Создание лекарств для лечения нейродегенеративных заболеваний - одна из наиболее сложных проблем современной медицинской химии. На рис. 1 приведены сравнительные оценки рисков и затрат при разработке препаратов для лечения заболеваний ЦНС. В то же время социальная и финансовая значимость их создания превосходит любые возможные риски и затраты на разработку. Так, в США в 2010-2011 гг. экономический ущерб от болезни Альцгеймера (БА) превышал 215 млрд долларов [1]. Согласно докладу «Alzheimer’s Disease Therapeutics and Diagnostics: World Market 2013-2023», объем мировых продаж лекарственных средств для терапии БА к 2017 г. может достичь 8,3 млрд долларов США.

По данным J. Cummings и соавт. [2], в период 2002-2012 гг. было проведено 413 клинических испытаний 244 препаратов, предложенных для лечения БА, в том числе 124 испытания по 1-й фазе, 206 - по 2-й и 83 - по 3-й. В частности, начиная с 2007 г., когда Агентство по продуктам и лекарствам США (FDA) ввело обязательную регистрацию клинических испытаний, было проведено 54 испытания по 3-й фазе. Тем не менее, несмотря на огромные усилия и финансовые затраты, направленные на поиск эффективных средств для лечения БА, за последние 11 лет на рынок не было выведено ни одного нового препарата.

К настоящему времени в клинической практике наиболее активно используются четыре препарата: донепезил (арисепт), галантамин (реминил), ривастигмин (экселон) и мемантин (нооджерон). Три первых являются ингибиторами ацетилхолинэстеразы.

Согласно современным представлениям, БА - протеинопатия, развивающаяся вследствие нарушения метаболизма белка-предшественника амилоида (АРР) и тау-белка [3]. Растворимые олигомеры и промежуточные продукты агрегации являются наиболее токсичными для нервных клеток, тогда как конечные продукты агрегации относительно инертны. Это характерно как для β-амилоида, так и тау-белка [4]. Развитие Б.А. - мультифакторный процесс, в котором принимают участие десятки молекулярных объектов, что определяет широкий выбор мишеней для конструирования потенциальных лекарственных препаратов [5]. В последние годы были опубликованы десятки обзоров, анализирующих разные аспекты патогенеза и фармакотерапии БА и других деменций.

Препараты первого поколения ингибиторов холинэстераз (ИХЭ), такие как такрин (разрешен к применению с 1993 г.), неселективно ингибировали АХЭ по отношению к другому ферменту этой группы - бутирилхолинэстеразе (БуХЭ) и проявляли низкую органоспецифичность. В настоящее время они практически не применяются.

Один из примененных подходов к улучшению переносимости препаратов класса ИХЭ предполагал увеличение селективности ингибирования АХЭ по отношению к БуХЭ, что должно было понижать периферическую токсичность этих соединений. Данный принцип был реализован при разработке препаратов ИХЭ второго поколения, таких как арисепт (разрешен к применению с 1996 г.) и галантамин (с 2001 г.), проявляющих выраженную селективность по отношению к АХЭ. Другой подход, успешно воплощенный фирмой «Novartis», был реализован при создании препарата ривастигмин (с 1998 г.). Он заключается в создании веществ с выраженной регионселективностью, обеспечивающей селективное ингибирование АХЭ мозга по сравнению с периферическими формами холинэстераз. Эти препараты переносятся существенно лучше, чем такрин, и проявляют определенную эффективность на ранних и умеренных стадиях Б.А. Помимо антихолинергического действия, они влияют на процессинг белка АРР и могут иметь определенную перспективу в плане замедления развития нейродегенеративных процессов при БА [6]. С другой стороны, ИХЭ часто могут приводить к увеличению уровня фосфорилированного тау-белка [7], что потенциально снижает их терапевтическую привлекательность.

Последнее лекарство, выведенное на рынок для лечения умеренных и тяжелых форм БА в 2003 г., - препарат мемантин, являющийся неконкурентным низкоаффинным блокатором внутриканального сайта NMDA-подтипа глутаматных рецепторов. Первоначально считалось, что его когнитивно-стимулирующие свойства обеспечиваются за счет улучшения соотношения сигнал/шум при глутаматергической передаче нервного импульса благодаря оптимальной потенциалзависимой блокаде внутриканального сайта NMDA-рецепторов мозга. Результаты исследований последних лет позволили предположить, что терапевтический эффект мемантина связан со способностью блокировать токсическое действие β-амилоидного пептида, реализующееся с участием NMDA-рецепторов мозга [8].

В последние годы стратегия поиска препаратов для лечения БА существенно изменилась.

С целью выявления основных тенденций и мишеней в поиске новых лекарств для лечения БА нами был проведен анализ данных по препаратам, находившимся на различных фазах клинических испытаний. Приведенные в настоящем обзоре данные взяты из базы «Intergrity» Thomson Reuters и информации, размещенной на публичном сайте www.clinicaltrials.gov, регистрирующем проводимые клинические испытания, начиная с 2000 г.

На конец октября 2015 г. на 1-й фазе клинических испытаний находился 51 препарат. По механизму действия они разделялись на несколько групп.

Вакцины - 9 препаратов. При этом 5 препаратов действовали на β-амилоид (без уточнения формы амилоида), в частности препараты на основе моноклональных антител SAR-228810 («Sanofi») [9], MEDI-1814 («AstraZeneca») [10], препарат KHK-6640 («Kyowa Hakko Kirin») [11] и 2 препарата на основе рекомбинантных гибридных белков: Lu-AF-20513 («Lundbeck») [12] и TTP-4000 («Trans Tech Pharma») [11]. 4 препарата действовали на тау-агрегаты: RG-7345 («Genetech») [13], BMS-986168 («Bristol-MyersSquibb») [11], AADvac-1 («Axon Neurosci») [14], ACI-35 («ACImmune») [15].

8 препаратов были заявлены как вещества, действующие на образование ключевых патоморфологических образований, характерных для БА, - амилоидных бляшек и нейрофибриллярных клубков. Препарат SAN-61 («Diamedica») [11], стимулирующий пролиферацию стволовых клеток, одновременно действовал на амилоидные бляшки и нейрофибриллярные образования. Сходным действием обладает и препарат Exebryl («ProteoTech») [16], однако данные о его дальнейшей разработке отсутствуют. Препараты ARC-29 [17], ARC-031 [18] («Archer Pharmaceuticals») и ALZT-OP1 («AZ Therapeutics») [19] препятствовали агрегации и снижали уровень растворимой формы амилоида, а ALZ-801 («Alzheon») [20] представлял собой форму «пролекарства» антиамилоидного агента tramiprosate. Препарат Ro-63−8695 («GlaxoSmithKline») [21] охарактеризован как снижающий амилоидоз в мозге. Препарат TPI-287 [22] являлся стабилизатором микротубуллярных структур.

2 препарата действовали как ингибиторы ферментов протеолиза белка АРР, при этом BI-1181181 («Boehringer Inhelheim») [23] являлся ингибитором β-секретазы (BACE-1), а BMS-932481 («Bristol-Myers Squibb») [24] - γ-секретазы.

Нейротрофический тип действия указан для нескольких препаратов: FGL-2 [25], FGL-lop peptide [26] («Enkam») являлись высокомолекулярными стимуляторами факторов роста фибробластов, а NsG-0202 («NsGene») [27] стимулировал секрецию фактора роста нервов.

Начаты испытания высокомолекулярного препарата копаксон (copaxone), относящегося к классу иммуномодуляторов и применявшегося ранее для лечения рассеянного склероза [28].

Продолжаются, хотя и менее активно, работы в области поиска ингибиторов холинэстераз. В частности, проходят испытания специфический ингибитор бутирилхолинэстеразы (bisnorcymserine, «QR Pharma») [29] и неизбирательный ингибитор бутирил- и ацетилхолинэстераз препарат memogain (GLN-1062, «Neurodyn Life Sci») [30], являющийся производным известного лекарства для лечения БА - галантамина.

Значительное внимание привлекают соединения, модулирующие активность рецепторов нервных клеток. Часто вещества этого типа рассматриваются как «сигналмодулирующие» препараты. Так, на испытаниях находятся два соединения, являющиеся антагонистам 6-го подтипа серотонинового рецептора: AVN-322 («Avineuro») [31] и препарат с выраженным мультитаргетным действием PR-5063 («Reviva Pharma») [11], действующий также на 1-й и 7-й подтипы серотониновых и D3-дофаминовый рецепторы. Гистаминовый рецептор 3-го типа является мишенью препарата SUVN-G3031 («Suven Life Sci») [11], а ГАМК-А-рецептор - инверсного агониста RG-1662 (Basmisanil, «Roche») [11]. Препарат CX-1632 («Cortex») [11] является позитивным модулятором АМРА-рецептора, играющего ключевую роль в процессах консолидации памяти. Действие препарата AUS-131 (S-Equol, «Ausio Pharm») [32], являющегося агонистом эстрогеновых рецепторов, направлено на повышение функциональной активности митохондрий мозга. Проходит 1-ю фазу испытаний на пациентах с БА препарат телмисартан (telmisartan) [33], известный как средство для лечения гипертензии.

Несколько препаратов являются ингибиторами ферментов, участвующих в патогенезе БА: два соединения ингибируют 11-β-гидроксистероид дегидрогеназу 1-го типа - препараты UE-2343 («Actinogen») [11] и ASP-3662 («Astellas Pharma») [19], препарат GSK-2647544 («GlaxoSmithKline») [19] блокирует активность фосфолипазы А2. Компания «FORUM Pharm» разрабатывает группу препаратов на основе ингибиторов гистондеацетилазы; в частности, EVP-0344 [11] проходит испытания на 1-й фазе у больных БА. В конце 2016 г. компания «Tetra Discovery Partners» начала 1-ю фазу клинических испытаний низкомолекулярного гетероарильного производного BPN14770, являющегося отрицательным аллостерическим модулятором фосфодиэстеразы PDE4D [34].

Продолжаются испытания препаратов, которые по типу действия можно отнести к противовоспалительным агентам, - соединение AAD-2004 («GNT Pharma») [35], являющееся ингибитором образования цитокинов, и вещество GC-021109 («GliaCure») [19], действующее как индуктор фагоцитоза.

Несколько препаратов заявлены как антиоксиданты с мультитаргетным механизмом действия. К ним относятся биологически активная добавка Lu-AF-2053 («Lundbeck») [36], комплекс Etenercept («Life Extension Found») [37], включающий куркумин, кверцетин, рыбий жир и ряд других ингредиентов, растительный экстракт компании «VitroMed» - HX-106 [38].

Для 9 препаратов, находящихся на 1-й фазе клинических испытаний, механизм действия не уточняется и структуры не раскрываются.

На конец октября 2015 г. имелись данные о 59 препаратах, проходивших стадию 2 клинических испытаний. По механизму действия они разделялись на несколько групп.

6 препаратов являются вакцинами, действующими на β-амилоидные образования. В частности, компания «AFFiRiS», разработавшая технологию создания «аффитопов» (специфические антитела к укороченным фрагментам антигенов, не вызывающих побочных аутоиммунных эффектов), проводит испытания препарата AD-04 [39], действующего на β-амилоидные пептиды. Ранее эта компания проводила 2-ю фазу испытаний другой вакцины - AD-02 [19], которая селективно действовала на пептиды Aβ-40-42, однако на настоящий момент данных по дальнейшему развитию этого препарата не имеется. Препарат ACI-24 («AC Immune») [40] является олигоспецифичной вакциной, разработанной с использованием липосомальной технологии. Препарат BAN-2401 («Eisai») [41] представляет собой новую группу моноклональных антител, селективно нейтрализующих и выводящих растворимые протофибриллы и β-амилоидные агрегаты. В сентябре 2015 г. начаты испытания вакцины UB-311 [42, 19], сочетающей N-терминальный фрагмент β-амилоидного пептида 1-14 с эпитопом Т-хелпера.

После успешных результатов 3-й фазы испытаний вакцинного препарата solanezumab [43] ряд разработок, работы по которым были приостановлены, вновь возвращены на клинические испытания. Так, препарат crenezumab («AC Immune» и «Genetech») [44], представляющий гуманизированные моноклональные антитела IgG4kappa, действующие как на растворимую, так и агрегированную форму β-амилоида, первоначально не прошел 2-ю фазу клинических испытаний, но затем заново возвращен на 1-ю фазу, однако уже при использовании более высоких доз. С сентября 2015 г. данный препарат находится на 2-й фазе испытаний. Препарат ponezumab (PN-1219, «Pfizer») [45], представляющий гуманизированные моноклональные антитела IgG2kappa, не прошел 2-ю фазу клинических испытаний при лечении больных БА, но находится в настоящее время на 2-й фазе испытаний при терапии пациентов с церебральной ангиопатией.

Несколько низкомолекулярных соединений можно отнести к общей группе «антиамилоидогенных» препаратов. В 2015 г. были остановлены испытания при БА и мягких когнитивных нарушениях (MCI) препарата posipen («QR Pharma») [46], представляющего (+)-изомер фенсерина, показавшего на доклинических исследованиях способность снижать уровень β-амилоида и белка АРР. Компания «Transition Ther» проводила испытания препарата scyllo-inositol (ELND005) [47] по 2-й фазе на больных Б.А. На доклинических исследованиях было установлено, что он блокирует агрегацию β-амилоидного пептида, снижая концентрацию его токсических форм. Основной положительный эффект связан со снижением ажитации при Б.А. Результаты клинических испытаний неоднозначны [11].

Имеются данные о 2 препаратах, действующих на участвующие в образовании β-амилоидного пептида ферменты: в стадии активной разработки находятся препараты E-2609 («Eisai») [48] - ингибитор β-секретазы (BACE-1) и EVP-0962 («FORUM Pharm») [19] - перорально действующий модулятор (ингибитор) γ-секретазы, которые проходят также 2-ю фазу клинических испытаний на пациентах с мягкими когнитивными нарушениями.

К группе обладающих нейротрофическим действием препаратов можно отнести T-817MA («Toyama FujiFilm») [49] - стимулирует рост нейритов и проявляет нейропротективное действие, снижая окислительный стресс в тканях мозга. Короткий олигопептид davunetide («Paladin») [50], содержащий 8 остатков аминокислот, является минимальным активным фрагментом нейропротективного белка ADPN, участвующего в реализации нейропротекции, индуцированной вазоактивным пептидом VIP, проходит испытание по 2-й фазе на ряде нозологий, связанных с тау-патией, в том числе с деменцией фронто-темпоральной и альцгеймеровского типа. Компания «Medipost» проводит клинические испытания по фазе ½ препарата neurosteam-AD [19, 51] на основе мезенхимальных стволовых клеток. Генная терапия была использована компанией «Sangamo» для создания продукта CERE-110 [52], обеспечивающего доставку генов факторов роста нервных клеток (NGF). Продукт прошел 1-ю и передан на 2-ю фазу, однако данных о результатах испытаний нет.

Значительное число препаратов на 2-й фазе клинических испытаний относится к группе «сигналмодулирующих» агентов, оказывающих действие на уровне синаптической передачи сигнала. В основном они действуют на ферменты и рецепторы, а также регулирующие уровень вторичных мессенджеров механизмы.

Так, препарат ABT-126 («AbbVie») [53], являющийся агонистом α-7-никотиновых рецепторов, проходит длительные испытания в комбинации с ингибиторами АХЭ. Препарат isproniciline (AZD-3480, «Targacept») [54] является агонистом α-4-β-2-никотинового рецептора. Однако данные о результатах его испытаний не опубликованы.

3 препарата являются антагонистами 6-го подтипа серотониновых рецепторов: PF-05212377 («Pfizer») [55], SUNV-502 («Suven Life Sci») [19] и SB-742457 компании «GlaxoSmithKline» [56], которая проводит его испытания на фоне лечения донепезилом. Препарат S-38093 («Servier») [11] охарактеризован как специфический антагонист Н3-гистаминовых рецепторов, а ORM-12741 («Orion») [57] - α-2С-адренорецепторов.

Препарат PXT-864 («Pharnext») [58] является комбинацией фиксированных доз препаратов баклофен и акампросат. Он имеет выраженное направленное на несколько мишеней (мультитаргетное) действие, проявляя себя также в качестве агониста ГАМК-Б-рецептора, антагониста NMDA-рецепторов и модулятора метаботропных глутаматных рецепторов. Препарат AN2/AVex-73 («Anavex Life Science») [59] блокирует натриевые каналы, является агонистом σ-1-опиоидных рецепторов, агонистом М1-мускариновых рецепторов и ингибитором ацетилхолинэстеразы. Клинические испытания по 2-й фазе проходит также его комбинация с донепезилом. В сентябре 2015 г. ожидалось завершение 2-й фазы испытаний препарата dexpramipexole («Biogen») [60], предложенного ранее для лечения бокового амиотрофического склероза (БАС). Соединение является стереоизомером агониста дофаминовых рецепторов pramipexole [61].

В последние годы активно обсуждался направленно сконструированный мультитаргетный препарат lagostigil («Avraham»), действующий как ингибитор холинэстераз и моноаминоксидазы, А и Б типов. Он показал хорошие результаты на 2-й фазе клинических испытаний, но не прошел 3-ю фазу и в настоящее время находится на 2-й фазе клинических испытаний у больных с MCI [62]. Проходит исследования специфического ингибитора МАО-Б rasagiline [63], предложенный для лечения некоторых форм паркинсонизма. Компания «Roche» проводит испытания другого ингибитора МАО-Б - препарата RO-4602522 [64] при лечении пациентов, прошедших предварительно курсы терапии ингибиторами холинэстераз либо мемантином (его испытание было прекращено в конце 2015 г.). Ингибирование фосфолипазы А2 заявлено как основной механизм действия препарата rilapladib (SB-659032, «GlaxoSmithKline») [65]. Его клинические исследования при БА завершены в 2015 г., но результаты пока недоступны.

Глутаминилциклаза является основной мишенью препарата PQ-912 [11] компании «Probiodrug AG», а фосфодиэстераза 9А - препарата BI-409306 [66] «Boehringer Ingelheim». Препарат bryostatin 1 («Blanchette Rockefeller Neurosci Inst») [67], являющийся активатором протеинкиназы С (РКС), передан на испытания по 2-й фазе на больных с умеренными до выраженных форм Б.А. Начата 2-я фаза клинических испытаний при лечении пациентов с БА и MCI противовоспалительного агента VX-745 [68], действующего как ингибитор МАРК р38 (mitogen-activated protein kinase p38) - фермента, задействованного в воспалительных процессах, реализуемых с участием глиальных клеток.

N-тип кальциевых каналов является мишенью действия известного противосудорожного препарата леветирацетама («AgeneBio») [69], проходящего испытания при мягких когнитивных нарушениях, связанных с развитием БА.

На 2-й фазе клинических испытаний находится препарат riluzole («Rockefeller Univ») [70], применяемый для лечения БАС. Механизм его действия мультитаргетный и включает группу мишеней глутаматергической системы ЦНС и ряд ионных каналов. На 2-й фазе клинических испытаний находится также препарат для лечения нейтропении и рака предстательной железы sargramostim (leukine) («Univericity of Calorado») [71], действующий как гранулоцито-макрофагстимулирующий агент.

На 2-й фазе испытаний при БА находились 25 препаратов, уже применявшихся ранее по другому назначению. В их числе два мультитаргетных препарата, действие которых имеет выраженный антиоксидантный компонент, хорошо известных по предыдущим применениям. Это антиоксидант resveratrol [72], действующий также на MAO-A, β-секретаза, ксантиноксидаза, NF-kappaB и ряд других. Препарат проходил 2-ю фазу клинических испытаний на больных БА, снят на 3-й фазе, а в настоящее время в комбинации с другими средствами проходит испытание при MCI. Растительный препарат curcumin [73] неоднократно исследовался в клинических испытаниях при БА, однако достоверных позитивных результатов получено не было. В 2015 г. продолжались его испытания (Университет Калифорнии, Лос-Анджелес) при MCI.

Исследуется также препарат enbrel («Neurokine») [74] - рекомбинантный белок, являющийся агонистом TNF-α и применявшийся как противовоспалительный агент для лечения ревматоидного артрита.

Проходит клинические испытания и аналог витамина В1 - бенфотиамин («Burke Med Res Inst») [75], используемый в качестве пролекарства как нейропротектор широкого спектра действия при нейропатиях, невралгиях, нарушении коронарного кровообращения и пр.

В последние годы пристальное внимание привлек онколитик bexarotene, применявшийся ранее для лечения определенных форм лимфомы [76]. На доклинических исследованиях на животных было показано, что он вызывает резкое, но обратимое снижение амилоидных бляшек и улучшение когнитивных функций. В связи с этим начато его исследование как перспективного препарата для лечения БА («Cleveland Clinic Foundation»). Данные bexarotene по 2-й фазе клинических исследований пока не открыты. Структурно близки ему еще один онколитик - препарат tamibarotene («Osaka City Univ») [77], а также известное лекарство isotretinoin («UH Univ Hospital») [78], широко применяемое для лечения воспалений сальных желез. Предполагаемый механизм их действия, возможно, связан с ретиноидными рецепторами ЦНС [79]. Испытания обоих препаратов на 2-й фазе БА недавно завершены, но результаты не раскрыты.

В связи с наличием эпидемиологических данных об уменьшении числа больных БА среди людей, принимавших в течение длительного времени препараты группы статинов [80], основной механизм действия которых направлен на снижение холестерина (липопротеины высокой плотности) в крови, проводились испытания нескольких препаратов этого класса при БА. В период с 2004 по 2012 г. исследовали препараты pitavastatin [81] «Kowa», atorvastatin (lipitor) [82] «Pfizer», simvastatin (NIA) [83]. Однако достоверных положительных результатов получено не было [84]. Тем не менее в 2015 г. в University of Massachusetts были начаты испытания по 2-й фазе препарата simvastatin в комплексе с L-аргинином и тетрагидробиоптерином. Параллельно ведется 4-я фаза клинических испытаний этого статина при лечении пациентов с мягкими когнитивными нарушениями (Charite University, Berlin).

Исследуется группа препаратов, действующая на гомеостаз инсулина: рекомбинантный человеческий инсулин в интраназальной сокристалической форме - humulin RU-100 (NIH) [19, 85]; длительно действующий аналог инсулина препарат insulin detemir (Levemir/Levemir 300, «Univ Washington») [86], пептидные агонисты GLP-1 рецептора препараты liraglutide («Imperial College») [87] и exenatide (NIH) [88], препарат MSDC-0160 [89], разработанный первоначально компанией «Metabolic Solutions» как средство для лечения сахарного диабета 2-го типа. Компания «Grifos» начала также 2-ю фазу клинических испытаний совместного применения человеческого альбумина и иммуноглобулина при мягких и умеренных формах БА с целью изучения возможности выведения β-амилоида из цереброспинальной жидкости у больных.

Еще 7 препаратов проходят клинические испытания на 2-й фазе без раскрытия компаниями их структур и основного механизма действия: LND-101001 («Lupin») [11], MK-7622 («Merck & Co») [19], JNJ-54861911 («Janassen Res & Dev») [90], VI-1121 (VIVUS) [19], AVN-397 [91] и AVN-101 [92] («Avineuro») и препарат растительного происхождения RPh-201 [19] («Regenera Pharma»).

По данным базы «Integrity» Thomson Reuters и сайта https://www.clinicaltrials.gov, на 3-й фазе клинических испытаний на конец октября 2015 г. находились 17 препаратов.

В ряду вакцин наиболее перспективным стал препарат solanezumab («Ely Lilly») [43], действующий на растворимые мономерные формы β-амилоида. Первоначально он не показал хороших результатов в двух масштабных клинических испытаниях по 3-й фазе, однако в группе пациентов на ранних стадиях заболевания его применение было успешным. Это дало основание компании вернуть препарат на 3-ю фазу на предварительно отобранных группах пациентов. Результаты испытаний ожидаются к концу 2016 г. Еще один препарат bapineuzumab («Jоhnson & Johnson») [93], действующий также на растворимые формы амилоида, не прошел 3-ю фазу испытаний, что стало одним из наиболее серьезных разочарований в поиске антиальцгеймеровских средств за последние годы. Общие потери компании от негативных результатов этих испытаний оцениваются в 340 млн долларов США [94].

На волне успешного продвижения препарата solanezumab компания «Biogen» после успешного прохождения 1-й фазы получила разрешение на проведение сразу 3-й фазы. В отличие от первых двух вакцин препарат aducanumab [95] действует на агрегированные формы β-амилоида. Испытание еще одной вакцины на основе иммуноглобулина IgG1 - препарата gantenerumab [96] начато недавно компанией «Hoffmann-La Roche». Компания «Grifols» проводит испытание комбинации препарата IgGIV [97], представляющего собой жидкую пастеризованную форму высокоочищенного человеческого иммуноглобулина IgG c альбумином на больных со слабой до умеренной формами Б.А. Сам иммуноглобулин IgG как препарат gammagard [19] испытывался компанией «Baxalta», но данных о дальнейшем развитии этих исследований нет.

Препарат MK8931 [98], или verubecestat, и препарат для перорального применения AZD-3293 (LY-3314814) [11] компании «AstraZeneca» проходят испытание на 3-й фазе БА как ингибиторы β-секретазы (BACE1) - ключевого фермента процесса образования β-амилоида.

Большие ожидания в последние годы связывают с препаратами на основе известного красителя и обеззараживающего средства - метиленового синего (МС) после обнаружения его способности блокировать образование тау-агрегатов. Препарат TRx-0014 [99] успешно прошел 2-ю фазу испытаний («TauRx») при БА и передан на 3-ю фазу - при когнитивных нарушениях («Stanley Medical Res Inst»). Имеются данные также о проведении 3-й фазы клинических испытаний лейко-формы МС (TRx-00237) [100] при Б.А. Ожидается начало испытаний при MCI.

Один из селективных антагонистов 6-го подтипа серотониновых рецепторов - препарат Lu-AE-58054 «Lundbeck» [101] проходит 3-ю фазу испытаний как дополнение к терапии донепезилом.

В 2015 г. планировалось проведение 3-й фазы клинических испытаний препарата encenicline («FORUM Pharm» и «Mitsubishi Tanabe Pharma») [102] - специфического агониста 7-α-никотиновых рецепторов на пациентах с БА на фоне приема мемантина, перенесенное, однако, на более поздний период.

Препарат memryte [103] - олигопептид leuprolide acetate - агонист GnRH рецепторов («Curaxis») проходил испытание на применение при БА в форме биодеградируемых имплантов на основе технологии компании «Durect», обеспечивающих длительное парентеральное действие вещества. Результаты не опубликованы.

На 3-й фазе испытаний в «Roskamp Institute» находится препарат nilvadipine [104] - известное антигипертензивное средство, относящееся к дигидропиридиновым блокаторам потенциалзависимых кальциевых каналов.

Антидиабетический препарат pioglitazone [105] передан компанией «Takeda» на клинические испытания 3-й фазы при мягком когнитивном снижении, связанном с развитием БА.

Начаты испытания препарата GV-971 («Shanghai Greenvalley Pharm») [19], являющегося олигосахаридом (oligo-mannurarate), проявившего в экспериментах in vitro способность снижать токсичность β-амилоидного пептида.

Заявлены, но не начаты клинические испытания по фазе 2/3 препарата AC-1204 («Accera») [19], механизм действия которого направлен на обеспечение альтернативных источников энергии для клеток мозга в условиях развития нейродегенерации. Ожидается также начало 3-й фазы клинических испытаний препарата AVP-786 [11] - дейтерированных дексметорфана и хинидина. Он, кроме того, проходит испытания при депрессии и шизофрении. Механизм действия связан с блокадой Р-гликопротеинов и ингибированием σ-1- и NMDA- рецепторов мозга.

В августе 2015 г. завершены испытания на 3-й фазе растительного препарата epigallactine gallate («Charite University», Berlin) [106] - компонента экстракта японского зеленого чая. Результаты пока не опубликованы. Механизм действия epigallactine gallate такой же, как у большинства растительных препаратов - мультитаргетный с выраженной антиоксидантной активностью. Еще один растительный препарат SK-PC-B70M («SK Chemicals»), представляющий фракцию, обогащенную гликозидом сапонином из корейского растительного комплекса pulsatilla koreana, проходил испытания при деменции альцгеймеровского типа. Результаты также пока не опубликованы.

На рис. 2 суммированы данные о количестве и типе действия препаратов для лечения БА, находящихся на клинических испытаниях на конец октября 2015 г.

Как отмечалось выше, наиболее часто в практике фармакотерапии БА используются арисепт (донепезил), ривастигмин (эксенлон), галантиман (реминил) и мемантин (наменда, нооджерон и т. д.). Вместе с тем необходимо отметить ряд препаратов, в разное время зарегистрированных как средства для лечения БА и некоторых других форм деменций, но в настоящее время применяющихся значительно реже.

В 1986 г. компания «Takeda» зарегистрировала препарат идебенон (idebenone, mnesis и др.) - высокоэффективный антиоксидант, ловушка свободных радикалов - для перорального применения при лечении деменции альцгеймеровского типа [107]. В настоящее время он применяется также для лечения ряда других заболеваний, в частности мышечной дистрофии Дюшенна (с 2015 г.).

В середине 80-х годов в СССР был разработан оригинальный препарат ипидакрин, разрешенный с 1990 г. к применению в качестве стимулятора обучаемости и памяти при БА и других формах старческого слабоумия, а также при лечении детей с затруднением обучения при минимальной церебральной дисфункции [108]. Лицензия на право использования амиридина в Японии под названием NIK-247 принадлежала компании «Nikken». Структурно-родственный такрину амиридин обладает значительно меньшей токсичностью, особенно гепатотоксичностью.

Препарат гуперзин (Hupersine A, Cerebra) [109] - растительный алкалоид, являющийся ингибитором ацетилхолинэстеразы и антагонистом NMDA-рецепторов, был разработан компанией «XelPharmateutics» для лечения БА и применяется в Китае. В настоящее время в виде кожного аппликанта он проходит 1-ю фазу клинических испытаний при БА.

Ниже перечислены несколько биологически активных добавок, зарегистрированных для использования с целью улучшения состояния больных БА и другими заболеваниями: 1) экстракт гингко билоба - фитоэстроген, зарегистрированный компаниями «Schwabe» и «Ipsen» в 1992 г. как биологическая добавка, улучшающая когнитивные функции больных с сенильной и периферической сосудистой деменцией [110]; 2) растительный препарат INM-176 (alzhima 176) на основе комплексов ферруленовой кислоты используется в ряде пищевых добавок компанией «SciGenic» и зарегистрирован в 2003 г. как биологически активное вещество для улучшения состояния больных с БА, а также кровообращения, снижения выраженности психических нарушений и анальгетического действия [19]; 3) в 2009 г. зарегистрирован как первый в классе препарат АС-1202 - пищевая добавка для улучшения метаболических процессов при умеренных и более тяжелых формах Б.А. Считается, что он улучшает энергетический метаболизм и гомеостаз липидов в мозге [111].

Анализ современных подходов к поиску и созданию новых эффективных средств для лечения БА позволяет выявить следующие основные тенденции.

1. Создание препаратов, действующих на основные стадии патогенеза заболевания (так называемые «болезньмодифицирующие лекарства»). Они способны замедлять развитие структурных и функциональных нарушений в ЦНС и давать устойчивое улучшение когнитивных функций (в случае БА), которое сохраняется даже после отмены [112]. В отношении БА основные направления поиска таких препаратов нацелены на снижение образования и стимулирование удаления из ткани мозга амилоидных пептидов и нейрофибриллярных клубков. Принципиально важное значение при этом уделяется поиску и валидации новых молекулярных мишеней и путей, участвующих в патогенезе заболевания. В качестве молекулярных мишеней наибольшее внимание привлекают ферменты формирования и деградации β-амилоидного пептида (β-, γ- и α-секретазы), а также участвующие в каскаде фосфорилирования тау-белка (Cdk-5). Отдельное внимание привлекает возможность фармакологической коррекции белков системы АроЕ как способа удаления патогенных олигомеров β-амилоида. В последние годы было предложено несколько перспективных подходов к фармакологической коррекции БА, в частности стабилизация функций митохондрий (митопротекторы), блокада патологической агрегации белков при нейродегенеративных заболеваниях (препараты, препятствующие развитию протеинопатии), активация эндогенных механизмов защиты клеток путем стимулирования аутофагии и нейрогенеза. Предложено несколько перспективных групп соединений, реализующих эти механизмы на модельных системах.

2. Поиск препаратов, действующих одновременно на несколько молекулярных мишеней, которые участвуют в патогенезе заболевания (так называемые «мультитаргетные препараты») [113]. В качестве таких подходов можно отметить совмещение в одной структуре ингибиторных свойств холинэстеразы и моноаминоксидазы, антиоксидантных и металлохелатирующих свойств, способности выступать лигандами одновременно нескольких рецепторов, введение дополнительных NO-генерирующих фрагментов в базовую структуру лиганда. Примерами таких мультитаргетных агентов являются препарат лагостиджил [114] и отечественный препарат димебон, успешно прошедший 2-ю фазу клинических испытаний в России [115].

3. Как известно, поиск и создание новых лекарственных препаратов является длительным (10-15 лет), дорогостоящим (сотни миллионов долларов) и рискованным процессом. Так, в области БА за последние 10 лет более 20 препаратов успешно прошли 2-ю фазу клинических испытаний, но ни один не прошел 3-ю фазу. Это связано как с недостаточностью знаний о механизме развития заболеваний (которые часто являются группой близких патологий с различной этиологией), так и трудностью моделирования на животных сложных нейродегенеративных заболеваний человека. В связи с этим очень привлекательным с точки зрения упрощения прохождения клинических испытаний является разработка новых подходов к использованию уже известных препаратов. Этот подход, получивший название «репозиционирование лекарств» [116], представляется крайне выгодным и с инвестиционной точки зрения. Интересно, что изучение случаев успешного применения известных препаратов для лечения нейродегенеративных заболеваний приводит иногда к открытию новых фармакологических мишеней.

Несмотря на то что за последнее десятилетие ни один препарат не смог пройти 3-ю фазу клинических испытаний, активный поиск новых лекарственных средств продолжается, и есть надежда, что в ближайшие годы будут созданы препараты, действующие на патогенез БА и способные существенно затормозить прогрессирование этого заболевания.

Работа выполнена при поддержке Российского Научного Фонда (проект № 14−23−00160).