Рассеянный склероз (РС) — одна из самых распространенных болезней ЦНС у пациентов молодого возраста. Частота Р.С. в России колеблется (в зависимости от географической широты) от 35 до 70 случаев на 100 тыс. населения.

РС — аутоиммунное заболевание, в большинстве случаев в дебюте имеющее ремиттирующее течение и при естественном его развитии почти с неизбежностью приводящее к инвалидизации. Однако уже в конце XX века появились препараты, способные в значительной степени изменять его течение, приводя к снижению обострений и замедлению необратимого неврологического дефицита. В настоящее временя существует целый ряд препаратов, изменяющих течение РС (ПИТРС), которые эффективны на разных этапах болезни, что ставит врача перед задачей выбора наиболее подходящего для конкретного пациента метода терапии.

В развитии РС участвуют два процесса: аутоиммунное воспаление, приводящее к разрушению миелиновых оболочек, и нейродегенерация, ответственная за повреждение самих проводников ЦНС. Воспаление при РС проявляется периодически возникающими обострениями, появлением новых очагов на МРТ и накоплением контраста в них. Нейродегенерация приводит к появлению необратимых неврологических нарушений, «черных дыр» на МРТ, нарастающей атрофии головного и спинного мозга и, как следствие, выраженной инвалидизации. Важно понимать, что нейродегенеративые процессы, хотя и связаны с частотой обострений, начинаются уже на самых начальных этапах болезни. Вот почему так важна точная диагностика РС и раннее начало применения ПИТРС [1, 2].

Первыми ПИТРС были интерфероны β-1а и -1b (далее в тексте — ИФН), различающиеся по дозам, частоте и способу введения, а также глатирамера ацетат (ГА). Все они сокращают частоту обострений примерно на 30%. Как ИФН, так и ГА доказали свою эффективность и безопасность при длительном их применении, в связи с чем и сейчас остаются препаратами первого ряда выбора.

Однако эффективность лечения в значительной степени зависит от приверженности пациента проводимой терапии. Последняя в свою очередь связана со способом и частотой введения препарата, а также со спектром нежелательных явлений (НЯ), возникающих на фоне его применения.

ИФН и ГА вводятся инъекционно, с частотой от 1 раза в неделю (ИФН-β-1а) до ежедневного (ГА). Наиболее частым НЯ ИФН является возникновение гриппоподобного синдрома, возникающего после их введения и зачастую требующего регулярного применения противовоспалительных препаратов. Кроме того, ИФН могут способствовать усилению депрессии и повышению мышечного тонуса, которые весьма часты у пациентов с РС. ГА обладает менее тягостными для больных НЯ, однако при его применении возможны как местные осложнения в виде гиперемии, зуда и болезненности, так и системные постинъекционные реакции в виде панических атак и развитие липоатрофий в местах инъекций [2—4].

Следует отметить, что примерно у 20—50% пациентов терапией ИФН и ГА не удается достичь эффективного контроля за течением заболевания [5]. Одной из причин неэффективности ИФН является возникновение нейтрализующих антител, с учетом этого ранее считалось, что при неэффективности ИФН следует перевести пациента на ГА [6, 7]. В настоящее время полагают, что такой перевод может осуществляться только при наличии непереносимых НЯ. В случае же неэффективности ИФН или ГА был рекомендован принцип эскалации терапии — перевод на препарат второго ряда (финголимод, натализумаб).

Препараты второй линии терапии обладают высокой эффективностью в отношении снижения частоты обострений и замедления прогрессирования инвалидизации, тем не менее их широкое применение ограничено повышенным риском развития потенциально фатальных НЯ, таких как сердечно-сосудистые осложнения, прогрессирующая мультифокальная энцефалопатия и другие оппортунистические инфекции [8, 9]. Важно понимать, что как ИФН, так и ГА в основном действуют на воспалительный компонент РС и не способны значимо замедлить нейродегенеративные процессы. Кроме того, они вводятся инъекционно, что снижает приверженность лечению. По данным многоцентрового наблюдательного исследования IV фазы [10], 32% пациентов, получающих ИФН и ГА, не соблюдают режим их применения вследствие парентерального введения или развития выраженных Н.Я. Понятно, что внедрение в клиническую практику пероральных препаратов может существенно увеличить эту приверженность. Таким образом, возникла необходимость поиска новых препаратов, которые были бы более эффективными в отношении снижения частоты обострений и замедления развития нейродегенеративных процессов (нарастание инвалидизации), оставаясь при этом достаточно безопасными и хорошо переносимыми, а также удобными для применения.

В настоящее время существуют 3 препарата для перорального применения: финголимод, терифлуномид и диметилфумарат (ДМФ), из которых 2 последних относят к средствам первого ряда.

Идеальным результатом применения ПИТРС сегодня считается полное отсутствие признаков активности заболевания — обострений, новых и накапливающих контраст очагов на МРТ, а также нарастания инвалидизации (NEDA — No Evidence of Disease Activity). Однако если снижение частоты ежегодных обострений достигается в той или иной степени при применении практически всех известных на сегодняшний день ПИТРС, то, к сожалению, они лишь в минимальной степени действуют на нарастание необратимого неврологического дефицита. Последний связан с аксональным повреждением вследствие нейродегенерации, в развитии которой существенную роль играет оксидативный стресс [2, 11, 12].

Оксидативный стресс — нарушение гомеостаза, когда свободные радикалы (супероксид анион, оксид азота, пероксинитрит и др.) преобладают над антиоксидантами (глютатион, супероксиддисмутаза, глютатионпероксидаза и др.). Большинство свободных радикалов постоянно образуется в клетках, но их уровень невысок, и клетка инактивирует их с помощью антиоксидантной системы. Уровень свободных радикалов, превышающий защитные возможности клетки, цитотоксичен, что и приводит к оксидативному стрессу. При Р.С. это происходит, в частности, вследствие того, что свободные радикалы продуцируются активированными макрофагами и микроглией. Оксидантное повреждение митохондриальной ДНК приводит к дефициту энергии для проведения импульса вследствие снижения уровня АТФ, усилению продукции свободных радикалов и высвобождению факторов, инициирующих апоптоз. ЦНС особенно подвержена оксидативному стрессу, так как в ней чрезвычайно активен митохондриальный метаболизм. Таким образом, препараты для терапии РС должны не только снижать воспалительную активность заболевания, уменьшая частоту обострений, но и способствовать нейропротекции, в том числе предупреждая развитие оксидативного стресса [12].

ДМФ (текфидера) — пероральный препарат, сочетающий в себе выраженную клиническую активность и благоприятный профиль безопасности. ДМФ играет важную роль в окислительно-восстановительных процессах тканевого дыхания. До поступления в системный кровоток ДМФ метаболизируется с образованием монометилфумарата (ММФ). Механизм действия ДМФ до конца не изучен. Однако результаты, полученные in vivo, показали его противовоспалительное и цитопротективное действие. Предполагают, что подавление воспаления обеспечивается несколькими механизмами, такими как ингибирование в клетках транскрипции, зависящей от ядерного фактора κВ (NFκB) и угнетение экспрессии провоспалительных цитокинов и молекул адгезии. Цитопротективное действие ДМФ, по крайней мере частично, обусловлено его влиянием на ядерный эритроид 2р45-связанный фактор (Nrf2), участвующий в ответных реакциях на оксидативный стресс и в поддержании иммунного гомеостаза. In vitro было показано, что ДМФ повышает внутриядерный уровень Nrf2 в первичных культурах клеток ЦНС, что приводит к активации экспрессии чувствительных к нему антиоксидантных генов и белков. В другом исследовании [11] показано, что у лабораторных животных с моделированием демиелинизации и нейродегенерации, получавших ДМФ, отмечалось снижение степени демиелинизации и усиление ремиелинизации. Однако действие ДМФ не ограничивается механизмами с участием Nrf2. Введение ДМФ при экспериментальном аутоаллергическом энцефаломиелите немутантным мышам и мышам с дефицитом Nrf2 приводит к снижению активности Т-лимфоцитов и к стимуляции пролиферации моноцитов в ответ на воспаление. Таким образом, при применении ДМФ на ранней стадии аутоиммунного воспаления ключевую роль играют Nrf2-независимые механизмы. Все эти данные говорят о том, что ДМФ обладает сочетанным противовоспалительным и нейропротективным действием, отличающимся от механизмов действия других ПИТРС [13].

В многоцентровом рандомизированном плацебо-контролируемом клиническом исследовании фазы III DEFINE [14], изучавшем эффективность и безопасность терапии ДМФ, участвовали 1234 пациента из 28 стран. ДМФ (BG-12) применяли в дозе 240 мг 2 раза (1-я группа) и 3 раза (2-я группа) в сутки. Срок наблюдения составил 2 года. Результаты исследования показали, что доля пациентов с обострениями при применении ДМФ 2 и 3 раза в сутки составила 27 и 26% соответственно, а это статистически достоверно ниже таковой, чем в группе плацебо (46%; р<0,001 для обоих сравнений). Среднегодовая частота обострений через 2 года была 0,17 и 0,19 в группах применения ДМФ 2 и 3 раза в сутки соответственно и 0,36 в группе плацебо. Таким образом, относительное снижение частоты обострений было равно 53 и 48% в 1-й и 2-й группах соответственно по сравнению с плацебо (р<0,001). Достигнуто снижение относительного риска прогрессирования на 38 (р=0,005) и 34% (р=0,01) соответственно. Кроме того, отмечалось весьма значительное улучшение по радиологическим данным: снижение числа активных очагов на 90 и 73% (в обоих случаях р=0,001), новых и увеличившихся очагов — на 85 и 74% (в обоих случаях р<0,001), риска развития новых «черных дыр» — на 72 и 63% (в обоих случаях р<0,001) для режимов дозирования 240 мг 2 раза (1-я группа) и 3 раза (2-я группа) в сутки соответственно. На фоне применения ДМФ в обеих группах отмечено уменьшение развития атрофических изменений в головном мозге на 21% по сравнению с плацебо (р=0,0449). Доля пациентов, соответствующих критериям NEDA, составила 28% при приеме ДМФ 2 раза в сутки. Важно отметить, что прием ДМФ не снижал, а в ряде случаев улучшал качество жизни пациентов, определяемое по опроснику SF-36. Спектр Н.Я. составляли: гиперемия кожи, желудочно-кишечные расстройства, боль в верхней части живота. При исследовании крови отмечалось снижение числа лимфоцитов и повышение уровня печеночных ферментов, в большинстве случаев незначительное. Таким образом, оба режима дозирования ДМФ продемонстрировали явное преимущество по сравнению с плацебо при благоприятном профиле безопасности [13—16].

В другом исследовании III фазы CONFIRM [17] эффективность ДМФ сравнивалась с плацебо, при этом для оценки относительной пользы и риска ДМФ посредством сравнения групп активного лечения с плацебо в качестве препарата сравнения в исследование был добавлен ГА. В исследовании приняли участие 1417 пациентов. Продолжительность наблюдения составила 2 года. Частота обострений была 0,22 в группе, получающей ДМФ 2 раза в сутки, 0,20 при приеме ДМФ 3 раза в сутки, 0,29 при применении ГА и 0,40 в группе плацебо. Относительное снижение частоты обострений по сравнению с плацебо составило 44 и 51% (в обоих случаях р<0,001) при применении ДМФ в режиме дозирования 240 мг 2 или 3 раза в сутки соответственно и 29% (р=0,01) при Г.А. Таким образом, показано значимое влияние ДМФ на снижение частоты обострений. Однако снижение нарастания инвалидизации при применении двух дозировок ДМФ, а также ГА не было статистически значимо по сравнению с плацебо. ДМФ, применяемый 2 или 3 раза в сутки, и ГА статистически значимо снижали количество новых или увеличившихся T2-взвешенных гиперинтенсивных очагов (р<0,001 для всех сравнений) и новых T1-взвешенных гипоинтенсивных очагов, так называемых «черных дыр» (р<0,001, р<0,001 и р=0,002 соответственно) по сравнению с плацебо. Спектр Н.Я. как ДМФ, так и ГА соответствовал таковому в предыдущих исследованиях [13].

Затем был проведен объединeнный анализ результатов III фаз этих исследований [18]. Он включал только пациентов, получавших ДМФ в двух дозировках. Дополнительный анализ эффективности был проведен для оценки клинических и радиологических данных через 2 года в разных группах больных. По результатам этого исследования, среднегодовая частота обострений снизилась на 49 и 49% в группах, получавших ДМФ 2 и 3 раза в сутки соответственно (в обоих случаях р<0,0001), риск развития обострения — на 43 и 47% соответственно (в обоих случаях р<0,0001), риск развития подтвержденного в течение 24 нед прогрессирования уменьшился на 29 (р=0,0278) и 32% (р=0,0177), соответственно. Радиологические данные также подтвердили высокую эффективность ДМФ. Наилучшие результаты были получены в группе больных с недавно диагностированным РС и не получавших ранее никаких ПИТРС. У этих пациентов прием ДМФ 2 и 3 раза в сутки снижал среднегодовую частоту обострений на 56 и 60% соответственно (в обоих случаях p<0,0001), риск развития обострений — на 54 и 57% (в обоих случаях p<0,0001), риск прогрессирования, подтвержденного в течение 12 нед, — на 71 (p<0,0001) и 47% (p=0,0085). Кроме того, применение ДМФ приводило к улучшению физических и психологических составляющих качества жизни. По результатам этого исследования был сделан вывод, что ДМФ может быть препаратом выбора для такого рода пациентов.

В продолжение исследований DIFINE и CONFIRM проводится клиническое исследование ENDORSE [19], которое обеспечивает наблюдение за пациентами в течение 14 лет. После начала этого исследования ДМФ был одобрен для лечения ремиттирующего РС в нескольких странах в дозировке 240 мг 2 раза в сутки, и после 5-го года применения препарата все участники были переведены на такой режим приема. Заключительный визит в исследованиях DEFINE/CONFIRM был исходным визитом исследования ENDORSE. В настоящее время известны результаты промежуточного 5-летнего наблюдения. Среднегодовая частота обострений за 5 лет оставалась низкой — 0,163 в группе пациентов, изначально получавших ДМФ; в группах, получавших в течение 2 лет плацебо или ГА, а затем в течение 3 лет ДМФ она составила 0,240 и 0,199 соответственно. На 5-й год доля больных с прогрессированием симптоматики составила 18,6% среди изначально получающих ДМФ; среди переведенных на ДМФ после плацебо или ГА —20,3 и 25,7% соответственно. У подавляющего большинства пациентов, получающих ДМФ в течение 5 лет, не было признаков активности болезни по данным МРТ. Важно отметить, что показатель изменения объема головного мозга за 5-летний период в группе принимавших ДМФ был сопоставим с таковым у здоровых добровольцев и составил –0,32 в год. Незначительная часть пациентов прекратила прием ДМФ вследствие развития НЯ: приливов жара и симптомов со стороны желудочно-кишечного тракта. Повышения частоты развития онкологических заболеваний по сравнению с таковой в общей популяции пациентов с РС не отмечено. Таким образом, 5-летнее наблюдение за больными показало, что длительное применение ДМФ приводит к снижению как клинической, так и радиологической активности РС при хорошем профиле безопасности. Следует подчеркнуть, что раннее начало терапии ДМФ способствует более выраженным клиническим результатам.

Разумеется, весьма важным является сравнение эффективности разных ПИТРС, и к настоящему времени доступны данные непрямого сравнения их эффективности. Данные получены на основании обзора результатов рандомизированных контролируемых исследований с применением ДМФ, терифлуномида, разных ИФН частого применения, пегилированного ИФН (ПЭГ-ИФН), ГА, натализумаба, финголимода и алемтузумаба. В этот метаанализ были включены 24 224 пациента из 37 исследований. Его результаты выявили, что высокий уровень доказательности по показателю относительный риск развития обострения по сравнению с плацебо среди препаратов первого ряда имеют ДМФ (0,5), терифлуномид (0,67), ИФН-1а в дозе 44 мкг (0,64), ПЭГ-ИФН (0,65) и ГА (0,65). Таким образом, наилучший результат отмечен при применении ДМФ, который снижает частоту обострений по сравнению с плацебо на 50%, тогда как терифлуномид и инъекционные ПИТРС — на 31—36%. Среди препаратов второго ряда высокий и умеренный уровень доказательности продемонстрировали финголимод (0,46), алемтузумаб (0,29) и натализумаб (0,3).

В отношении снижения относительного риска прогрессирования инвалидизации по сравнению с плацебо среди препаратов первого ряда высокий уровень доказательности продемонстрировал только ДМФ (35%). Среди препаратов второго ряда большей, чем ДМФ, эффективностью в этом отношении обладают только натализумаб (41%) и алемтузумаб (60%), при этом показатели имеют умеренный уровень доказательности для натализумаба и низкий уровень для алемтузумаба [20].

Высокая эффективность ДМФ подтверждена и в работах последних лет. В США проведено 12-месячное проспективное многоцентровое наблюдательное открытое исследование IV фазы RESPONDS [21] среди пациентов, переведенных на ДМФ в связи с субоптимальным ответом на Г.А. Через год после перевода пациентов на ДМФ число обострений снижалось на 78% по сравнению с исходными значениями (p<0,0001), а доля больных без обострений составила 93% по сравнению с 59% до начала применения ДМФ. Уровень инвалидизации по шкале EDSS оставался стабильным. Таким образом, перевод пациентов с ГА на ДМФ привел к значимому увеличению их доли без признаков клинической активности заболевания. Кроме того, отмечены заметное улучшение функционального статуса (шкала SF-36), показателей общей работоспособности (опросник WPAI-MS), удовлетворенности препаратом (опросник TSQM-14), а также повышение приверженности лечению. Лишь у 18% больных ДМФ был отменен в связи с развитием НЯ, наиболее частыми из которых были осложнения со стороны желудочно-кишечного тракта.

На основании базы данных электронного регистра MSBase проанализировано время до наступления первого обострения на фоне применения ДМФ, финголимода, терифлуномида, ИФН и Г.А. Показано, что риск развития обострений на фоне терапии ДМФ на 26, 28 и 34% ниже в сравнении с аналогичными показателем для ИФН, ГА и терифлуномида соответственно. В отношении снижения среднегодовой частоты обострений только финголимод обладает сходной с ДМФ эффективностью по этому параметру [22].

Высокая эффективность ДМФ была также подтверждена в ходе ретроспективного исследования [23], изучавшего показатели риска развития обострения у пациентов с РС на фоне терапии различными ПИТРС (ДМФ, терифлуномид, финголимод) с использованием базы данных Truven MarketScan. Риск развития обострения на фоне терапии ДМФ был на 30% ниже по сравнению с риском обострения на фоне терапии терифлуномидом (отношение рисков 1,302; p<0,001), показатели риска обострений для ДМФ и финголимода были сопоставимы (отношение рисков 0,993; p=0,92)

Как уже отмечалось, не менее важным, чем влияние на воспалительный компонент РС (снижение частоты обострений), является воздействие на нейродегенерацию (замедление прогрессирования болезни). Сравнительная оценка всех зарегистрированных на сегодняшний день ПИТРС первого и второго ряда, проведенная на основании систематического обзора исследований и их сетевого метаанализа, показала, что риск прогрессирования инвалидизации в течение 3 мес снижался на 19—28% в группах пациентов, получавших ИФН, ГА, финголимод и терифлуномид; на 38—45% в группах, получавших терапию ПЭГ-ИФН, натализумабом и ДМФ; на 68% — на терапии алемтузумабом. Таким образом, по этому показателю ДМФ превосходит другие пероральные препараты — финголимод и терифлуномид. Кроме того, ДМФ действует эффективнее на снижение частоты обострений, чем другие препараты первого ряда [24].

Несомненно, что при назначении любого препарата, рассчитанного на длительное применение, необходимо учитывать профиль его Н.Я. Наиболее частыми НЯ при использовании ДМФ являются: чувство «приливов», жжения, «горения», отмечаемые у 35% пациентов в начале терапии. Эти ощущения можно нивелировать приемом аспирина. НЯ со стороны желудочно-кишечного тракта (диарея, тошнота, боли в эпигастрии, рвота) появляются также в первые недели приема ДМФ и при длительном применении уменьшаются. Для их купирования можно принимать антациды, ингибиторы протонной помпы в сочетании с блокаторами Н2-рецепторов, препараты от диареи. Кроме того, начинать прием ДМФ следует с уменьшенной дозы (120 мг 2 раза в сутки) и лишь затем переходить на полную дозу.

Необходимо также тщательно следить за показателями лейкоцитарной формулы крови, так как через год терапии уровень лейкоцитов снижается на 10—12%, лимфоцитов — на 28—32%. Только в 4—10% случаев зарегистрировано снижение этого показателя до 2-й степени токсичности (менее 3∙10⁹/л) и в 4—7% случаев — до 3-й степени (менее 0,5∙10⁹/л). Следует отметить, что более подвержены развитию лимфопении пациенты старше 55 лет, с более низкими исходными показателями и после терапии препаратом натализумаб. В настоящее время известно о 5 случаях развития прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ) на фоне применения ДМФ. Тщательное их изучение показало, что все эти случаи зарегистрированы у больных старше 50 лет и в 4 из них отмечалась длительная лимфопения 3-й степени токсичности. Тем не менее, исходя из наличия возможного риска развития ПМЛ, при назначении ДМФ необходимо:

— провести МРТ головного мозга (как исходное исследование для сравнения в последующем при подозрении на развитие ПМЛ;

— сделать общий и биохимический анализ крови перед началом терапии и затем повторять данное обследование каждые 3 мес для определения числа лимфоцитов и активности печеночных ферментов;

— при развитии лимфопении 3-й степени токсичности (0,5∙10⁹/л) отменить прием ДМФ до нормализации показателей. При уровне лейкоцитов ниже 1,5∙10⁹/л назначение препарата не рекомендуется [11, 25].

ДМФ не рекомендуется применять во время беременности и лактации, хотя во время проведения клинических исследований было зарегистрировано 38 беременностей и ни в одном случае рождения ребенка не сообщалось о каких-либо отклонениях в развитии плода. Тем не менее в случае наступления беременности прием ДМФ следует отменить. Уже через 2—5,5 ч после отмены препарата его концентрация в крови снижается на 40% [25].

Таким образом, суммируя вышеизложенное, можно с уверенностью отметить, что ДМФ является препаратом с инновационным механизмом действия, превосходящим другие препараты первого ряда по влиянию на снижение частоты обострений (50% по сравнению с 30% при применении ИФ, ГА и терифлуномида), в большей степени замедляет нарастание инвалидизации и улучшает качество жизни пациентов.

С учетом преимуществ в эффективности ДМФ перед другими препаратами первого ряда, переход на ДМФ оправдан у пациентов с субоптимальным ответом на другие ПИТРС первой линии при отсутствии достаточных клинических и радиологических данных в пользу необходимости эскалации на препараты второй линии (например, пациенты с наличием одного обострения за предшествующий год без нарастания инвалидизации) [24].

Кроме того, известны прогностические факторы неблагоприятного течения РС. К ним относят, в частности, мультифокальный дебют РС, начало со стволовых или двигательных нарушений, большой объем очагов на МРТ. Вероятно, в таких случаях можно рекомендовать ДМФ в качестве начальной терапии как наиболее эффективный препарат первого ряда.

Как показали результаты исследований, наиболее эффективен ДМФ при раннем начале терапии у пациентов, ранее не получавших ПИТРС, что позволяет рекомендовать его в качестве начала терапии пациентам, не переносящим инъекционное введение. Препарат удобен в применении, хорошо переносится в подавляющем большинстве случаев и, при условии стратификации рисков, имеет благоприятный профиль безопасности.

Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.