Препараты ботулинического токсина типа, А (БТА) с 80-х годов прошлого столетия успешно применяются в неврологии, демонстрируя свою безопасность и эффективность в лечении мышечной гиперактивности при целом ряде заболеваний, таких как инсульт, черепно-мозговая травма (ЧМТ), рассеянный склероз, детский церебральный паралич и др. [1, 2]. Спастичность является одним из видов мышечной гиперактивности, возникающей после очагового поражения ЦНС, и представляет собой наиболее инвалидизирующее проявление синдрома верхнего мотонейрона (СВМН) [3]. Ботулинотерапия является эффективным методом лечения фокальной/мультифокальной спастичности. Согласно Европейским рекомендациям по ботулинотерапии спастичности [4], а также обновленным рекомендациям Американской академии неврологии [5], ботулинотерапия имеет наивысшую степень рекомендаций для лечения спастичности верхней или нижней конечностей. Применение препаратов БТА показано в случае развития фокальной спастичности в конечности, мешающей функциональному восстановлению, и при недостаточной эффективности проводимой физической реабилитации [3, 5, 6].

ЧМТ является одной из ведущих причин развития спастичности вследствие СВМН. Данные многочисленных исследований и опыт многолетнего использования ботулинотерапии у подобных больных доказали ее эффективность [7-11]. Лечение спастичности у лиц, перенесших ЧМТ, крайне актуально в связи с тем, что это пациенты молодого и трудоспособного возраста, чей анамнез не отягощен сосудистыми заболеваниями головного мозга. Поэтому при прочих равных условиях (и при отсутствии тяжелого диффузного аксонального повреждения) у них имеется более высокий реабилитационный потенциал и лучший прогноз в отношении восстановления [12-14].

В данной статье обсуждаются результаты международных исследований эффективности ботулинотерапии у больных после ЧМТ с наличием фокальной спастичности, а также отражен опыт применения ботулинического токсина типа, А (абоботулинотоксина) на базе ФГБНУ НИИ нейрохирургии им. акад. Н.Н. Бурденко в реабилитации пациентов с данной патологией.

Согласно данным российских эпидемиологических исследований [13], ежегодно ЧМТ регистрируется примерно у 600 000 человек (у мужчин в 2-4 раза чаще, чем у женщин), из которых около 50 000 погибают и еще столько же становятся глубокими инвалидами. Наибольший уровень травматизма отмечается в возрасте 20-40 лет, что составляет около 65% от общего числа пострадавших. Высокая распространенность последствий ЧМТ среди наиболее активной и трудоспособной части населения имеет большое социально-экономическое значение [13]. Кроме того, отмечено, что существуют 2 возрастных пика возникновения ЧМТ. Так, согласно данным крупного эпидемиологического исследования, проведенного в 2003 г. в США, первый пик приходится на поздний подростковый возраст и период зрелости. Это, как правило, лица 18-30 лет, основной причиной ЧМТ у которых стали дорожно-транспортные происшествия. Второй пик ЧМТ приходится на пожилых, где основной причиной травмы становятся падения [15]. В последние годы в России неуклонно растет число пациентов, перенесших тяжелые или средней тяжести ЧМТ. Тяжелая ЧМТ, по данным разных авторов, составляет 10-25% всех черепно-мозговых повреждений [13, 16].

Спастический парез, представляет комбинацию собственно пареза и разных видов мышечной гиперактивности (спастичность, спастическая дистония, патологические синергии), т. е. позитивных и негативных проявлений СВМН, и является одним из частых инвалидизирующих последствий ЧМТ. Спастичность, существующая в покое и выявляющаяся в момент растяжения мышцы скорость-зависимым повышением мышечного тонуса, является одной из наиболее трудно поддающихся лечению составляющих спастического пареза. Она часто может быть причиной утраты функции конечности, появления боли, возникновения контрактур, ограничения функционирования, затруднений в проведении реабилитации, развития эмоциональных нарушений, в том числе и депрессии [2]. В настоящее время недостаточно данных о частоте возникновения спастичности после перенесенной ЧМТ у пациентов в российской популяции.

В последние годы было проведено несколько больших международных исследований, посвященных изучению эпидемиологии спастичности. Одно из них проходило в США в 2010 г. [12]. Анализ 243 случаев с давностью ЧМТ от 1 до 30 лет показал, что независимо от тяжести травмы, спастичность развилась примерно у 18% пациентов и коррелировала с длительностью нарушения сознания в остром периоде [12]. Распространенность спастичности в подгруппе пациентов, перенесших тяжелую ЧМТ, намного выше [17-19]. Так, в ретроспективном анализе результатов реабилитации 122 ветеранов боевых действий и активных военнослужащих с боевой или небоевой тяжелой ЧМТ, спастичность была наиболее распространенным симптомом [18], а спастичность, требующая специфического лечения, была выявлена у 70% обследованных пациентов. Согласно данным Британского национального руководства по ботулинотерапии, спастичность, требующая лечения, развивается у 33% пациентов, перенесших инсульт, у 60% пациентов с рассеянным склерозом и у 75% пациентов с тяжелой ЧМТ [17].

Установлено, что при длительности нарушения сознания в остром периоде ЧМТ 28 дней и более, спастичность развивается уже в раннем периоде заболевания у 57% пациентов [19]. Показана корреляция между выраженностью спастичности в первые полгода после травмы со снижением функциональной независимости по шкале FIM через 1 год. Это указывает на необходимость раннего лечения спастичности после тяжелой ЧМТ с целью предотвращения долгосрочных функциональных нарушений.

На сегодняшний день ботулинотерапия является доказано эффективным методом коррекции фокальной спастичности и неотъемлемой частью комплекса реабилитационных мероприятий, проводимых у больных со спастическими парезами, в том числе вследствие ЧМТ [2, 20]. Имеется апробированный алгоритм лечения спастичности с использованием ботулинотерапии [6, 21], включающий:

• совместную с пациентом, родственниками и/или ухаживающими лицами, а также мультидисциплинарной командой постановку целей по принципу SMART (англ.: specific - индивидуальные; measurable - измеряемые; achievable - достижимые; realistic - реалистичные; timed - рассчитанные по времени);

• определение мышечного паттерна спастичности и вовлеченных в него мышц, формирующих двигательный дефицит;

• расчет адекватной дозы БТА и его введения в соответствующие мышцы;

• использование надежных методов контроля инъекций препаратов ботулотоксина, которые вводятся непосредственно в толщу мышцы: электромиографии (ЭМГ), электростимуляции (ЭС), ультразвука (УЗ), в редких случаях - КТ/МРТ.

В настоящее время в России зарегистрированы несколько препаратов БТА (диспорт, ксеомин, ботокс, лантокс, релатокс). Ботулотоксин является результатом жизнедеятельности бактерии Clostridium botulinum. Существует несколько серотипов ботулотоксина, но наиболее изученным и широко применяемым является БТА. Все препараты, производимые из него, имеют сходное строение. Одинаковой у них является непосредственно нейротоксиновая часть, имеющая стабильную химическую структуру (2 цепочки: легкая и тяжелая, соединенные дисульфидным мостиком), количество аминокислот и молекулярный вес (150 КДа). Другая же часть, представляющая собой комплекс белков-стабилизаторов, значимо различается. Кроме того, различаются и процесс производства и обусловленная этим разная биологическая активность препаратов. Механизм же действия БТА един и заключается в блокировании высвобождения ацетилхолина в нейромышечном синапсе за счет блокады транспортного белка SNAP-25. Эффект внутримышечного применения препарата проявляется локальным снижением мышечного тонуса, а также уменьшением болевого синдрома и, в определенных случаях, при комплексном подходе, улучшением активной двигательной функции конечности на фоне снижения спастичности [2, 5]. В последнее время установлены другие механизмы действия ботулотоксина: противоболевой, противовоспалительный эффекты.

На сегодняшний день проведен ряд исследований, показавших эффективность ботулинотерапии в лечении спастичности у пациентов, перенесших тяжелую ЧМТ [8-11].

В 1996 г. появилась первая публикация с описанием результатов клинического исследования эффективности БТА в лечении спастичности у пациентов с ЧМТ [8]. Обследован 21 пациент, перенесший тяжелую ЧМТ, уровень сознания в остром периоде был ≤8 баллов по шкале комы Глазго; у 15 пациентов была закрытая ЧМТ, а у 6 - открытая. Двигательный дефицит проявлялся выраженной фокальной спастичностью в сгибателях запястья и пальцев (≥3 баллов по модифицированной шкале Эшворта (MAS) и недостаточным эффектом от консервативной терапии, включавшей пероральное применение миорелаксантов, ортезирование, физиотерапию и пассивную ЛФК. Средний возраст пациентов составил 28 лет. Пациенты с острыми инфекционными процессами, оссификатами, деформациями костей в результате сочетанных с ЧМТ переломов и выраженными контрактурами, требующими хирургического вмешательства, не включались в исследование.

Пациенты были разделены на две группы: с давностью ЧМТ менее 12 мес (9 пациентов с давностью ЧМТ от 45 до 285 дней) и с давностью травмы больше 1 года (12 пациентов с давностью ЧМТ от 13,5 до 300,5 мес). После инъекции БТА в мышцы-сгибатели запястья и пальцев под контролем ЭМГ, каждому пациенту проводили активное и пассивное растяжение мышц, вовлеченных в патологические паттерны, пассивную лечебную гимнастику и ортезирование по показаниям.

В результате через 2-4 нед после проведения ботулинотерапии у пациентов с давностью ЧМТ менее 12 мес наблюдалось увеличение угла пассивного разгибания запястья в среднем на 42,9±24,7° (p=0,001) и снижение мышечного тонуса по MAS в среднем на 1,5±0,50 балла (p=0,01). При давности ЧМТ более 1 года ботулинотерапия была столь же эффективна: угол пассивного разгибания запястья через 2-4 нед после инъекции увеличился в среднем на 36,2±21,7 градуса (p<0,001), а снижение балла по шкале MAS в среднем составило 1,7±0,90 балла (p=0,002). Уменьшение выраженности спастичности после проведения ботулинотерапии наблюдалось у всех пациентов.

На фоне снижения мышечного тонуса у пациентов также уменьшилась выраженность болевого синдрома, сопровождавшего выполнение пассивных упражнений, отмечалось улучшение пассивной функции конечности, облегчилось проведение гигиенических процедур. Наибольшая выраженность эффекта после проведения ботулинотерапии отмечалась через 12 нед, а длительность снижения мышечного тонуса составляла до 5 мес. Авторами был сделан вывод, что применение БТА в комплексе с традиционными методами реабилитации способствует значительному снижению мышечного тонуса и увеличению объема пассивных движений в кисти при спастичности руки в результате перенесенной ЧМТ, в том числе у пациентов с давностью ЧМТ более 12 мес. Следует отметить, что переносимость терапии была хорошей, серьезных нежелательных явлений не наблюдалось [8].

Эффективность ботулинотерапии у пациентов со спастичностью верхней конечности с разной давностью перенесенной ЧМТ подтверждена и в других исследованиях [9, 10].

Восстановление моторной функции верхней конечности у пациентов после очагового повреждения головного мозга является сложной задачей [22, 23]. Назначение комплекса реабилитационных мероприятий с целью регресса пареза [22, 23] и коррекция фокальной спастичности с помощью ботулинотерапии, как правило, не решают полностью проблемы у подобных пациентов. Существует ряд исследований, посвященных эффективности различного рода реабилитационных мероприятий и ботулинотерапии как отдельно так и в сочетании.

Так, приводятся результаты лечения спастичности у 6 пациентов с тяжелой ЧМТ давностью от 4 до 6 мес (в среднем 4,5 мес), средний возраст которых составил 24,5 года [9]. После проведения ботулинотерапии в выбранные таргетные мышцы верхней конечности у всех пациентов отмечалось снижение мышечного тонуса на 1-3 балла по шкале MAS и увеличение объема пассивных движений в конечности на 10-40 градусов. На фоне снижения мышечного тонуса отмечалось восстановление активных движений в верхней конечности: у 2 пациентов наблюдалось улучшение мелкой моторики пальцев и восстановление способности писать; 1 пациент смог держать рукой костыль и использовать его при ходьбе; 2 смогли самостоятельно одеваться и принимать пищу. За 12-месячный период наблюдения только 3 пациентам в дальнейшем потребовались повторные инъекции БТА в связи с нарастанием мышечного тонуса. У 5 из 6 пациентов в данном исследовании наблюдалось восстановление активных функционально значимых движений в верхней конечности, однако несомненным ограничением исследования явилось отсутствие в нем группы сравнения.

Еще одно недавно завершившееся крупное клиническое исследование с участием 243 пациентов со спастическим гемипарезом вследствие инсульта или ЧМТ продемонстрировало эффективность БТА в отношении снижения мышечного тонуса и увеличения объема активных движений [21]. Так, к 4-й неделе после инъекции БТА в дозе 1000 ЕД объем активных движений в пальцах увеличился в среднем на 17,6 градуса (p=0,009), в запястье - на 26,4 градуса (p=0,024), в локте - на 15,8 градуса (p=0,041). После публикации результатов был проведен дополнительный анализ подгруппы пациентов со спастическим парезом верхней конечности в результате ЧМТ (23 пациента с выраженностью спастичности - более 2 баллов по MAS, 74% получали ранее инъекции БТА) [10]. Улучшение пассивной функции руки наиболее часто выбиралось в качестве главной цели лечения среди пациентов данной подгруппы. Через 4 нед после инъекции препарата в дозе 1000 ЕД улучшение более чем на 1 балл по шкале оценки нетрудоспособности (DAS) наблюдалось у 83,3% пациентов, у 62,5% при введении в дозе 500 ЕД и у 22% пациентов в группе плацебо. Несмотря на то что давность перенесенной ЧМТ составляла в среднем 10,8 года, у пациентов, получивших инъекции БТА (абоботулотоксина) в дозе 1000 ЕД, отмечалось увеличение объема активных движений в разных суставах на 13-17 градуса через 4 нед [10].

Возможность восстановления активной функции конечности на фоне эффективной антиспастической терапии, что было продемонстрировано в последнем исследовании, крайне важна в практике двигательной реабилитации [21]. В связи с этим интересно рассмотреть результаты исследования с анализом изменения кинематических параметров движения верхней конечности после инъекции БТА [24].

Известно, что спастичность, мышечная слабость и нарушение глубокой чувствительности при очаговом повреждении ЦНС ведут к нарушению скорости, плавности и траектории движения, в частности достижения цели рукой, что имеет важное значение в повседневной жизни [24, 25]. Целью исследования D. Bensmail и соавт. [24] была оценка влияния ботулинотерапии спастичности на кинематические параметры достижения цели, запись которых проводили с помощью специальных датчиков. В исследовании участвовали 15 пациентов с перенесенным инсультом или ЧМТ. Пациенты могли выполнять данное движение, но оно было существенно ограничено из-за спастичности сгибателей верхней конечности. Помимо ботулинотерапии, дополнительного лечения, направленного на улучшение активной функции верхней конечности, не проводилось, однако всем пациентам было рекомендовано как можно чаще в повседневной жизни использовать мотив достижения цели (вытягивать руку с целью захвата какого-либо предмета). После двух курсов ботулинотерапии с 3-месячным интервалом у пациентов регистрировалось значимое улучшение скорости движения и показателей его инициации (p<0,05), хотя достоверного улучшения движения не было выявлено.

Авторы сделали вывод, что после проведения ботулинотерапии, в результате снижения тонуса в сгибателях кисти и пальцев, пациенты стали намного чаще пользоваться рукой в повседневной жизни, что и привело к улучшению параметров достижения предметов. И хотя клинические шкалы не позволили выявить эти улучшения, их удалось зарегистрировать с помощью более точного метода записи кинематических показателей движения [24].

В настоящее время именно ботулинотерапия рассматривается в качестве терапии первой линии при лечении спастичности верхней конечности после инсульта и ЧМТ (1 сравнительное исследование I класса доказательности), что отражено в обновленных рекомендациях Американской академии неврологии [5]. В России же до сих пор пероральные миорелаксанты назначаются довольно широко для лечения пациентов с фокальной спастичностью. В связи с системным действием для миорелаксантов характерны такие побочные эффекты, как гепатотоксичность, общая слабость и сонливость. Общая слабость и сонливость ограничивают восстановительную терапию с применением современных технологий и других интенсивных реабилитационных мероприятий [26, 27].

В 2009 г. были опубликованы результаты двойного слепого плацебо-контролируемого исследования, в котором проводилось сравнение эффективности ботулинотерапии, приема пероральных миорелаксантов и плацебо у 60 пациентов со спастичностью верхней конечности после инсульта или ЧМТ [26]. В группе с БТА через 3 и 6 нед после начала лечения наблюдалось значимо большее снижение мышечного тонуса в сгибателях кисти (p<0,05 по сравнению с группой пациентов, принимавших пероральные миорелаксанты). Эффективность пероральных миорелаксантов в свою очередь не превосходила плацебо в снижении мышечного тонуса и ассоциировалась со значимо большим количеством нежелательных явлений (p=0,01 по сравнению с БТА; p=0,001 по сравнению с плацебо), самым частым из которых была сонливость. Только в группе пациентов, принимавших пероральные миорелаксанты, в 10% случаев отмечалось повышение активности печеночных ферментов [26].

Известно, что реабилитационные мероприятия у пациентов после тяжелой ЧМТ должны начинаться как можно раньше, после того, как минует угроза для жизни пациента и состояние больного станет стабильным [23].

Спастичность зачастую начинает развиваться уже через несколько дней и недель после травмы и вызывает изменение вязко-эластических свойств самой мышцы, приводя к возникновению биомеханических изменений (появлению «гипержесткости») в мягких тканях и других окружающих структурах (нервные стволы, сосуды, сухожилия и суставы). Сочетание невральных и биомеханических изменений в мышцах усиливает выраженность двигательных нарушений, препятствует восстановлению моторных навыков и имеет тенденцию к нарастанию в течение первых месяцев после травмы, приводя к развитию контрактур [23]. Спастичность, наблюдаемая в раннем периоде ЧМТ, коррелирует со снижением функциональной независимости через 1 год, что еще раз подтверждает необходимость раннего ее устранения. В двух работах, посвященных изучению эффективности ботулинотерапии при спастичности верхней конечности вследствие ЧМТ, было показано, что при давности травмы менее года примерно у половины пациентов не было выявлено возврата спастичности до исходного уровня уже после первой инъекции БТА, а следовательно, и необходимости повторных инъекций (достоверность результатов в связи с небольшой выборкой низкая) [8,9].

Было показано, что сроки начала проведения ботулинотерапии коррелируют с функциональным восстановлением по индексу Бартел (r= –0,78; p<0,0001) [11]. Чем раньше начинается лечение спастичности, тем лучше прогноз восстановления функции конечности. Каждый год отсрочки начала ботулинотерапии при существующей спастичности ведет к снижению реабилитационного потенциала, эквивалентному 2,73 балла по индексу Бартел (т.е. отсрочка начала терапии на 1 год и 10 мес снижает реабилитационный потенциал на 5 баллов по шкале Бартел) [11]. Отсутствие своевременного адекватного лечения спастичности, помимо нарушения активной и пассивной функции конечности, приводит к развитию болевого синдрома, суставных контрактур, оссификатов и др. [2].

Поэтому уже в раннем периоде инсульта или ЧМТ следует регулярно мониторировать изменение тонуса и мышечной силы в парализованной конечности для своевременного начала реабилитации и, в частности, терапии спастичности [2]. Рекомендовано оценивать спастичность в динамике и в разное время суток, регистрировать ее параметры (например, балл по шкале MAS, изменение угла спастичности по шкале Тардье) потому, что быстрое ее нарастание может быть проявлением ряда соматических заболеваний или возникновения ургентных состояний, например, гидроцефалии, интракраниального кровотечения, отека мозга и пр.

Ряд нежелательных эффектов от применения медикаментов (седативные: опиаты, бензодиазепины и ряд других препаратов), проведение инвазивных манипуляций (искусственная вентиляция легких и др.), наличие инфекционного процесса или метаболических нарушений, политравмы затрудняют объективную оценку спастичности, а наличие инфекционного процесса и серьезных травм конечностей и вовсе являются противопоказанием к проведению ботулинотерапии.

Ретроспективный анализ показал, что период с 2009 по 2015 гг. на базе отделении реабилитации Научно-исследовательского института нейрохирургии им. Н.Н. Бурденко ботулинотерапию получили 318 больных с последствиями ЧМТ разной степени тяжести (60,4% мужчин) в возрасте от 29 до 68 лет, средний возраст 43,2±12,7 года, у которых имелись спастические монопарез (9,7%), гемипарез (72,3%) или тетрапарез (18,0%). Диапазон длительности спастичности составлял от 0,5 до 1,5 года. Инъекции БТА для лечения спастичности были проведены в 375 верхних конечностей, общая доза составляла 700-1000 ЕД абоботулотоксина для одной конечности. Через 3 мес пациентам проводили повторный курс инъекций.

Уже через 1 мес после инъекции наблюдалось снижение мышечного тонуса в среднем на 1,5 балла и увеличение степени независимости пациента в повседневной жизни в среднем на 9 баллов по шкале Бартел (см. таблицу). Интересно, что даже  через 6 мес после  инъекции мышечный тонус не нарастал до исходного. На фоне снижения мышечного тонуса  умеренное или значительное улучшение по шкале общего впечатления  наблюдалось у 56% пациентов.

Таким образом, важным аспектом реабилитации больных, перенесших ЧМТ, является предупреждение возникновения стойких двигательных нарушений у социально активной возрастной группы населения. Высокая распространенность спастичности после тяжелой ЧМТ диктует необходимость использования высокоэффективных методов ее коррекции при составлении плана лечебных мероприятий. Использование пероральных миорелаксантов в случае развития фокальной спастичности является необоснованным. Коррекция спастичности необходима на ранних стадиях ее возникновения, в том числе и с применением ботулинотерапии для улучшения долгосрочного прогноза на восстановление. Иньекции БТА (абоботулотоксина) для коррекции фокальной спастичности верхней конечности являются эффективным методом лечения в отношении снижения мышечного тонуса, снижения степени спастичности, улучшения пассивной функции конечности, увеличение объема активных движений и обладают оптимальным профилем безопасности, что подтверждено многоцентровыми исследованиями и личным опытом авторов.