства больных БА обусловлена современными данными, свидетельствующими, что от начала нейродегенеративного процесса, обусловленного БА, до формирования деменции проходит не менее 20 лет. Поэтому важно понять, какие изменения в нейрокогнитивной сфере являются наиболее ранними прогностическими признаками будущей деменции. По мнению A. La Rue и соавт. [3], задолго до развития БА могут существовать специфические когнитивные особенности психической деятельности, позволяющие идентифицировать лиц среднего возраста с повышенным риском развития БА [3]. Поэтому кровные родственники пациентов с БА как объект клинико-генетического исследования вызывают большой интерес. Обнаружены гены, ответственные за аутосомно-доминантный тип наследования семейных форм БА, при котором поражаются 50% каждого поколения, независимо от пола [4], а также гены, ответственные за формы БА с полигенным типом наследования, — мутации в гене предшественника амилоида (β-APP) и генов пресенилинов (PSN1 и PSN2) [5]. Установлено, что риск развития БА у родственников 1-й степени родства значительно выше, чем у родственников лиц без Б.А. По данным J. Breithner [6], в контрольной группе он составлял 5%, тогда как у родственников больных БА — 15—19%. По результатам исследования R. McGuffin и соавт. [7], риск развития БА у родственников оказался существенно выше (30—48%), чем в контрольной группе (13—19%).

Подтверждением гипотезы о возможном выявлении на преклиническом этапе болезни специфических когнитивных нарушений у родственников больных БА и вероятной их зависимости от формы БА у пробанда явились данные о большей частоте проявлений когнитивного дефицита среди родственников. Имеются данные [8] о раннем и более выраженном когнитивном дефиците у родственников больных с ранним началом БА по сравнению с родственниками пациентов с поздним началом заболевания и контрольной группой. В исследованиях, направленных на поиск предикторов вероятного развития БА, у кровных родственников больных БА выявлены [9—13] более низкие, чем в группе контроля, показатели вербальной и зрительной памяти, кратковременной памяти, исполнительных функций, абстрактного мышления и худшие способности к обучению.

Аналогичные результаты получены в мультидисциплинарном исследовании, выполненном в Научном центре психического здоровья Н.Д. Селезневой и соавт. [14], которые установили, что возможными предикторами ухудшения когнитивного функционирования, в том числе развития синдрома мягкого когнитивного снижения (MCI) или БА у родственников 1-й степени родства могут быть генотип АроЕ4 (+), наличие альцгеймерофобии, подавленного настроения, тревоги и признаков раздражительной слабости, а также признаки конституциональной когнитивной недостаточности в анамнезе (трудности запоминания цифровой информации, нарушения пространственной ориентировки и усвоения мануальных навыков, более 3 видов когнитивного дефицита); наличие личностных акцентуаций по возбудимому и тревожно-мнительному типу и низкие показатели кинетической и пространственной организации праксиса, оптико-пространственной деятельности, зрительной и слухоречевой памяти и произвольной регуляции деятельности (в том числе произвольного внимания и контроля), выявленные при нейропсихологическом обследовании. Было высказано мнение, что указанные когнитивные, личностные и генетические особенности родственников 1-й степени родства больных БА могут быть прогностически значимыми предикторами прогрессирования когнитивного дефицита. Такие лица должны являться объектом медикаментозного и коррекционно-реабилитационного воздействия, направленного на профилактику мнестико-интеллектуального снижения.

Гипотеза о возможности с помощью превентивного медикаментозного воздействия замедлить развитие когнитивного дефицита у родственников больных БА основана на данных о модифицирующем болезнь эффекте такого препарата, как церебролизин, обладающего нейротрофическими свойствами [15]. Метаанализ 6 рандомизированных двойных слепых исследований [16] показал положительное влияние церебролизина на когнитивные функции и улучшение общего клинического состояния пациентов с БА [16]. Кроме того, результаты 3-летнего проспективного исследования [17] лиц с синдромом MCI амнестического типа доказали возможность предотвращения развития у них деменции при применении с превентивной целью курсовой терапии церебролизином.

Церебролизин оказывает действие, сходное с эффектом факторов роста нервов, являющихся регуляторными белками нейронной ткани и обладающих нейротрофическим свойством, поскольку воздействуют на пролиферацию, дифференцировку, создание цитоархитектоники нейронной ткани, в результате чего оказывают позитивное влияние на поддержание жизнеспособности и функционирования нейронов. Церебролизин обеспечивает синаптический спраутинг (рост аксонов) и образование новых синаптических связей [18]. Препарат стимулирует рост олигодендроцитов, восстанавливая структуру не только нейронов, но и клеток глии [19], а также через активацию клеток, экспрессирующих фактор роста сосудов эндотелия (VEGF), и способствует формированию новых сосудов, т. е. стимулирует ангиогенез [20]. Таким образом способствует восстановлению нейрососудистой единицы.

Цель настоящего исследования — оценка эффективности курсовой нейротрофической медикаментозной терапии (применение церебролизина) в группе родственников 1-й степени родства пациентов с БА, имеющих минимальные проявления когнитивной дисфункции, с последующей катамнестической оценкой пролонгированного влияния такой терапии на прогрессирование когнитивного дефицита и вероятность развития у них деменции. В данной статье отражены результаты одного курса терапии церебролизином.

Обследовали 67 родственников 1-й степени родства пациентов с БА, получивших курсы превентивной терапии церебролизином; средний возраст обследованных был 57,6±14,2 года.

По результатам клинической и нейропсихологической диагностики все обследованные были разделены на две группы: 1-я группа — 27 человек, имевших субъективные жалобы на когнитивные трудности, которые были подтверждены при объективном клинико-нейропсихологическом обследовании; 2-я группа — 40 родственников пациентов с БА, не имевшие субъективных когнитивных затруднений. Однако в анамнезе у них были установлены аномалии когнитивного развития и признаки конституциональной когнитивной недостаточности. Следует подчеркнуть, что родственники, включенные во 2-ю группу, получали терапию церебролизином по собственной настойчивой просьбе, а некоторые прибегали к ней по собственной инициативе.

В настоящем исследовании церебролизин применяли внутривенно капельно в 100 мл изотонического раствора хлорида натрия. В 1-й день терапии вводили 10 мл церебролизина, во 2-й — по 15 мл; с 3-го по 20-й день — по 20 мл. Продолжительность курсовой терапии составила 4 нед. Оценка эффективности лечения проведена до начала курсового лечения и сразу после его окончания (4-я неделя).

По частоте различных видов функциональной конституциональной недостаточности по данным анамнеза 1-я и 2-я группы статистически значимо не различались: она выявлялась соответственно в 70,4 и 67,5% случаев. К функциональной конституциональной недостаточности относили сведения об имевшихся в прошлом (в годы учебы в школе) легких трудностях усвоения точных наук и запоминания цифрового материала, запоминания имен, фамилий или лиц, трудностях с приобретением мануальных навыков и о микромануальных особенностях письма (искажение почерка) (табл. 1).

Единственным видом конституциональной недостаточности, которая выявлялась со значительно более высокой частотой в 1-й группе, были трудности ориентировки в пространстве. Их частота в 1-й группе оказалась в 5 раз выше, чем во 2-й группе (59,2 и 12,5% соответственно).

При клиническом обследовании когнитивные трудности со значительно большей частотой выявлялись в 1-й группе по сравнению со 2-й (соответственно 100 и 22,5%). К ним относились легкое ослабление концентрации внимания при умственном и/или физическом перенапряжении, трудности усвоения новой информации и припоминания событий, отдаленных на 1—2 года (табл. 2).

Значительно чаще в 1-й группе наблюдались и аффективные расстройства тревожного и фобического спектра. Эпизодические тревожные расстройства в 1-й группе встречались в 3 раза чаще, чем во 2-й группе (в 37 и 12,5% случаев соответственно). Фобии, в том числе альцгеймерофобия, в 1-й группе почти в 8 раз превышали их частоту во 2-й группе (59,2 и 7,5% соответственно).

Частота депрессивной реакции дезадаптации, связанной с тяжелой семейной ситуацией в связи с заболеванием родственника БА, между группами не различалась (в 1-й группе — 40,7%, во 2-й — 42,5%). Различий между группами по частоте проявлений эмоциональной лабильности также не было: в 1-й группе — 44,4%, во 2-й — 42,5%.

В 1-й группе чаще, чем во 2-й, отмечались признаки астенических нарушений (пониженная работоспособность, повышенная утомляемость) и значительно чаще — проявления раздражительной слабости. Частота явлений диссомнии в 1-й группе почти в 5 раз превышала их частоту во 2-й группе.

В 1-й группе родственников значительно чаще, чем во 2-й, отмечались жалобы на головные боли, тяжесть в голове и головокружения (44,4 и 17,5% соответственно).

При клиническом обследовании у лиц 2-й группы проявления когнитивной дисфункции встречались относительно редко — в 22,5% случаев. К ним относились ослабление концентрации внимания в ситуации умственного или физического перенапряжения, легкие трудности усвоения новой информации и незначительные трудности в припоминании давних событий (см. табл. 2). Тревожные и фобические эпизоды наблюдались также относительно редко. Однако в 42,5% случаев отмечались ситуационно обусловленное пониженное настроение и в 42,5% — проявления эмоциональной лабильности. В 1/5—1/6 случаев выявлены астенические расстройства и церебральные жалобы (пониженная работоспособность, повышенная утомляемость, эпизоды раздражительной слабости, нарушения сна, головные боли, головокружения, тяжесть в голове).

Для 2-й группы в отличие от 1-й не были характерны акцентуации возбудимого и тревожно-мнительного типа, в этих группах преобладал нормотимический эмоционально-лабильный склад личности.

По данным нейропсихологической диагностики у лиц 1-й группы отмечались низкие показатели кинетической и пространственной организации праксиса, дефицитарность конструктивной деятельности, дефицит кратковременной слухоречевой и зрительной памяти по параметрам объема запоминания и тормозимости следов, снижение произвольного внимания и контроля. В 1-й группе у 5 родственников когнитивный статус соответствовал синдрому MCI амнестического типа. У родственников 2-й группы наблюдались легкие затруднения в пространственном праксисе и при запоминании зрительных стимулов, доступные вторичной коррекции.

Выявленные структурные церебральные изменения, по данным МРТ, в 1-й группе составляли 25 (92,6%) случаев из 27 и характеризовались наиболее часто умеренной степенью гидроцефалии в 21 (77,8%) случае. Гидроцефалия чаще была только наружной или только внутренней, реже — сочетанной наружной и внутренней, которая сочеталась с сосудистой патологией в виде единичных очагов и/или лейкоареоза.

Во 2-й группе структурные церебральные изменения выявлены реже — у 27 (67,5%) человек из 40, из которых наружная или внутренняя гидроцефалия слабой степени определена чаще (в 65%), чем гидроцефалия умеренной степени (35%), которая в 77,5% случаев не сочеталась с сосудистыми изменениями (единичными очагами в подкорковых областях).

Средний возраст лиц 1-й группы был старше (69,1±10,8 года) по сравнению со 2-й группой (49,3±8,0 лет) (табл. 3).

В обследованной когорте преобладали женщины (см. табл. 3). Статистически значимых гендерных различий между 1-й и 2-й группами не было. Число детей пробандов, получивших лечебные курсы, превышало число сестер и братьев (соответственно 50 и 17). В 1-й группе было 16 детей и 11 братьев и сестер; во 2-й группе — 34 являлись детьми пробандов и 6 человек — братьями и сестрами.

В группе родственников в целом значительно чаще определялся генотип АроЕ4 (+) (р=0,02) (см. табл. 3). В 1-й и 2-й группах частота генотипа АроЕ4 (+) превышала частоту генотипа АроЕ4 (–), однако различия были статистически не значимы: в 1-й группе р=0,17; во 2-й группе — р=0,07.

Для оценки эффективности терапии применялись следующие методы.

Клинико-психопатологический метод с использованием формализованного инструмента клинической и психопатологической оценки состояния пациента, который включал следующие шкалы: CGI (Clinical global impression scale — Шкала общего клинического впечатления), MMSE (Mini-Mental State Examination — Мини-тест оценки когнитивных функций), МоСА (Montreal Cognitive Assessment — Монреальская шкала оценки когнитивных функций), шкалы Гамильтона для оценки депрессии и тревоги, модифицированная шкала Хачински (для дифференциальной диагностики атрофической и сосудистой патологии).

«Экспресс-методика исследования когнитивных функций» [21] включала в себя психометрический комплекс: тест запоминания 10 слов (непосредственное запоминание и отсроченное воспроизведение), Бостонский тест называния (55 картинок), тест запоминания 5 геометрических фигур (зрительная память), тест «Расстановка стрелок на слепых часах» и тест Бентона (узнавание геометрических фигур).

МРТ головного мозга.

Молекулярно-генетический метод (выделение геномной ДНК из лейкоцитов периферической крови с помощью стандартной методики фенол/хлороформной экстракции); генотипирование аллелей АроЕ проведено методом полимеразной цепной реакции по стандартной процедуре [22].

Шкала оценки побочного действия UKU (UKU Side-Effect Rating Scale).

Статистический метод включал критерий Стъюдента для количественных показателей и критерий Пирсона (χ²) для качественных признаков (различия признавали статистически значимыми при р<0,05).

По шкале CGI в выборке в целом наиболее часто достигалось умеренное и выраженное улучшение когнитивных функций (соответственно в 40,3 и 37,3% случаев); минимальные — в 22,4%. В 1-й группе в 66,7% случаев отмечено умеренное и выраженное улучшение (соответственно 55,6 и 11,1%). Улучшение минимальной степени достигалось реже — у 33,3% родственников. Во 2-й группе наиболее частым оказалось выраженное улучшение (55%); улучшение было умеренным в 25% случаев и реже всего наблюдалось минимальное улучшение (15%).

По шкалам MMSE и MoCA улучшение суммарных оценок во всех группах было cтатистически значимым (р<0,05) (табл. 4).

Результаты анализа терапевтических эффектов по Бостонскому тесту называния, по тесту запоминания 5 геометрических фигур, тесту Бентона, тестам на запоминание 10 слов и тесту отсроченного воспроизведения 10 слов свидетельствуют о статистически значимом улучшении (р<0,05). По тесту «расстановка стрелок на слепых часах» в группе в целом и в 1-й группе (с когнитивными трудностями) улучшение также было статистически значимым. По последнему тесту 2-я группа изначально имела максимальный балл, с чем может быть связано отсутствие статистически значимого улучшения (см. табл. 4).

Результаты по «Экспресс-методике исследования когнитивных функций» к окончанию лечения церебролизином показали статистически значимое улучшение по четырем параметрам и общей сумме баллов методики (табл. 5).

Побочных эффектов и нежелательных явлений во время проведения курсовой терапии церебролизином ни у одного из родственников не наблюдалось.

Курсовая терапия церебролизином, проведенная в когорте родственников 1-й степени родства пациентов с БА, при оценке по шкале CGI привела к улучшению состояния когнитивных функций умеренной и выраженной степени в 77,6% случаев. У лиц из 1-й группы умеренное и выраженное улучшение достигнуто в 66,7% случаев; во 2-й группе оно оказалось еще более значительным — у 80% родственников.

Оценки по шкалам MMSE и MoCA, суммарно оценивающим множественные показатели когнитивного статуса, cтатистически значимо улучшились в каждой из групп.

Результаты тестов, дифференцированно оценивающие различные составляющие когнитивной деятельности (Бостонский тест называния, тест запоминания 5 геометрических фигур, тест запоминания 10 слов и их отсроченного воспроизведения), свидетельствуют о статистически значимом улучшении в каждой группе родственников.

Результаты выполнения теста «расстановка стрелок на слепых часах» также продемонстрировали статистически значимое улучшение, оно отмечалось в группе в целом и в 1-й группе. Во 2-й группе изначально имелся максимальный балл, с чем связано отсутствие статистически значимого улучшения.

Результаты оценки терапевтической динамики по «Экспресс-методике исследования когнитивных функций» показали улучшение как операциональных, так и регуляторных параметров психической деятельности. У родственников 1-й группы улучшились показатели оптико-пространственного анализа и синтеза, зрительная и слухоречевая память, импрессивная речь, а также нейродинамические параметры и произвольная регуляция деятельности. У родственников 2-й группы также наблюдались статистически значимое улучшение памяти и актуализации зрительно-пространственных представлений.

Таким образом, было установлено положительное воздействие церебролизина на когнитивный статус кровных родственников пациентов с БА независимо от выраженности у них когнитивной недостаточности. У всех родственников по окончании терапии установлено статистически значимое улучшение по когнитивным шкалам MMSE и МоСА. Статистически достоверно улучшались номинативная функция речи, слухоречевая, зрительная и зрительно-пространственная память. Полученные результаты показали целесообразность дальнейшего изучения как немедленного, так и отсроченного влияния церебролизина на когнитивное функционирование с использованием мультидисциплинарного подхода и с включением в исследование более многочисленной когорты родственников. Настоящее исследование представляет собой первый этап проспективного наблюдения и превентивной терапии у этой группы лиц с высоким риском развития БА.

Сопоставление результатов данной пилотной работы с результатами зарубежных исследований не представляется возможным, поскольку в изученной литературе не анализировались результаты медикаментозной терапии когнитивной недостаточности (разной выраженности) у родственников 1-й степени родства больных БА и влияние такой терапии на динамику когнитивной дефицитарности у этих лиц.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

*e-mail: nselezneva@yandex.ru; https://orcid.org/0000-0001-6999-3280