Актуальной проблемой нейропедиатрии является эпилепсия при детских церебральных параличах (ДЦП). Для пациентов этой группы характерны отставание психомоторного развития и нарушения когнитивных функций. Наличие эпилепсии утяжеляет клиническую картину ДЦП, осложняет проведение реабилитационных мероприятий, влияет на прогноз развития двигательных и интеллектуальных функций, а также может представлять угрозу для жизни. Эпилепсия отмечается у 42,3% детей с ДЦП, частота неонатальных судорог у детей с ДЦП превышает среднепопуляционную в 17 раз, а эпилепсии — более чем в 40 раз [1].

У детей с ДЦП может наблюдаться широкий спектр эпилепсий — от крайне тяжелых форм, относящихся к эпилептическим энцефалопатиям, до прогностически благоприятных сочетаний с доброкачественными идиопатическими формами. Выделяют следующие особенности течения эпилепсии в сочетании с ДЦП [2—5]:

— дебют в большинстве случаев (до 74,2%) эпилепсии у детей с ДЦП на 1-м году жизни;

— частое сочетание ДЦП с тяжелыми эпилептическими энцефалопатиями младенческого и раннего детского возраста (синдромами Отахара, Веста, Марканда—Блюме—Отахара, Леннокса—Гасто и др.);

— преобладание в клинической картине сложных фокальных, вторично-генерализованных и так называемых «псевдогенерализованных» эпилептических приступов (атипичные абсансы, билатеральные тонические спазмы и миоклонические приступы фокального генеза);

— частое сочетание эпилептических и неэпилептических пароксизмов, возможность их схожести по кинематике, что вызывает сложности в их трактовке и дифференциальной диагностике. Примерами могут служить дистонические атаки по типу асимметричного шейного тонического рефлекса (АШТР) и тонические версивные эпилептические приступы;

— усугубление наличием эпилепсии двигательных и когнитивных нарушений при ДЦП. При этом присоединение эпилептических приступов и эпилептиформных разрядов приводят к интеллектуальной недостаточности либо парциальному когнитивному дефекту, а также (возможно) к усилению моторного дефицита и потере определенных двигательных и речевых навыков, способствуя прогредиентности процесса, не характерной для ДЦП;

— частое сочетание ДЦП и доброкачественных эпилептиформных разрядов детства (ДЭРД). У детей с перивентрикулярной лейкомаляцией и диффузными нарушениями миелинизации благоприятный прогноз для собственно эпилептических приступов сочетается с фармакорезистентностью эпилептиформных разрядов (типа ДЭРД) и дезинтегративных эпилептиформных процессов;

— у детей с ДЦП (за исключением случаев, обусловленных церебральными дисгенезиями) может отсутствовать корреляция между очагами эпилептиформной активности и зоной максимально выраженных структурных изменений при нейровизуализации;

— нередкое возникновение рефлекторной провокации приступов под воздействием аудиогенной и соматосенсорной стимуляции. Проблема дифференциальной диагностики стартл-рефлексов и стартл-эпилепсии у детей с ДЦП;

— более высокий риск рецидива эпилепсии у детей с ДЦП после противоэпилептических препаратов (ПЭП).

Наличие эпилепсии у детей с ДЦП и задержкой психомоторного развития, нарушениями когнитивных функций обусловливает необходимость наряду с базовой терапией ПЭП раннего назначения фармакотерапевтического средства, обладающего церебропротективным и нейротропным действием, а также не вызывающим аггравации эпилептических приступов и повышения эпилептиформной активности головного мозга [6, 7]. Как показали клинические исследования, таким эффективным и безопасным препаратом является кортексин [6, 8—13].

Активным веществом кортексина является полипептидный комплекс, получаемый путем экстракции из коры головного мозга телят или свиней, в виде лиофилизата для приготовления раствора по 10 и 5 мг. Препарат применяется внутримышечно, один раз в сутки (содержимое флакона растворяют в 1—2 мл 0,5% раствора новокаина, воды для инъекций или 0,9% изотонического раствора натрия хлорида), детям с массой тела до 20 кг — 0,5 мг/кг, с массой тела более 20 кг — 10 мг в течение 10 сут. При необходимости проводится повторный курс через 3—6 мес.

Кортексин обладает тканеспецифическим действием на кору головного мозга, оказывает церебропротективное, ноотропное, антиоксидантное и противосудорожное действие, снижает токсические эффекты нейротропных веществ, улучшает процессы обучения и памяти, стимулирует репаративные процессы в головном мозге, ускоряет восстановительные функции головного мозга после стрессорных воздействий. Механизм действия кортексина связан с его метаболической активностью: регуляцией соотношения тормозных и возбуждающих аминокислот, уровнем серотонина и дофамина, ГАМКергическим влиянием, антиоксидантными свойствами, что способствует нормализации деятельности структур головного мозга и улучшению биоэлектрической активности головного мозга [6, 11, 12]. Кортексин включен в клинические рекомендации и стандарты оказания медицинской помощи при ДЦП (Приказы № 339н, № 340н Министерства здравоохранения РФ от 15.06.15 г. и № 349н от 16.06.15 г. «Об утверждении стандарта специализированной медицинской помощи при детском церебральном параличе»). Стандарт оказания медицинской помощи предназначен для обязательного исполнения по программе реализации государственных гарантий бесплатной медицинской помощи.

За 10-летний период (2005—2015) на кафедре неврологии, нейрохирургии и медицинской генетики педиатрического факультета РНИМУ им. Н.И. Пирогова и в психоневрологическом отделении № 2 РДКБ получали лечение с применением препарата кортексин 535 детей, из которых были отобраны 84 пациента с ДЦП в комбинации с эпилепсией (55 мальчиков и 29 девочек). Возраст пациентов варьировал от 1 года до 11 лет.

В изучаемой популяции были отмечены следующие формы ДЦП: cпастический гемипарез — у 11 (13,1%) детей, cпастический тетрапарез — у 54 (64,3%), cпастико-гиперкинетическая форма — у 9 (10,7%), атоническая форма — у 10 (11,9%) пациентов. Следует отметить, что у пациентов с ДЦП и эпилепсией на момент включения в исследование не было достигнуто стойкой клинико-электроэнцефалографической ремиссии, однако течение эпилепсии у них было достаточно стабильным на фоне постоянного и длительного применения индивидуально подобранных ПЭП.

За время госпитализации при назначении курса кортексина пациентам не производилось изменений в ранее назначенной терапии ПЭП, а также назначения каких-либо других фармакологических препаратов. Дозы кортексина в зависимости от возраста и массы тела пациентов составляли 5—10 мг, препарат назначался внутримышечно курсом № 10 в течение 10—20 сут.

До начала введения курса кортексина и в течение месяца от начала терапии проводились динамическое неврологическое и нейрофизиологическое обследование, оценка дневника пациента, в котором фиксировались приступы. В случаях сокращения частоты приступов более чем в 2 раза за время наблюдения (продолжительность которого равнялась месяцу нахождения пациента в стационаре) пациента включали в группу с урежением частоты приступов, а в случае приобретения нового моторного навыка — в группу с улучшением моторных функций. Так, в 1-ю группу вошли пациенты с позитивной динамикой как по количеству приступов, так и по улучшению моторных навыков. Во 2-ю — с позитивной динамикой только по частоте приступов. В 3-ю — с положительной динамикой по моторным функциям. В 4-ю группу включили пациентов, у которых не было изменений в неврологическом статусе, а также частоте приступов, либо их количество уменьшилось менее чем в 2 раза, что расценивалось как отсутствие реакции на терапию. К 5-й группе отнесли детей с более чем двукратным учащением приступов, верифицированным в ходе видеоэлектроэнцефалографического (видео-ЭЭГ) мониторирования, что расценивалось как аггравация.

Исследование проводилось посредством систем портативного видео-ЭЭГ-мониторинга на базе электроэнцефалографов Энцефалан-ЭЭГР-19/26 АБП («Медиком МТД», Россия) и Нейроскоп NS425 и NS450 (НПФ «Биола», Россия).

Статистическая обработка данных для оценки ответа на терапию в зависимости от форм ДЦП и эпилепсии проведена с помощью программы Statistica 12 (StatSoft Inc, США) с использованием метода Пирсона и максимального правдоподобия (Pearson and ML Chi-square). Статистически значимыми считались различия при вероятности ошибки меньше 5% (p<0,05).

В структуре изучаемой популяции детей с ДЦП в сочетании с эпилепсией (n=84) были диагностированы следующие формы эпилепсии: симптоматическая лобная — у 25 (29,7%) пациентов; симптоматическая височная — у 15 (17,9%); симптоматическая теменная — у 3 (3,6%); симптоматическая затылочная — у 8 (9,5%); синдром Веста — у 5 (6%); SE-MISF (тяжелая эпилепсия с множественными независимыми фокусами спайков, или синдром Марканда—Блюме—Отахара) — у 7 (8,3%); PE-MISF (парциальная эпилепсия с множественными независимыми фокусами спайков) — у 4 (4,8%); ФЭДСИМ-ДЭРД (фокальная эпилепсия детства со структурными изменениями мозга и ДЭРД на ЭЭГ) — у 10 (11,9%); эпилептическая энцефалопатия с ESES (электрический эпилептический статус медленноволнового сна) — у 7 (8,3%).

На фоне лечения кортексином у пациентов были получены следующие результаты:

— в 1-й группе более чем в 2 раза сократилось количество приступов в течение месяца наблюдения в сочетании с улучшением моторных функций у 31 (36,9%) пациента;

— во 2-й группе сократилась частота эпилептических приступов (более чем в 2 раза), но без существенного эффекта на моторные функции у 14 (16,7%) пациентов;

— в 3-й группе наблюдали улучшение моторных функций, но без существенного урежения эпилептических приступов у 15 (17,8%) пациентов;

— в 4-й группе 23 (27,4%) пациента не ответили на терапию;

— в 5-й группе выявили аггравацию эпилептических приступов у девочки с синдромом Веста (1,2%).

Таким образом, положительно ответили на терапию кортексином (пациенты 1-й, 2-й и 3-й групп) 60 (71,4%) из 84 детей. Между тем результаты лечения различались в зависимости от формы эпилепсии (табл. 1).

При статистической обработке полученных результатов отмечено достоверное различие вероятности ответа на терапию в зависимости от формы эпилепсии (p=0,028, критерий χ² Пирсона). Формами эпилепсии, давшими наибольшее число пациентов с позитивным ответом, явились ФЭДСИМ, ДЭРД (90%) и фокальная затылочная эпилепсия (87,5%), за которыми следуют височная эпилепсия (80%), лобная эпилепсия (76%), парциальная эпилепсия с множественными независимыми фокусами спайков (75%), эпилептическая энцефалопатия с ESES (71,4%) и теменная эпилепсия (66,7%). Наименьшее число позитивных ответов отмечено при таких тяжелых эпилептических энцефалопатиях, как синдром Марканда—Блюме—Отахара (SE-MISF) — 14,3% и синдром Веста — 40%.

Необходимо подчеркнуть, что аггравационный риск применения препарата кортексин оказался значительно ниже вероятности аггравации эпилептических приступов при лечении ПЭП, поскольку в исследуемой группе пациентов фармакоиндуцированная аггравация под влиянием ПЭП ранее была отмечена у 7 (9,2%) пациентов.

По данным статистического анализа результатов ответа на терапию в зависимости от формы ДЦП получены статистически достоверные данные по показателям общего позитивного ответа на терапию (p=0,044, метод максимального правдоподобия), а также по показателям снижения частоты приступов в качестве ответа на терапию (p=0,009, критерий χ² Пирсона). При анализе изолированного ответа в виде улучшения моторных функций статистически достоверного различия не было выявлено (p=0,886, критерий χ² Пирсона). При этом ответ на терапию чаще всего был зафиксирован у детей со спастическим гемипарезом — у всех 11 (100%) пациентов, а также у детей с атонической формой ДЦП — у 7 из 10 (70%) (табл. 2). Урежение приступов также преимущественно было отмечено в этих группах (все дети с гемипарезом и 60% детей с атонической формой).

Полученные данные согласуются с результатами ранее проведенных исследований по эффективности и безопасности применения кортексина у детей и взрослых как при ДЦП, так и при эпилепсии.

Н.В. Иванникова и соавт. [14] обследовали 22 пациента с ДЦП в возрасте 11—18 лет в процессе комплексной реабилитации с 20-дневным применением кортексина с курсовой дозой 200 мг и отметили значительное улучшение самочувствия, поведения, коммуникабельности и интегративных функций у 62,1% пациентов, умеренное улучшение — у 33,3% [14].

По данным В.А. Исановой и М.Ф. Исмагилова [15], у 118 пациентов с ДЦП в возрасте от 1 года до 18 лет в ходе сравнительного изучения влияния на двигательные и когнитивные функции препарата кортексин в сочетании с прикладной кинезиотерапией к концу двухмесячного курса лечения выявлено существенное положительное влияние как на двигательные возможности, так и на показатели когнитивной деятельности, включая слухоречевую память, внимание и предметную деятельность [15].

По данным В.М. Студеникина и соавт. [10], в ходе наблюдения 25 детей в возрасте 6—15 лет с ДЦП было показано, что на фоне 5 курсов кортексина по 10 инъекций с интервалом в 3 мес значительно увеличился объем двигательной активности, набор моторных навыков, улучшилась зрительно-моторная координация, нормализовался цикл сон—бодрствование, улучшился эмоциональный фон, уменьшились нарушения артикуляции. Следует отметить, что при повторных курсах терапии кортексином положительные эффекты нарастали и сохранялись длительное время — от 6 до 18 мес после окончания курса лечения [10].

Кортексин также продемонстрировал безопасность и эффективность у детей с эпилепсией. Так, по данным исследования Г.В. Федуновой и Е.Н. Сысоевой [8], включавшего 21 ребенка с симптоматическими формами эпилепсии, после курса кортексина у 70% отмечено улучшение памяти и положительная динамика в психоречевом развитии, при этом ни в одном случае не было отмечено аггравации эпилептических приступов [8].

В.Ю. Кожевникова и соавт. [16] изучали проблему фармакорезистентности эпилепсии и возможности ее преодоления в результате комбинированной терапии ПЭП и кортексином. В ходе наблюдения 34 детей (20 мальчиков и 14 девочек) в возрасте 5—7 лет с фармакорезистентными формами эпилепсии, задержкой психического развития и патологией аффективно-эмоциональной сферы были выделены 2 группы по 17 детей, сопоставимых по возрасту и формам эпилепсии. Основную группу составили 17 пациентов (9 детей с симптоматической височной, 5 — с симптоматической лобной и 3 — с генерализованными формами эпилепсии), которым наряду с базисной терапией ПЭП был назначен кортексин в дозе 10 мг внутримышечно в течение 10 дней, всего 2 курса с 2-месячным перерывом. Контрольную группу составили 17 пациентов с фармакорезистентными формами эпилепсии, которые не получали в комплексной терапии кортексин. В процессе исследования, по данным ЭЭГ, у детей 1-й группы уменьшилась эпилептиформная активность, что было особенно выражено у 8 из 9 (88,9%) больных височной эпилепсией и менее выражено при лобной — у 3 (60%) детей, а также генерализованной эпилепсии — 1 (33,3%) ребенок.

Кроме того, у 7 (41,2%) больных, получавших кортексин, частота приступов снизилась на 75%, а у 4 (23,5%) на 50%, что в целом составило 64,7%. Отмечено также позитивное влияние на эмоциональные, поведенческие и мнестические функции. В контрольной группе пациентов количество приступов и данные ЭЭГ практически не изменились, а также не было выявлено существенной положительной динамики в отношении психических и когнитивных расстройств [16].

Н.Ю. Королева и соавт. [17] проанализировали данные историй болезни 7887 пациентов, которым назначались курсы кортексина. Препарат использовался в схемах нейропротективной терапии при эпилепсии только у пациентов со стойкой ремиссией заболевания, а также у пациентов с сохраняющимися приступами, но в период после 2-го месяца с момента последней смены ПЭП. Применение кортексина способствовало улучшению общего состояния пациентов и нивелированию психоневрологических нарушений (нормализуются показатели памяти, внимания у взрослых, отмечается положительная динамика речевых расстройств у детей). Известно, что в межприступный период у больных c очаговой эпилепсией эпилептогенный очаг характеризуется пониженным уровнем потребления глюкозы. Поэтому в Институте мозга человека РАН была проведена позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) 362 пациентам с эпилепсией, в число которых вошли 34 больных, получавших 2—3 раза в год курсы терапии кортексином (радиоизотопное исследование проводилось повторно с промежутках от 2 до 7 лет). При повторном исследовании на ПЭТ пациентов с улучшением метаболизма глюкозы было 26 [17].

По результатам проведенного анализа историй болезни пациентов с различными формами эпилепсии, которым проводились курсы лечения кортексином, аггравация приступов, связанная с приемом препарата, отмечалась только у 8 пациентов, что составило не более 0,1% пролеченных больных. При этом аггравация не зависела от доз кортексина и возникала во всех случаях на 1-й неделе применения препарата [17].

В настоящем исследовании аггравация эпилептических приступов на фоне курса кортексина была отмечена лишь у 1 девочки с синдромом Веста (1,2%) также спустя неделю от начала инъекций, что было объективно верифицировано в ходе проведения дневного видео-ЭЭГ-мониторинга с включением бодрствовании и сна. Однако это оказалось значительно ниже вероятности аггравации приступов на терапии ПЭП: фармакоиндуцированная аггравация под влиянием ПЭП в исследуемой группе пациентов была ранее отмечена у 7 детей — 9,2%.

Согласно результатам проведенных исследований, кортексин является эффективным и безопасным препаратом в терапии широкого спектра педиатрической неврологической патологии, включая детей с различными формами эпилепсии в сочетании с ДЦП и отставанием в развитии. По данным настоящего исследования, улучшение двигательных функций после однократного проведения курса кортексина наблюдалось у 46 (54,7%) пациентов с ДЦП и эпилепсией, включая 31 (36,9%) пациента с улучшением как моторных функций, так и с урежением частоты эпилептических приступов более чем в 2 раза, а также 15 (17,8%) детей с улучшением моторных функций, но без существенного урежения эпилептических приступов. Сокращение частоты эпилептических приступов (более чем в 2 раза), но без существенного эффекта на моторные функции отмечено у 14 (16,7%) пациентов. Таким образом, общее число пациентов, позитивно ответивших на терапию кортексином, составило 60 (71,4%). Из 84 обследованных детей только 23 (27,4%) пациента не ответили на терапию кортексином, и лишь в одном случае отмечен негативный ответ (1,2%).

Таким образом, полипептидный стимулятор кортексин продемонстрировал эффективность и безопасность в применении в качестве дополнительной терапии у детей с ДЦП в сочетании с эпилепсией.

Представленные результаты подтверждают высокую терапевтическую эффективность препарата кортексин в комплексной терапии и реабилитации детей с ДЦП и эпилепсией.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.