Центральный понтинный миелинолиз (ЦПМ) относится к редким, тяжелым и трудно диагностируемым поражениям ЦНС. Клиническая картина этого состояния достаточно неспецифична, и до широкого распространения методов нейровизуализации оно выявлялось практически всегда исключительно на секции.

Развитие симметричных центральных параличей на фоне выраженных перепадов осмолярности крови было впервые описано L. Rowntree в 1923 г. в эксперименте на собаках [1—3]. Соответствующие ЦПМ изменения в стволе головного мозга у пациента, страдающего болезнью Вильсона—Коновалова с развившимся циррозом печени, были представлены в 1932 г. [4, 5]. Как отдельную нозологическую форму понтинный миелинолиз у человека впервые описали R. Adams и соавт. в 1959 г. [6] на примере 4 пациентов, страдающих алкоголизмом и нарушениями питания.

ЦПМ — острое состояние, сопровождающееся симметричной демиелинизацией центральных отделов моста, которая распространяется от срединной линии, захватывая в том или ином объеме проводящие пути основания ствола мозга. Вовлечение в процесс покрышки и вентролатеральных отделов моста нехарактерно [7]. Макроскопическая картина на срезе зачастую принимает вид «крыльев летучей мыши» [3, 7]. Зона поражения может распространяться на средний мозг [7, 8]. При гистологическом исследовании характерны потеря миелина нервных волокон, деградация олигодендроцитов при относительной сохранности нейронов (кроме центральных отделов очага поражения) и отсутствии лимфоцитарной инфильтрации и признаков выраженного воспалительного процесса [3, 9—11].

Нередко демиелинизирующий процесс на уровне моста сопровождается также экстрапонтинным миелинолизом. Наиболее частые локализации поражения — стык коры и белого вещества мозжечка и больших полушарий, коленчатые тела, несколько реже — ножки мозга, таламус, внутренние и наружные капсулы; описано также поражение хвостатых ядер, базальных ганглиев, перивентрикулярного белого вещества [3, 7, 9, 12—17]. В отдельных случаях экстрапонтинный миелинолиз может развиваться изолированно [7, 13—19].

Оценить частоту центрального понтинного и экстрапонтинного миелинолиза сложно. D. Wright [5] указывает, что она может достигать 3 случаев на 1000 госпитализированных. В англоязычной литературе с 1985 по 2002 г. было описано 442 подтвержденных случая этого состояния [20]. K. Newell и B. Kleinschmidt-DeMasters [21] проанализировали результаты 3247 аутопсий больных, умерших в оказывающем неотложную помощь стационаре, за 12 лет и констатировали признаки этих заболеваний в 0,5% всех случаев смерти (прижизненно диагноз был установлен лишь в 1 из этих случаев).

Клиническая картина ЦПМ отличается неспецифичностью, многообразием и вариабельностью симптоматики и может маскироваться общим тяжелым состоянием больного. Частые симптомокомплексы — спутанность сознания или психические расстройства, снижение уровня сознания до сопора или комы, псевдобульбарный синдром, центральный тетрапарез. Нередки также экстрапирамидные расстройства (гиперкинезы или синдром паркинсонизма), глазодвигательные нарушения, судорожные приступы [2, 3, 7, 8, 17, 21—23]. Описаны мышечные дистонии, дефекты полей зрения, изолированная дизартрия, мутизм, синдром запертого человека [3, 7, 8, 24].

Анализ исходов заболевания у пациентов с понтинным и экстрапонтинным миелинолизом показывает высокий уровень смертности (25—33%) и инвалидизации (23—30%) [3, 23—25]. При значительном объеме демиелинизации, глубоком снижении уровня сознания и функциональном дефиците прогноз неблагоприятен [25]. Однако в последние 10—15 лет отмечается некоторое снижение смертности и увеличение числа пациентов с полным восстановлением неврологического дефицита [3, 24]. Вероятно, это связано с широким внедрением МРТ высокого разрешения и учащением выявления легких форм заболевания с малым объемом поражения и скудной симптоматикой [3].

МРТ является основным методом инструментального подтверждения диагноза ЦПМ. Наиболее яркие и характерные изменения при этом выявляются в Т2-взвешенном режиме: при ЦПМ зона равномерного гиперинтенсивного сигнала распространяется на медиальную часть основания моста, не захватывая покрышку и вентролатеральные зоны. Зона имеет, как правило, овальную форму на сагиттальных срезах, близкую к треугольной на аксиальных и своеобразную форму крыльев летучей мыши на коронарных. Признаков перифокального отека не наблюдается. На Т1-взвешенных изображениях чаще всего отмечается умеренно гипоинтенсивный сигнал от пораженных участков [7, 8, 10, 26, 27]. При МРТ в диффузионно-взвешенном режиме (DWI) более характерно наличие гиперинтенсивного сигнала (свидетельствует о наличии цитотоксического отека), однако нередко он может быть изоинтенсивным. Данные картирования измеряемого коэффициента диффузии (ADC-mapping) также могут различаться: на ранних сроках обычно определяется снижение, а на более поздних — может отмечаться увеличение интенсивности сигнала (что отражает расширение межклеточных пространств) [26, 27]. При экстрапонтинном поражении наблюдаются аналогичные изменения МРТ другой локализации [9]. В отдельных случаях характерная картина МРТ развивается с задержкой до нескольких суток по отношению к клиническим симптомам [23]. Для диагностики ЦПМ КТ имеет меньшую ценность, чем МРТ. Гиподенсивные зоны (иногда имеющие неоднородную, ячеистую структуру) характерной формы и локализации развиваются существенно позже и заметны только при значительном объеме поражения [24].

В патогенезе понтинного и экстрапонтинного миелинолиза остается много неясных моментов. Большинство исследователей в качестве основного патогенетического фактора указывают электролитный дисбаланс, в первую очередь быстрое увеличение осмолярности крови, чаще на фоне предшествующей гипонатриемии, особенно хронической. В англоязычной литературе за этим состоянием закрепилось второе название: «osmotic demyelination syndrome» (осмотический демиелинизирующий синдром). При этом не известно, по какой причине миелинолиз развивается лишь у части пациентов, которым проводится коррекция гипонатриемии, в том числе достаточно агрессивная [3, 7, 28]. Отмечается [3], что субклинический дефицит тиамина, избыточное потребление алкоголя, тяжелое поражение печени увеличивают вероятность его развития. Это связывают [3, 29] с дефицитом гликогена и АТФ в глиальных клетках, что препятствует интенсивной работе Na⁺/K⁺-насосов. Впрочем, патогенез локального осмотического повреждения глиальных клеток остается не вполне ясным. Отдельные исследователи [29] указывают на вовлечение Ca²⁺-каналов и индукцию апоптоза, значение «органических осмолитов», которые не могут быть быстро восстановлены клетками после хронического гипоосмолярного состояния [30, 31].

Кроме того, ряд авторов [3, 7, 8, 32, 33] признают, что не все клинические наблюдения могут быть объяснены нарушениями баланса натрия и калия. ЦПМ может развиваться при гипофосфатемии [34], в отдельных случаях — после коррекции гипогликемии [35, 36], при лечении циклоспорином, такролимусом, флуоксетином [37—41] и т. д.

Наиболее часто понтинный и экстрапонтинный миелинолиз развивается после инфузионной терапии у больных, страдающих хроническим алкоголизмом. На второе место в последние десятилетия выходят больные с тяжелым поражением печени, особенно после ее пересадки (при этом имеет значение терапия иммуносупрессорами) [3, 7, 8, 22, 24, 40—43]. Кроме того, отмечено развитие ЦПМ при обширных ожогах [44, 45], синдромах иммунодефицита [46, 47], хронической почечной недостаточности [7, 32], аденомах гипофиза [48], полидипсии или булимии [49, 50], неукротимой рвоте беременных [34], порфирии [51], системной красной волчанке [52], цитомегаловирусном гепатите, поражении вирусом Эпштейна—Барр и других заболеваниях [3, 7].

В доступной отечественной и зарубежной литературе мы обнаружили лишь три описания ЦПМ у больных туберкулезом: у 1 пациента — в сочетании с ВИЧ-инфекцией и иммунодефицитом [53], у 2 — при диссеминированном туберкулезе с поражением надпочечников и стойкой гипонатриемией [54, 55]. По нашему мнению, представленное ниже клиническое наблюдение представляет существенный интерес.

Больной К., 61 года, был переведен в Московский городской научно-практический центр борьбы с туберкулезом 10.06.15 из другого профильного стационара с диагнозом «инфильтративный туберкулез правого легкого в фазе распада и обсеменения». Предположительно, острое нарушение мозгового кровообращения (ОНМК) в вертебрально-базилярной системе. Гипертоническая болезнь 3-й степени, риск 4, сахарный диабет (СД) 2-го типа. Родственники категорически отрицали злоупотребление алкоголем.

Туберкулезом ранее не болел. В середине марта 2015 г. появился сухой кашель, сменившийся через несколько дней кашлем с мокротой слизисто-гнойного характера, отмечалось повышение температуры тела до 39 °C. С 19.03 заметил появление прожилок крови в мокроте, одышку при ходьбе. На К.Т. от 19.03 в правом легком были выявлены изменения в виде инфильтрации неоднородного характера.

При госпитализации 26.03.15 был диагностирован инфильтративный туберкулез правого легкого в стадии распада и обсеменения, туберкулез верхнедолевого бронха справа.

В мокроте обнаружены кислотоустойчивые микобактерии (+++), чувствительность которых сохранена ко всем антибактериальным препаратам. Была назначена активная противотуберкулезная терапия (режим химиотерапии IIб), а также гепатопротекторы, плазмаферез, дезинтоксикационная терапия в связи с повышением на фоне лечения активности трансаминаз печени (в 2—3 раза больше нормы).

Состояние значительно ухудшилось 03.06.15, когда больной стал заторможен, появились шаткость походки, гиперкинезы, в связи с чем был переведен в реанимационное отделение. Анализ цереброспинальной жидкости от 04.06.15 в пределах нормы по всем показателям. 05.05.15 развилась внезапная потеря сознания, брадипноэ — ЧДД 2 в 1 мин, появились признаки продольной дислокации ствола головного мозга. В тот же день больной консультирован неврологом. Заключение: клиническая картина неоднозначна, необходимо проводить дифференциальный диагноз между ОНМК в вертебрально-базилярной системе, опухолью ствола мозга, туберкулемой головного мозга.

08.06.15 больному была проведена мультиспиральная КТ головного мозга. Заключение: легкая перивентрикулярная лейкоэнцефалопатия, левосторонний синусит. Учитывая подозрение на снижение плотности вещества ствола мозга, было рекомендовано выполнение МРТ (рис. 1).

При поступлении в клинику Центра борьбы с туберкулезом больной жалоб не предъявлял из-за тяжести состояния. Уровень сознания — кома 2. Температура тела — 37,8 °С. АД — 95/54 мм рт.ст., пульс — 98 ударов в 1 мин, тоны сердца приглушены. Проводилась искусственная вентиляция легких (ИВЛ).

При осмотре: состояние тяжелое, кома, реакции на осмотр нет. Менингеального синдрома нет. Зрачки узкие, симметричные. Реакция зрачков на свет вялая, периодически наблюдаются плавающие движения глазных яблок. Корнеальные рефлексы сохранены. Тетрапарез. Мышечный тонус с тенденцией к снижению. Симптом Бабинского с двух сторон, коленные и ахилловы рефлексы значительно снижены, отмечаются гипотрофии мышц голеней. На болевое раздражение не реагирует. Обращают на себя внимание ротационные тонические движения в шейном отделе позвоночника вправо и влево, напоминающие произвольные.

С учетом данных КТ было сделано заключение: у больного, страдающего туберкулезом легких, СД, имеется клиническая картина энцефалополинейропатии смешанного генеза, понтинного миелинолиза, отека головного мозга.

В биохимическом анализе крови от 10.06.15: Na⁺ — 134 ммоль/л; К⁺ — 2,5 ммоль/л; Cl^– — 98 ммоль/л; общий белок — 52 г/л; амилаза — 95 Ед/л; глюкоза — 13,79 ммоль/л; мочевина — 8,2 ммоль/л; креатинин — 89,1 мкмоль/л; АЛТ — 37 Ед/л; АСТ — 76 Ед/л; общий билирубин — 8,86 мкмоль/л; миоглобиновый тест — ++. В общем анализе крови от 10.06.15: Hb — 90 г/л; эр. — 2,87·10¹²/л; л. — 10,4·10⁹/л; палочкоядерные — 4%, сегментоядерные — 85%; лимф. — 7%; тр. — 197·10⁹; СОЭ — 11,2 м/ч. Коагулограмма от 10.06.15: протромбиновое время — 16,2 с, протромбиновый индекс — 72%, МНО — 1,18, тромбиновое время — 19,6 с, фибриноген — 7,76 ммоль/л, тест на растворимые фибринмономерные комплексы положительный.

Больному назначена активная противотуберкулезная и дезинтоксикационная терапия, трансфузия альбумина, проводилась ИВЛ; он получал мексидол, актовегин, глюкокортикостероиды.

Несмотря на проводимое лечение, состояние оставалось тяжелым, сознание не восстанавливалось, развилась клиническая картина септиса.

При посеве крови на стерильность трижды выявлен Enterobacter aerogenes, а также Staphylococcus epidermidis, чувствительный к амикоцину. В коагулограмме нарастали явления синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания, перешедшего в стадию гипокоагуляции, что сопровождалось резким снижением (до 34%) уровня протромбина, увеличением МНО, снижением концентрации фибриногена. Сохранялась положительная реакция на фибрин-мономерные комплексы, количество тромбоцитов снизилось до 116·10⁹/л. Указанные изменения сопровождались развитием легочного кровотечения.

В неврологическом статусе оставался тетрапарез, при этом стала достаточно быстро нарастать гипотрофия мышц конечностей. Снижение уровня сознания варьировало от сопора до коматозного. Все попытки перевести больного на самостоятельное дыхание успехом не увенчались в связи с быстрым нарастанием гипоксии.

При повторных биохимических анализах крови на фоне практически нормальных значений электролитного состава (Na⁺ — 144—151 ммоль/л; К⁺— 3,1—3,5 ммоль/л; Cl— — 102 ммоль/л) сохранялась диспротеинемия, отмечалось нарастание концентрации билирубина, мочевины; в общем анализе крови наросла анемия, сохранялись лейкоцитоз и высокая СОЭ.

Другие лабораторные и инструментальные исследования подтверждали нарастание полиорганной недостаточности.

При повторной КТ головного мозга от 15.07.15 отмечались томографические признаки неоднородности структуры моста. Выявленные изменения не противоречили диагнозу ЦПМ (рис. 2).

Несмотря на проводимую терапию, на фоне явлений нарастающей полиорганной недостаточности 31.08.15 больной скончался.

Заключительный клинический диагноз: 1. Декомпенсированная энцефалопатия смешанного генеза (дисциркуляторная, токсическая, дисметаболическая). ЦПМ. 2. Инфильтративный туберкулез верхней доли правого легкого в фазе распада и обсеменения. Осложнения: отек легких, отек головного мозга, полиорганная недостаточность, синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания, сепсис, длительная ИВЛ. Фоновые заболевания: СД 2-го типа.

При патологоанатомическом исследовании клинический диагноз был подтвержден, однако выявлен ряд особенностей. В частности, обнаружен двусторонний апостематозный пиелонефрит, расцененный как входные ворота септической инфекции. Были выявлены признаки алкогольной зависимости с мультиорганными проявлениями в виде алкогольной кардиомиопатии, хронического индуративного панкреатита, хронического алкогольного гепатита с исходом в цирроз печени. Было подтверждено наличие признаков тяжелого синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания в фазе гипокоагуляции: гиалиновые и фибриноэритроцитарные тромбы в просвете микрососудов почек (рис. 3, б), легких, надпочечников, поджелудочный железы с периваскулярными кровоизлияниями и микронекрозами в корковом слое надпочечников и поджелудочной железе. Помимо признаков понтинного и экстрапонтинного миелинолиза, энцефалопатии сочетанного генеза было выявлено поражение спинного мозга на уровне шейного утолщения.

Результаты макроскопического исследования головного мозга: масса — 1260 г, твердая мозговая оболочка серая, слегка напряжена, в синусах — темно-красная жидкая кровь. Мягкая мозговая оболочка серая, полупрозрачная, уплотнена в области серповидной связки. Борозды слегка сужены, извилины несколько сглажены. Анатомическая структура мозга сохранена. Граница между серым и белым веществом полушарий выражена. В белом веществе больших полушарий единичные лакунарные кисты диаметром 0,1—0,3 см. Боковые желудочки расширены в области задних рогов. Ствол мозга со стертым симметричным рисунком. Анатомическая структура мозжечка сохранена. Сосуды основания мозга серые полупрозрачные с множественными плоскими полулунными и концентрическими бляшками, суживающими просвет сосудов до 2/3.

Результаты гистологического исследования нервной системы: во всех отделах головного мозга — умеренный периваскулярный и перицеллюлярный отек. В коре — белковая дистрофия нейронов с явлениями нейрофагии, в белом веществе — диффузный глиоз, преимущественно субэпендимальный. Очаговые скопления парапластической субстанции во всех исследованных фрагментах. В мягкой мозговой оболочке — диффузно-очаговый фиброз, отек, полнокровие сосудов.

В фрагментах, взятых из моста и среднего мозга: тела нейронов ядер набухшие с очаговым кариолизом и сателлитозом. Рисунок паренхимы нарушен, ткань мозга губчатая, обильные участки разрежения, в которых нейроны и клетки глии отсутствуют, в оставшихся нейронах скопления липофусцина. Часть артерий с картиной спазма и фибриноидного некроза медии (см. рис. 3; рис. 4).

При окраске по Шпильмейеру выявляются поля потери окраски с миелиновыми шарами в полостях в мосту и среднем мозге. При окраске по Шморлю в нейронах среднего мозга — отчетливая специфическая зернистость (накопление липофусцина). При окраске по Нисслю в среднем мозге выраженный тигролиз, местами по типу аксональной реакции. Очаговый кариолиз с сателлитозом за счет микро- и олигодендроглии. При специфической окраске в очагах демиелинизации выявляется глиальная реэкспрессия виментина (рис. 5).

Пигментация нейронов черной субстанции обычная, на фоне комбинированного отека выявляются зоны демиелинизации с зернистыми и миелиновыми шарами.

В спинном мозге имеется перицеллюлярный и периаксональный отек. В клетках передних и задних рогов — набухание, очаговый ареактивный кариолиз. Субэпендимальный смешанный глиоз с преобладанием астро- и микроглии. В шейном отделе рисунок вещества мозга стерт. Преобладают сморщивание нейронов, очагово-деструктивный отек (рис. 6).

Таким образом, имеется картина множественных очагов демиелинизации в тканях моста и среднего мозга различной давности как свежих, представленных острым миелинолизом с начальной микроглиальной реакцией, так и организующихся с наличием зернистых шаров, миелиновых телец и смешанной периферической глиальной реакцией.

Особенности представленного наблюдения состоят в том, что тяжелый понтинный и экстрапонтинный миелинолиз развился у пациента с инфильтративным туберкулезом легких на фоне стандартной противотуберкулезной химиотерапии без таких сопутствующих состояний, как туберкулезное поражение надпочечников или ВИЧ-ассоциированный иммунодефицит. При этом указания на существенную гипонатриемию отсутствовали. Массивная инфузионная или диуретическая терапия непосредственно перед клиническим ухудшением также не проводилась, а плазмаферез, по мнению некоторых авторов [56], может способствовать улучшению исходов ЦПМ.

С другой стороны, у пациента имелся ряд факторов, повышающих вероятность развития понтинного и экстрапонтинного миелинолиза. Так, при патологоанатомическом исследовании были выявлены признаки хронической алкогольной интоксикации, поражение печени, усугубившееся на фоне противотуберкулезной терапии. В крови, исследованной непосредственно после перевода больного, обращала на себя внимание гипокалиемия, что также могло способствовать развитию процесса. Однако триггерным фактором, по нашему мнению, послужили инфильтративный туберкулез и проводимая антимикробная химиотерапия, которая сама по себе является агрессивным токсическим воздействием.

Несомненно также патогенетическое значение синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания: его признаки выявлялись у пациента уже на момент госпитализации, когда тяжесть состояния была обусловлена в первую очередь поражением ЦНС, а осложнения (септическое состояние, гипоксия, полиорганная недостаточность) еще не развились. Нарушения в системе гемостаза сохранялись и прогрессировали на всем протяжении пребывания в стационаре.

Отметим, что при патоморфологическом исследовании были выявлены очаги миелинолиза различной давности — как подострые, с миелиновыми шарами, зернистыми тельцами при специальных окрасках и смешанной периферической глиальной реакцией, так и более свежие, с начальной микроглиальной реакцией. Таким образом, миелинолиз у пациента не был единомоментным эпизодом, но повторялся неоднократно или представлял собой некий пролонгированный во времени патологический процесс.

Еще одна важная особенность представленного наблюдения касается локализации поражений ЦНС. Миелинолиз распространялся на центральные отделы моста, средний мозг. Наличие в клинической картине стойких гиперкинезов указывает также на вовлечение в патологический процесс подкорковых ядер и их связей, что подтверждается результатами гистологического исследования черной субстанции. Все это соответствует классическим описаниям сочетания понтинного и экстрапонтинного миелинолиза. В дополнение к этому при гистологическом исследовании были отмечены признаки поражения серого вещества спинного мозга в области шейного утолщения (преимущественно тела нейронов). На пояснично-крестцовом уровне подобных изменений обнаружено не было. Клинические проявления этого поражения маскировались полинейропатическим синдромом (тенденция к снижению мышечного тонуса, угнетение глубоких рефлексов при наличии патологических стопных рефлексов, симметричные гипотрофии мышц голеней).

Ранее было представлено описание 3 случаев сочетания понтинного и экстрапонтинного миелинолиза с поражением спинного мозга. J. Ruiz-Sandoval и соавт. [57] описали микроскопическую картину лишь типичного поражения в области моста, а наличие патологии на спинальном уровне было констатировано на основании данных МРТ. При этом по представленным в статье сагиттальным срезам МРТ сложно судить о локализации поражения (преимущественно в сером веществе или проводящих путях). В наблюдении A. Hornik и соавт. [58] не имеется гистологического подтверждения (больной выжил), на МРТ выявляется поражение центральных структур и задних канатиков шейного отдела спинного мозга. И лишь в статье S. Jacob и соавт. [59] четко описывается распространенный миелинолиз на уровне спинного мозга с преимущественным поражением центральных отделов и вовлечением серого вещества. Следует отметить, что в нашем наблюдении имело место поражение нейронов, особенно в области передних рогов, в то время как в указанных публикациях описывается классическая гистологическая картина миелинолиза. Патогенез спинального поражения, таким образом, остается не до конца ясным.

В заключение следует отметить, что ЦПМ, развившийся у больного туберкулезом, фактически явился критическим состоянием, приведшим к смерти. Требуется дальнейшая разработка лечебных мероприятий у данного контингента больных.

Конфликт интересов отсутствует.