По данным Национальной ассоциации по борьбе с инсультом (НАБИ), ишемический инсульт (ИИ) занимает лидирующее место по инвалидизации населения страны [1-3]. Установлено, что степень повреждающего действия ишемии определяется прежде всего глубиной и длительностью снижения мозгового кровотока [4-6]. Формирование большей части инфаркта заканчивается через 3-6 ч с момента появления первых симптомов инсульта. Первичный оксидантный стресс в зоне ишемии включает избыточное внутриклеточное накопление свободных радикалов, усиление процессов перекисного окисления липидов, что активирует глутаматные рецепторы и повышает эксайтотоксический эффект. Оксидантный стресс, взаимодействуя с ишемическим каскадом, вызывает эффект взаимного усиления. Кислород для любой клетки, особенно для нейрона, является ведущим энергоакцептором в дыхательной митохондриальной цепи. Но в условиях нарушения энергообразующих процессов, при неполном восстановлении кислорода, происходит образование высокореактивных, а потому токсичных свободных радикалов или продуктов их генерирующих [2, 7].

Восстановление поврежденных нейронов в течение первых нескольких дней в основном происходит за счет разрешения отека и/или реперфузии зоны ишемической полутени. В последующий период основная роль в реабилитации принадлежит непосредственно головному мозгу, обеспечивающему реорганизацию сохранившихся в поврежденной зоне элементов нервной системы [8, 9]. Это становится возможным в связи с развитием таких патогенетических процессов, как диашиз, нейротрофичность и нейропластичность [10]. Диашиз (от греч. diaschisis - раскалывать, разделять) - нарушение функции нервных центров или скопления клеточных элементов, расположенных на отдалении от первичного основного очага поражения, но функционально связанных с ним системой проводящих путей. Вследствие внезапного прекращения притока физиологических импульсов к нервным структурам функциональной системы с эффекторными функциями нарушаются реакции-ответы, появляется очаговая неврологическая симптоматика, не соответствующая локализации основного анатомического очага повреждения [11]. Нейротрофичность - естественная реакция, которая выражается в пролиферации, миграции, дифференциации и выживании нервных клеток и характеризуется постоянными процессами регенерации в случаях естественных либо патологических повреждений [10, 12]. В современной неврологии рассмотрение патогенеза многих заболеваний и вопросов восстановления нарушенных функций проводятся с учетом процессов нейропластичности - способности нервной системы в ответ на эндогенные и экзогенные стимулы адаптироваться путем оптимальной структурно-функциональной перестройки [2, 9, 13-15]. Нейротрофины - регуляторные белки нервной ткани, оказывающие наиболее сильное трофическое влияние на все основные процессы жизнедеятельности нейронов, обусловливают пластичность нейрональной ткани и формируют механизмы, участвующие в восстановлении нарушенных неврологических функций после церебральной ишемии в позднем периоде, являясь мощным стимулятором нейрогенеза [14, 16]. В литературе продемонстрирована зависимость реабилитационного потенциала больных после ушиба головного мозга от количественного содержания нейротрофических факторов в сыворотке крови, которые активируются нейропротективной терапией [17].

Система мероприятий для проведения реабилитации постинсультных больных не всегда четко учитывает патогенетические основы восстановительных процессов. Выделяют три уровня восстановления двигательных функций после инсульта: истинное восстановление, компенсация и реадаптация [18-20]. Комплексность реабилитации состоит в использовании не одного, а нескольких взаимодополняющих медикаментозных и немедикаментозных средств восстановления, направленных на стимуляцию нейропластичности [20]. Одним из путей повышения выживаемости и снижения инвалидизации после перенесенного ИИ является применение нейропротективной и репаративной терапии, включающей антигипоксанты и антиоксиданты, фармакокинетика которых направлена на повышение резистентности церебральных структур к гипоксии при критических состояниях, направленной на улучшение пластичности здоровой ткани, окружающей зону инфаркта, активацию образования полисинаптических связей, увеличение плотности рецепторов [6, 17, 21-23]. Одним из препаратов этой группы является цитофлавин (ООО «НТФФ «ПОЛИСАН», Санкт-Петербург), который представляет собой комплексную субстратную композицию из янтарной кислоты, рибоксина и 2 коферментов - рибофлавина (В2) и никотинамида (РР). Цитофлавин является метаболическим корректором, энергопротектором, антиоксидантом и антигипоксантом. Он оказывает выраженное противоишемическое действие, снижает интенсивность свободнорадикального перекисного окисления липидов, стимулирует систему антиоксидантной защиты, оказывая положительный эффект на процессы энергообразования в клетке [8, 24]. К настоящему моменту проведен ряд исследований эффективности и безопасности как ампулированной, так и таблетированной форм цитофлавина, в том числе при острой и хронической неврологической патологии, в результате которых препарат доказал свою высокую эффективность [8, 23-25]. Однако данных о влиянии цитофлавина на количество нейротрофических факторов в восстановительном периоде ИИ в доступной литературе мы не нашли.

Цель исследования - изучение влияния цитофлавина в восстановительном периоде ИИ на нейропсихологический статус и содержание нейротрофинов в сыворотке крови.

Проведено клинико-лабораторное обследование 52 пациентов, 29 женщин и 23 мужчин, в возрасте 52-74 лет, перенесших первый ИИ в каротидном бассейне. У 22 больных имела место левополушарная, а у 30 - правополушарная локализация инсульта.

Всем пациентам проводилась базисная терапия, направленная на коррекцию системной гемодинамики, реологических свойств крови, профилактику осложнений инсульта. В ходе сравнительного открытого исследования пациенты были рандомизированы методом конвертов на две группы. Основную группу составили 25 больных, которым наряду с базисной терапией проводили курсовое лечение цитофлавином: внутривенно капельно по 20 мл на 400 мл 5% раствора глюкозы или 0,9% раствора хлорида натрия 1 раз в день 10 дней, затем внутрь по 2 таблетки 2 раза в день за полчаса до еды в течение месяца. Группу сравнения составили 27 пациентов, получавших стандартную терапию [26].

Группу контроля составили 12 практически здоровых, не имеющих инсульта, соответствующих по полу и возрасту обследованным.

Помимо общепринятого клинико-лабораторного обследования для объективизации степени тяжести состояния было проведено комплексное неврологическое исследование с помощью опросников по шкалам NIHSS (оценка выраженности неврологического дефицита и динамики заболеваемости), Бартел (оценка повседневного обслуживания), Бека, тесту Спилбергера-Ханина, тесту батарея лобной дисфункции и краткой шкале оценки психического статуса.

Кроме того, методом иммуноферментного твердофазного анализа проводили количественное определение фактора роста нервов (NGF), мозгового нейротрофического фактора (BDNF) на анализаторе Multiskan Ascent V1.25 354−909779 (Финляндия). Обследование пациентов проводилось в динамике: до и после лечения через 2 мес.

Исследование осуществлялось с соблюдением международных стандартов и биоэтических норм в соответствии с Хельсинкской декларацией Всемирной медицинской ассоциации «Этические принципы проведения научных медицинских исследований с участием человека» с учетом ее пересмотра в 2000 г.

Статистическая обработка результатов проводилась с помощью программы Statistica 6.0 с использованием описательной статистики (определение выборочного среднего (М) и стандартного отклонения (σ), непараметрических методов (сопоставление независимых групп с использованием критерия Манна-Уитни). При сравнении двух зависимых групп применяли критерий Вилкоксона (p^w). При р<0,05 различия считались достоверными.

Анализ клинико-нейропсихологических данных пациентов основной группы до начала лечения выявил легкую степень неврологических нарушений по шкале NIHSS (6,70±0,62 балла), по индексу Бартел - 90,2±1,20 балла. По данным краткой шкалы оценки психического статуса выявлены преддементные когнитивные нарушения (24,94±1,06 балла), умеренная лобная дисфункция по результатам теста батарея лобной дисфункции (12,44±0,35 балла), состояние субдепрессии - по результатам шкалы депрессии Бека (13,02±2,23 балла), средняя выраженность личностной тревоги (42,62±3,1 балла) и реактивной тревожности (35,6±2,54 балла) по шкале Спилбергера-Ханина. При этом показатели шкал в группе сравнения до лечения были сопоставимы со значениями основной группы (табл. 1).

Анализ данных в динамике выявил, что после проведенного лечения у всех пациентов наступило улучшение состояния, более выраженное в группе пациентов, получивших цитофлавин.

Исследование уровня нейротрофических факторов в сыворотке периферической крови до лечения выявило их достоверное снижение без существенной разницы в группах по уровню NGF до 152,98±81,42 и 198,88±38,20 пг/мл и по количественному содержанию BDNF до 648,22±94,66 и 598,12±180,2 пг/мл соответственно, что указывает на их активное участие в процессах нейропластичности (табл. 2).

После лечения отмечен рост уровня BDNF - активного модулятора нейрогенеза в головном мозге и фактора, обеспечивающего улучшение функционального неврологического исхода после церебральной ишемии в позднем восстановительном периоде с 648,22±94,66 до 1382,93±352,6 пг/мл в основной группе, что соответствует показателю в группе контроля (1349,0±1054,62 пг/мл). В группе сравнения таких результатов не было получено. Сопоставление количественного содержания BDNF между группами сравнения после лечения показало достоверно лучший результат у пациентов, получавших цитофлавин. При корреляционном анализе выявлена достоверная прямая связь между количественным содержанием BDNF и краткой шкалой оценки психического статуса (r=0,398, p=0,045). Таким образом, нарастание степени когнитивных нарушений сопровождается снижением количественного содержания BDNF. В то же время изучение динамики изменений уровня NGF - белка, поддерживающего жизнеспособность нейронов и стимулирующего их развитие и активность, не обнаружило существенных изменений в обеих группах (см. табл. 2).

Таким образом, в восстановительном периоде после первого каротидного ИИ наряду с неврологическим дефицитом, нарушающим повседневную активность, имеют место эмоциональные и легкие когнитивные нарушения, которые ассоциируются со снижением уровня количественных показателей нейротрофинов (BDNF, NGF) в сыворотке периферической крови. Можно предположить, что активный метаболизм нейротрофических факторов в остром периоде ИИ истощил их запасы в гуморальном звене периферической крови к восстановительному периоду. Недостаточность трофического обеспечения играет большое значение в развитии процессов ишемического повреждения ткани мозга [4, 25]. Более существенные изменения когнитивных функций сопровождаются снижением в крови BDNF. В результате проведенных исследований было выявлено положительное влияние включения цитофлавина в схему лечения пациентов в восстановительном периоде первого ИИ, проявляющееся увеличением количественного содержания BDNF и улучшением основных неврологических показателей.

Отмены цитофлавина из-за развития нежелательных явлений не было, все пациенты получили лечение в полном объеме.

У пациентов после первого каротидного ИИ в восстановительном периоде наряду с умеренными нарушениями неврологического статуса регистрируется снижение уровня количественных показателей нейротрофинов (BDNF, NGF) в сыворотке периферической крови. Включение в схему терапии цитофлавина характеризовалось повышением эффективности лечения, что проявлялось более выраженной положительной динамикой неврологической симптоматики (снижением среднего балла по шкале NIHSS и показателей реактивной тревожности и личностной тревожности по шкале Спилбергера) и повышением мозгового нейротрофического фактора (BDNF). Эффективность цитофлавина, наряду с безопасностью, позволяет рекомендовать его включение в схемы лечения пациентов в восстановительном периоде после первого каротидного ИИ.