Церебральная аутосомно-доминантная артериопатия с подкорковыми инфарктами и лейкоэнцефалопатией (ЦАДАСИЛ) — наследственное заболевание, обусловленное повреждениями гена NOTCH3 на хромосоме 19р13, содержащем 33 экзона [1, 2]. На сегодняшний день в этом гене описано [3—5] более 200 мутаций, большинство из которых захватывает экзоны 2—23.

В основе патогенеза заболевания лежит микроангиопатия с поражением артериол диаметром 100—400 мкм, сопровождающаяся образованием в клетках гладкой мускулатуры мелких сосудов гранулярных осмиофильных отложений, что приводит к нарушению сократимости сосудов [6, 7]. Считается, что распространенность заболевания составляет около 2:100 000 населения, а носительства мутаций в гене NOTCH3 — 4:100 000 [8]. Оба пола болеют с одинаковой частотой [3, 9, 10].

ЦАДАСИЛ — одна из самых частых наследственных артериопатий, приводящих к деменции [11]. Средний возраст дебюта составляет 30—40 лет. Первым симптомом зачастую является мигренозная головная боль (ГБ). Клиническая картина заболевания разнообразна и, помимо цефалгий, характеризуется очаговым неврологическим дефицитом вследствие повторных нарушений мозгового кровообращения — НМК (транзиторные ишемические атаки и ишемические инсульты, чаще по типу лакунарных), формированием на поздних стадиях болезни деменции подкоркового типа, псевдобульбарного синдрома и различных вариантов двигательных расстройств [3, 9, 12, 13].

Для ЦАДАСИЛ характерны нейровизуализационные феномены, выявляемые при магнитно-резонансной томографии (МРТ): множественные лакунарные инфаркты в области базальных ядер, ствола мозга и мозжечка; очаговые изменения белого вещества, наиболее часто встречающиеся в передних отделах височных долей и области наружных капсул, но также определяемые перивентрикулярно и субкортикально; диффузные изменения белого вещества головного мозга по типу лейкоареоза. Считается [14, 15], что чувствительность МРТ при постановке диагноза ЦАДАСИЛ достигает 90%.

ЦАДАСИЛ следует дифференцировать с другими микроангиопатиями, в первую очередь болезнью Бинсвангера, аутоиммунными заболеваниями и васкулитами с поражением ЦНС, митохондриальными энцефалопатиями, а также демиелинизирующими заболеваниями, особенно рассеянным склерозом (РС). Пожалуй, наибольшие сложности возникают именно при дифференциальной диагностике ЦАДАСИЛ и РС [16, 17]. Это объясняется тем, что оба заболевания манифестируют в молодом возрасте и для них нередко отсутствуют патогномоничные клинические проявления. Более того, диссеминация симптомов во времени и пространстве, характерная для РС, возможна и при ЦАДАСИЛ. Нейровизуализационные методы исследования при обоих заболеваниях выявляют многоочаговое поражение вещества головного мозга. При Р.С. изначально неверный диагноз ставится в 10% случаев [5], при ЦАДАСИЛ — примерно в 35% [18]. На сегодняшний день для постановки достоверного диагноза ЦАДАСИЛ необходимо проведение биопсии кожи и выявление соответствующих ультраструктурных изменений сосудистой стенки, либо ДНК-тестирование и выявление мутаций в гене NOTCH3 [6, 19]. По данным литературы [20], специфичность биопсии кожи в диагностике рассматриваемого заболевания составляет 100%, однако ее чувствительность не превышает 45%.

В данной статье приведены три клинических примера ЦАДАСИЛ, имитировавших демиелинизирующие заболевания.

Пациентка М., 53 лет. Из анамнеза известно, что с возраста 20 лет ее беспокоила ГБ мигренозного характера, сопровождавшаяся зрительной аурой, тошнотой и рвотой. За год отмечались 4—5 эпизодов ГБ, которые купировались приемом триптанов. С 40 лет появились императивные позывы на мочеиспускание и недержание мочи. В 44 года внезапно развился эпизод неустойчивости при ходьбе с отклонением вправо, который продолжался более 1 сут и в последующем полностью регрессировал. В 45 лет впервые обратилась к неврологу в связи с усугублением недержания мочи, появлением шаткости при ходьбе. При МРТ головного мозга выявлено многоочаговое поражение белого вещества в лобных, теменных и височных долях с обеих сторон с локализацией очагов субкортикально, перивентрикулярно и субэпендимально, а также в мозолистом теле и области варолиева моста. Выставлен диагноз «рассеянный склероз, первично-прогредиентное течение», назначена пульс-терапия преднизолоном, без эффекта. Состояние пациентки постепенно ухудшалось: нарастали слабость в ногах, нарушение походки, расстройства мочеиспускания; родственники стали отмечать снижение памяти и потерю привычных интересов. Пациентка периодически получала терапию преднизолоном; препараты, изменяющие течение РС (ПИТРС), не назначались. С возраста 52 лет в связи с усилением слабости в ногах стала пользоваться при ходьбе тростью. В январе 2016 г. (53 года) поступила в Научный центр неврологии (НЦН) для дообследования.

При беседе с пациенткой выяснилось, что ее сын находился на обследовании в НЦН в 2015 г. по поводу приступообразных ГБ и снижения памяти. На основании данных нейровизуализации (выявлены изменения в обоих полушариях головного мозга, характерные для микроангиопатии с вовлечением в процесс наружных капсул и белого вещества обеих височных долей) и генетического исследования (мутация R141C в четвертом экзоне гена NOTCH3) у него была диагностирована ЦАДАСИЛ. У матери пациентки также отмечалось нарушение походки, и она умерла в возрасте 60 лет от ишемического инсульта.

Неврологический статус: пациентка контактна, ориентирована правильно. Легкая дизартрия. Объем движений и сила в руках не изменены. Легкое повышение мышечного тонуса в левой руке по пластическому типу. В ногах выраженный парез со снижением мышечной силы до 2,5 балла. Умеренное повышение мышечного тонуса в ногах по спастическому типу. Глубокие рефлексы живые, S>D. Хоботковый рефлекс с двух сторон. Кистевой аналог рефлекса Россолимо с двух сторон. Симптом Бабинского с двух сторон. Олигобрадикинезия при двигательных пробах. Координаторные пробы выполняет удовлетворительно. В пробе Ромберга устойчива. Походка спастико-паретическая, ходит с дополнительной опорой на трость в пределах помещения. Тазовые функции: недержание мочи, императивные позывы на мочеиспускание. Нарушений чувствительности не выявлено. Память снижена (путает даты, затрудняется при изложении анамнеза), трудности при счете, внимание снижено. Критика к заболеванию снижена, эмоционально лабильна (плаксива). Тестирование по Монреальской шкале оценки когнитивных функций показало 22 балла (максимально 30 баллов), по батарее тестов на лобную дисфункцию — 17 баллов (максимально 18 баллов).

При повторной нейровизуализации выявлены диффузно-очаговые изменения повышенной интенсивности МР-сигнала в режимах Т2 и Т2d-f, пониженного МР-сигнала в режиме Т1 в глубоких и субкортикальных отделах белого вещества обоих полушарий мозга, передних отделах височных долей, на уровне подкорковых образований, наружных капсулах, мозолистом теле и варолиевом мосту, в том числе с участками кистозно-глиозной трансформации размером до 1,5 см (лакунарные инфаркты) (рис. 1). По сравнению с данными предыдущего МРТ-исследования отмечается увеличение распространенности диффузно-очагового поражения белого вещества обоих полушарий мозга. Учитывая клиническую картину заболевания, характерные нейровизуализационные изменения и отягощенный семейный анамнез, было решено провести генетический анализ. При выполнении ДНК-диагностики выявлена мутация R141C в четвертом экзоне гена NOTCH3. Это позволило поставить диагноз ЦАДАСИЛ.

Пациентка К., 31 года. Из анамнеза известно, что в возрасте 30 лет на фоне полного здоровья развился эпизод онемения левой половины лица, левых кисти и предплечья. Симптоматика регрессировала самостоятельно в течение 5 мин. Спустя 1 мес развился эпизод интенсивной ГБ в левой теменно-височной области, которая продолжалась около 1 ч, сопровождалась нарушением речи по типу моторной афазии и снижением зрения на левый глаз. При офтальмологическом осмотре патологии не обнаружено, однако при проведении МРТ-исследования головного мозга выявлены множественные разнокалиберные очаги в белом веществе и левом полушарии мозжечка; МР-ангиография патологии со стороны экстракраниальных сосудов не выявила. В неврологическом статусе отмечался легкий левосторонний гемипарез. Состояние расценено как демиелинизирующее заболевание, вероятнее всего, энцефаломиелит. При исследовании цереброспинальной жидкости олигоклональных антител не выявлено. Тем не менее пациентке была проведена пульс-терапия преднизолоном в суммарной дозе 5 г, без существенного эффекта. В декабре 2015 г. обратилась в НЦН с жалобами на слабость в левых конечностях и онемение левой руки. При расспросе выяснилось, что бабушка пациентки по отцовской линии перенесла два инсульта, а отца беспокоят ГБ мигренозного характера.

Неврологический статус при поступлении: сознание ясное, ориентирована правильно, контактна. Менингеальных знаков нет. Поля зрения не нарушены. Горизонтальный нистагм при взгляде влево. Легкий левосторонний гемипарез со снижением мышечной силы в левых руке и ноге до 4 баллов. Сухожильные и периостальные рефлексы живые, равномерные. Патологических рефлексов нет. Мышечный тонус не изменен. Координаторные пробы выполняет удовлетворительно. Легкая гипалгезия по наружной поверхности левой руки. Тестирование по Монреальской шкале оценки когнитивных функций показало 28 баллов, по батарее тестов на лобную дисфункцию — 18 баллов.

При повторной нейровизуализации выявлено многоочаговое поражение вещества головного мозга: в субкортикальных и глубоких отделах белого вещества обоих полушарий, включая перивентрикулярное белое вещество височных рогов боковых желудочков, а также наружных капсулах определяются симметричные очаговые диффузные изменения повышенной интенсивности МР-сигнала в режимах Т2 и Т2d-f (рис. 2). Параметры зрительных вызванных потенциалов изменены незначительно — данных о демиелинизирующем процессе нет. Учитывая специфические изменения на МРТ, принято решение о проведении ДНК-диагностики с целью поиска мутаций в гене NOTCH3, в результате которой была выявлена мутация R169C в четвертом экзоне исследованного гена. Установлен диагноз: ЦАДАСИЛ.

Пациентка К., 51 года. Из анамнеза известно, что длительное время ее беспокоила ГБ в теменно-затылочной области, чаще слева. В возрасте 48 лет на фоне нормального самочувствия резко развился эпизод двоения при взгляде прямо и в стороны. Симптоматика регрессировала самостоятельно в течение 1 ч. В течение 2 последующих лет состояние оставалось стабильным. В возрасте 50 лет внезапно развилась слабость в левых конечностях, больная была госпитализирована в неврологический стационар. По данным медицинской документации, в неврологическом статусе отмечались горизонтальный нистагм при взгляде влево, умеренный левосторонний гемипарез со снижением мышечной силы в конечностях до 3 баллов, повышение мышечного тонуса в левых конечностях по спастическому типу, оживление глубоких рефлексов слева, патологические стопные знаки слева, грубая статико-динамическая атаксия. При выполнении МРТ были выявлены множественные сливающиеся очаги в белом веществе головного мозга, преимущественно перивентрикулярной локализации, очаги по типу «пальцев Доусона», а также единичный очаг в правом полушарии мозжечка со слабым накоплением контрастного вещества. Был выставлен диагноз «рассеянный склероз», проведена пульс-терапия метилпреднизолоном в суммарной дозе 5 г, без эффекта.

По данным семейного анамнеза, мать пациентки перенесла три острых НМК по ишемическому типу; бабушка и две тети больной по материнской линии также перенесли НМК.

При обращении в НЦН несколько месяцев спустя пациентка предъявляла жалобы на головокружение несистемного характера, онемение правой ноги, слабость общую и в левых конечностях. Неврологический статус: в сознании, ориентирована в месте и собственной личности, несколько дезориентирована во времени, путает даты. Глазные щели OD>OS, зрачки равные; легкая сглаженность правой носогубной складки; низкоамплитудный нистагм при взгляде в стороны. Легкий парез левой руки со снижением мышечной силы в проксимальных отделах до 4 баллов. Оживление глубоких рефлексов с акцентом слева, кистевой рефлекс Россолимо слева; патологических стопных знаков нет. Мышечный тонус не изменен. Легкая дискоординация при выполнении пальценосовой пробы слева. Диссинергия Бабинского. Походка атактическая, на широкой базе. Тестирование по Монреальской шкале оценки когнитивных функций показало 21 балл, по батарее тестов на лобную дисфункцию — 13 баллов.

При повторной нейровизуализации в глубоких и субкортикальных отделах белого вещества обоих полушарий мозга, передних отделах височных долей, на уровне подкорковых образований, наружных капсулах, варолиевом мосту выявлены диффузно-очаговые зоны сливного характера повышенной интенсивности МР-сигнала в режимах T2 и T2-FLAIR: некоторые участки в режиме T2-FLAIR имеют пониженный МР-сигнал, окруженный зоной повышенного сигнала (рис. 3).

Учитывая положительный семейный анамнез, неоднозначные данные нейровизуализации и отсутствие эффекта от гормональной терапии, принято решение о проведении ДНК-диагностики, в результате которой были выявлены две мутации в гене NOTCH3: C222Y в четвертом экзоне и V322M в шестом экзоне. Выявленные мутации подтвердили диагноз ЦАДАСИЛ.

Необходимо отметить, что мутация C222Y была выявлена и у 26-летнего сына пациентки, который являлся клинически здоровым. При проведении МРТ головного мозга у него были выявлены изменения, характерные для ЦАДАСИЛ: очаги повышенной интенсивности МР-сигнала в режимах T2 и T2-FLAIR, пониженного сигнала в режиме Т1 с локализацией в глубоких и субкортикальных отделах белого вещества обоих полушарий мозга, передних отделах височных долей, на уровне подкорковых образований, наружных капсулах, перивентрикулярно и в правом полушарии мозжечка (рис. 4). Это свидетельствует, что у сына носительство мутации уже не является асимптомным, несмотря на клиническую компенсацию.

Дебют заболевания в молодом возрасте, отсутствие классических сосудистых факторов риска, многоочаговое поражение вещества головного мозга, а также диссеминация симптомов во времени и пространстве создают определенные трудности при дифференциальной диагностике ЦАДАСИЛ и Р.С. На начальных стадиях ЦАДАСИЛ часто имитирует Р.С. Вместе с тем она имеет ряд характерных особенностей, не встречающихся при демиелинизирующих заболеваниях. Во-первых, это характерный МРТ-паттерн: симметричное поражение полюсов височных долей и наружных капсул, отсутствие накопления очагами контрастного вещества и поражения спинного мозга. Во-вторых, это неизмененные параметры вызванных потенциалов различных модальностей в сочетании с отсутствием интратекального синтеза олигоклональных антител. Еще одной характерной особенностью является аутосомно-доминантный тип наследования и наличие в части случаев отягощенного семейного анамнеза по острым нарушениям мозгового кровообращения, мигренозным ГБ и деменции. Необходимо отметить, что, несмотря на типичную отягощенность семейного анамнеза, во всех описанных нами клинических случаях в качестве первичного диагноза ошибочно выставлялось демиелинизирующее заболевание, так как семейный анамнез при первоначальных госпитализациях должным образом не анализировался. Так, в первом случае у пациентки отмечались в анамнезе мигренозные ГБ, эпизоды внезапного развития очагового неврологического дефицита, положительный семейный анамнез с четким аутосомно-доминантным типом наследования, а также симметричное структурное поражение височных долей и наружных капсул, выявляемое при МРТ головного мозга. Вероятно, в этом случае на диагноз демиелинизирующего заболевания ошибочно навели выявленные при МРТ очаги в мозолистом теле, достаточно характерные для РС.

Во втором случае недлительный анамнез ГБ, единичный эпизод слабости и онемения в конечностях, а также молодой (31 год) возраст пациентки первоначально также навели на мысль о демиелинизирующем заболевании. Диагноз энцефаломиелита в данном случае был более вероятным ввиду отсутствия диссеминации симптомов во времени и пространстве. Тем не менее отсутствие эффекта от проводимой терапии глюкокортикоидами, а также выявление при МРТ головного мозга симметричного поражения белого вещества височных долей и наружных капсул указывали на вероятный диагноз ЦАДАСИЛ, что и было подтверждено молекулярно-генетическим исследованием.

Третий клинический случай является наиболее сложным с точки зрения дифференциальной диагностики. На неверный диагноз навело, видимо, наличие характерных для РС по локализации и очертаниям очагов, а также накопление одним из них контрастного вещества. Тем не менее отягощенный семейный анамнез и аутосомно-доминантный тип наследования привели к верному диагнозу ЦАДАСИЛ.

Приведенные нами клинические примеры подчеркивают сложности в диагностике многоочагового поражения вещества головного мозга, в том числе в контексте дифференциальной диагностики ЦАДАСИЛ. Помимо прочего, эти трудности связаны с малой осведомленностью неврологов о данной патологии. Учитывая клинические особенности ЦАДАСИЛ, следует помнить о необходимости проведения ДНК-диагностики с целью поиска мутаций в гене NOTCH3 у пациентов с многоочаговым поражением головного мозга, атипичным для демиелинизации расположением очагов, а также головными болями, инсультами и преходящими очаговыми неврологическими симптомами в анамнезе. Важнейшим ключом к диагностике является тщательно собранный семейный анамнез.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.