Список сокращений
ВАШ — визуальная аналоговая шкала боли
ДЦП — детский церебральный паралич
МС — мышечная спастичность
ПСМТ — позвоночно-спинномозговая травма
тЧМТ — тяжелая черепно-мозговая травма
BFM — Fahn-Marsden Scale: Movement Scale, шкала оценки движений
CHQ-PF-50 — Child Health Questionnaire, опросник здоровья детей
FDA — Food and Drug Association, управление по контролю качества пищевых продуктов и медикаментов, США
FIM — Functional Independence Measure, шкала функциональной независимости
GMFCS — Gross Motor Function Classification System, система классификации больших моторных функций
ITB — Intrathecal Baclofen Infusion, интратекальная инфузия баклофена
GOPM — Goal Attainment Scale, шкала достижения целей
SD — рассеянный склероз
Введение
Генерализованная мышечная спастичность (МС) — актуальная медико-социальная проблема. Резистентный к медикаментозному и физиотерапевтическому лечению высокий тонус мышц отмечают 40—68% пациентов, перенесших позвоночно-спинномозговую травму (ПСМТ) [1], 30—50% — с детским церебральным параличом (ДЦП) [2], 17—50% — с церебральным инсультом [2, 3] и до 85% — при тяжелой травме головного мозга (тЧМТ) [2]. Большинство пациентов с МС применяют пероральный баклофен, но значительной части требуется высокая терапевтическая доза, которая приводит к развитию побочных эффектов [4—6].
В качестве альтернативы пероральному применению в 1984 г. R. Penn и соавт. предложили (в 1996 г. одобрен FDA — Food and Drug Association, Управление по контролю качества пищевых продуктов и медикаментов, США) метод интратекального введения баклофена (Intrathecal Baclofen Infusion, ITB), первоначально для лечения спастичности церебрального происхождения путем имплантируемого подкожно резервуара и интратекального катетера. Преимуществом такого пути введения является возможность избежать большинства побочных дозозависимых эффектов перорального приема [7]. Субдуральное введение позволяет получить лечебную концентрацию баклофена в ликворе при дозе в 1000 раз меньше, чем при приеме внутрь.
В России применение метода насчитывает около 10 лет. В январе 2019 г. начал действовать «Проспективный Регистр лечения спастических состояний с помощью интратекальной баклофеновой терапии в Российской Федерации» [10]. Пациентов с ITB наблюдают в 26 центрах, в том числе в 7 — детей. В Регистр включены все пациенты (взрослые и дети) с имплантированной помпой для интратекального введения баклофена, вне зависимости от давности применения терапии (на этапе имплантации помпы, реимплантации ее после окончания срока службы, перезаправки и/или перепрограммирования устройства) и различия показаний.
Цель исследования — систематизация информации по показаниям, критериям отбора на операцию, технике проведения имплантации помпы, последующему ведению пациентов и результатам лечения за 30-летний период применения метода.
Материал и методы
Нами проведен поиск публикаций по ключевым словам «баклофен», «спастичность» и «интратекальный» в Medline, PubMed, EMBASE и Кокрановской базах данных по исследованиям, опубликованным до 1 апреля 2023 г. Найдено около 1000 публикаций. Максимальное их количество приходится на период до 2005 г. Большинство представленных групп насчитывает сотни больных, единичные группы — до тысячи; сроки наблюдения составляют от 1 года до 18 лет.
Результаты
ITB предполагает отбор пациентов, подбор суточной дозы и режима введения, многолетнее наблюдение и обучение пациентов/ухаживающих особенностям поведения с имплантированным устройством, дисциплине плановых заправок и мероприятиям при синдроме отмены/передозировки препарата после имплантации. Соблюдение этих условий позволяет избежать части ошибок, обусловленных недостаточным или избыточным поступлением препарата, а увеличение опыта имплантаций уменьшает риск хирургических осложнений.
Отбор пациентов
Корректный отбор пациентов на ITB необходим для достижения планируемого эффекта уменьшения спастичности, комфортного управления терапией, позволяет избежать значительной части осложнений.
Традиционный подход при отборе на ITB подразумевает наличие тонуса не ниже 3 баллов по Ашфорту и частоты спазмов не ниже 2-го уровня, нарушающих качество жизни пациента. Необходимо при этом учитывать не только количество баллов по Ашфорту, но и степень нарушения самообслуживания, бытовой активности, болевой синдром, оцениваемые по соответствующим шкалам [3, 6—9].
ITB используют при генерализованной спастичности [3]. В зависимости от нозологии доля пациентов с параплегией составляет от 53 до 62,6%, с тетраплегией — 31,6—47% [1, 9—11]. С учетом причин спастичности, требующей ITB-терапии, 1-е место в мире занимают пациенты с ДЦП (27,1%), 2-е — с рассеянным склерозом (SD) (24,3%), 3-е — с ПСМТ (15,9%), 4-е — делят инсульт и тЧМТ (7%). В России 1-е место также принадлежит пациентам с ДЦП (37,6%), 2-е — ПСМТ (30,9%), 3-е — SD (9,4%) [4, 9, 11—13].
Минимальные сроки начала интратекальной инфузии после установки диагноза МС одобрены FDA только для пациентов с ЧМТ и составляют 1 год при неэффективности пероральной терапии после травмы [14]. G. Francisco и соавт. сообщают об успешном и безопасном проведении ITB через 3—6 мес после инсульта [14]; M. Turner применял ITB в первые месяцы после тЧМТ у детей, с успешным регрессом МС, дистонии и вегетативных расстройств [15]. Ортопеды, оперирующие детей с ДЦП, считают, что раннее начало терапии позволяет предупредить развитие ортопедических осложнений [16].
Медиана наблюдения пациентов до имплантации помпы составляет 5 [3, 7] лет, а максимальные сроки — 8 лет, что подтверждает неоправданно позднее направление пациентов на ITB [9]. В изученной литературе не обнаружено данных о том, какой срок с момента неэффективности перорального приема или превалирования побочных эффектов пероральных миорелаксантов должен пройти до принятия решения об интратекальной терапии [17]. По данным отечественного Регистра, медиана срока приема перорального баклофена до имплантации помпы составляет 57,5 (37,7; 96,0) мес [1, 10, 18], минимальный срок — 3 мес. Начинают терапию с суточной дозы 20—120 мг (при максимальных значениях до 200 мг/сут); медиана дозы при выраженной спастичности составляет 80 (70:100) мг/сут [6].
Баклофеновый тест
Обязательной составляющей отбора больных для ITB-терапии служит введение тестовой дозы баклофена для оценки реакции пациента на болюсное интратекальное введение препарата. Баклофеновый тест оценивается по следующим параметрам: уменьшение МС минимум на 1 балл и спазмов на 1 пункт опросника шкалы спазмов, переносимость и удовлетворенность пациента терапией. Тест не может прогнозировать долгосрочный результат [17, 18]. Несмотря на обязательный характер, постоянно применяют тест 70% специалистов по ITB, эпизодически — 25% [18]. Стандартная тестовая доза баклофена составляет 50/25 мкг болюсно [4]. Пациентам, не реагирующим на стандартную дозу, в соответствии с инструкцией препарат вводят повторно в дозе 75 или 100 мкг [19]. При недостоверном результате теста или спастичности при дистонии проводят пролонгированное введение препарата с использованием временного катетера и наружного насоса. Непрерывную инфузию в стационаре с использованием временного катетера выполняют от 3 до 5 дней; начальная суточная доза 100 мкг, максимальная — 350 мкг [19, 20]. Тест проводят с мониторингом пульса, артериального давления. МС оценивают в течение первых 8 ч после завершения теста. Пациента наблюдают до достижения стабильности — регресса гипотонии и восстановления уровня мышечного тонуса [20].
Побочные эффекты в виде головной боли и боли в спине отмечают 30% пациентов [21]. Тошнота, рвота, сонливость, седативный эффект — другие наиболее распространенные побочные эффекты теста ITB с зарегистрированными случаями в 2—8% [22]. Нежелательные явления, встречающиеся во время теста у 1% пациентов, включают мышечную гипотонию, головокружение, парестезии, артериальную гипотензию и угнетение дыхания [23].
Имплантация помпы
Имплантацию проводят по стандартной методике под общей анестезией. Из линейного разреза на передней брюшной стенке справа/слева формируют карман, в который помещают и фиксируют швами к апоневрозу помпу, предварительно заправленную раствором баклофена (лиорезала интратекального) [7]. В положении лежа на боку из линейного срединного разреза в проекции LIV—LV позвонков косым парамедианным доступом пунктируют субарахноидальное пространство на уровне LIII—LIV позвонков. При получении ликвора устанавливают катетер субарахноидально. У большинства пациентов верхний полюс катетера помещают между ThIV и ThX позвонками [9, 23]. Помповый сегмент катетера проводят под кожей в рану на спине, фиксируют коннектором с катетером, установленным интратекально [12]. Ряд авторов считают, что для уменьшения тонуса в верхних конечностях верхний полюс катетера целесообразно размещать на уровне верхнегрудных, шейных позвонков [4, 24, 25]. K. Balsara и соавт. [25], А. Декопов и соавт. [4], A. Albright и соавт. [26] полагают, что положение катетера должно зависеть от локализации спастичности: ThX—XII — при диплегии, CV—T2 — при тетраплегии, CI—IV — при спастичности при генерализованной дистонии. Расположение катетера на шейном уровне может провоцировать проявления дыхательной недостаточности, эмоциональные и когнитивные расстройства [25, 27, 28, 29]. При традиционной позиции катетера влияние баклофена на тонус нижних конечностей неоспоримо, тогда как уменьшение спастичности верхних конечностей менее демонстративно [4, 30].
На распределение лекарств в спинномозговой жидкости влияют характеристика препарата, динамика ликвора и особенности пациента [24—26]. Баричность баклофена и положение пациента ограничивают распространение препарата в ликворе, демонстрируя градиент от поясницы к головному мозгу 4:1, что приводит к неэффективной концентрации препарата в верхних сегментах субарахноидального пространства и уменьшает эффект у пациентов со спастичностью верхних конечностей [4]. Различие между медленной интратекальной инфузией и болюсом объясняет тот процент пациентов, у которых после значительного улучшения в ответ на болюсное введение препарата не изменилось состояние при интратекальной инфузии, несмотря на постепенное увеличение дозы.
Использование кинематографической МРТ для изучения скорости пульсирующего потока ликвора показало наличие участков с быстрой и медленной скоростью, а пульсация ликвора в позвоночном канале неоднородна по своей амплитуде и частоте и потому влияет на распространение препарата. В связи с этим расположение катетера может воздействовать на эффективность терапии [31]. МРТ-визуализация, учитывающая наличие в субдуральном пространстве зон/каналов, отличающихся по гидродинамическим характеристикам ликвора, может помочь в выборе идеального расположения катетера и успешности терапии [31, 32].
Дозирование баклофена
Для проведения теста используют 1 мл раствора баклофена (50 мкг), для заправки насоса — 5 и 20 мл (2 мг в 1 мл). При имплантации помпы рекомендуют концентрацию препарата 500 мкг/мл [1, 9, 11, 33]. Первичный болюс применяют для начала терапии сразу после имплантации помпы. Начальная суточная доза составляет, как правило, две тестовых (100 мкг/сут) [34]. Отмену пероральных миорелаксантов начинают постепенно после имплантации помпы, по 25—50% в сутки. Изменение концентрации препарата и суточной дозы, режима введения зависит от полученного эффекта [4]. Стандартов суточной дозы препарата при разной патологии нет, она зависит от достижения эффекта. Максимально допустимая доза составляет 2000 мкг/сут. По данным разных авторов, при спастичности, обусловленной ПСМТ, медиана суточной дозы составляет 200 (00:300) мкг, максимальная — 1000 мкг; при ДЦП — 150 мкг (50:250) максимальная — до 924 мкг; при последствиях тЧМТ — 140 (100:800) мкг, максимальная — 1500 мкг; при SD медиана суточной дозы составляет 75 (30:120) мкг [1, 4, 13, 32, 34—36]. Большинство авторов титрование дозы до терапевтической завершают в течение 18 мес, по инструкции к препарату увеличение суточной дозы не должно превышать 15—30% от исходной [35, 36]. Заправку помпы проводят в соответствии со сроком жизни препарата в резервуаре (до 180 дней), не реже 1 раза в 6 мес [13].
Оценка эффективности терапии
Изучение литературы показало, что единого подхода в оценке эффективности терапии не существует, что затрудняет сопоставление результатов. Большинство исследователей применяют шкалы спастичности (Ашфорта), дистонии (BFM), частоты спазмов (по одноименной шкале), болевого синдрома (по визуальной аналоговой шкале боли — ВАШ) и редко оценивают независимость в повседневной жизни (шкала Рэнкина, FIM), качество жизни детей (опросник здоровья детей, Child Health Questionnaire, CHQ-PF-50), ограничения жизнедеятельности (по индексу Карновского) [1, 4, 9—13]. Объективные методы оценки функциональных нарушений и повседневной активности (изучение диапазона движений, нейрофизиологические методы, видеоанализ движения, Шкалы Тардье, Барри Олбрайта, дистонии Берка—Фана—Марсдена, тест прохождения 10 м, тест колышек; TUG (поднимись и двигайся), COPM — Канадская оценка выполнения деятельности) приводятся в единичных публикациях [9, 36].
Исследования по эффективности метода представлены в ряде европейких и отечественных публикаций. S. Berweck и соавт. [37] отмечают отличие ITB у детей и взрослых как по технологии имплантации (меньше объем помпы, высокое размещение катетера в канале, предполагающее дальнейший рост ребенка), так и по нозологиям, в основном у детей с ДЦП, и применению меньшей дозы препарата; ее эффективность преимущественно у пациентов с ДЦП IV, V степени по GMFCS (Gross Motor Function Classification System, система классификации больших моторных функций) в виде снижения спастичности, уменьшения боли и облегчения ухода за пациентами. Авторы предлагают использовать такие инструменты оценки, как видеоанализ, GOPM (Goal Attainment Scale, Шкала достижения целей), CHQ-PF-50. S. Mathur и соавт. [35] по результатам 10-летнего наблюдения за взрослыми пациентами с ITB сообщают о регрессе болевого синдрома на 2,6 балла по Краткому 11-балльному опроснику боли, спазмов на 1,4 по шкале частоты спазмов Пенна, удовлетворенности жизнью на 3,9 балла по опроснику Динера. По результатам исследования SISTERS («Спастичность при инсульте — рандомизированное исследование») по оценке эффективности ITB у пациентов с постинсультной спастичностью, терапия способствовала снижению спастичности в паретичной конечности на 1 балл, отличий в улучшении самообслуживания по FIM не выявлено [3]. По данным российского Регистра, регресс болевого синдрома на фоне спастичности по ВАШ составил с 50 до 30 мм, уменьшение нарушений жизнедеятельности по шкале Рэнкина с 4 и 5 до 3 баллов отмечено у 5% пациентов [1, 10, 12].
Отдельное внимание уделяют регрессу нарушений артикуляции и жевания и, как следствие, улучшению речи и функционирования желудочно-кишечного тракта. S. Leary и соавт. сообщают, что речевые функции улучшились у 43% детей, способных к речи. Уменьшение слюнотечения отмечают у 38% детей с ITB, появление возможности пить из чашки — у 46%, уменьшение запоров и улучшение консистенции стула — у 50% [38].
Нежелательные явления и безопасность терапии
Нежелательные явления делят на связанные с фармакодинамикой препарата и обусловленные процедурой и/или устройством [1, 2, 4, 9, 10, 12—14, 34].
Обратимые побочные эффекты баклофена фиксируют у 22—50% больных с имплантированной помпой. К ним относятся: артериальная гипотензия (14—50%), сонливость (до 19%), мышечная слабость (16,5—50%), головная боль (до 10,3%), головокружение (11,8—25,9%), брадикардия (1,3%), диплопия (1,2%), саливация(2,6%), затруднение мочеиспускания (4,7%), запоры (8—18%), изменение эрекции (1,3%). Эти явления регрессируют самостоятельно на фоне продолжения терапии или после корректировки и поддержания соответствующей дозы [1, 9, 11, 21, 22, 39].
Серьезные, угрожающие жизни нежелательные эффекты препарата составляют от 6 до 10% осложнений. К ним относят: нарушение дыхания, чрезмерную мышечную гипотонию, нарушение сознания вплоть до комы [4, 11—13, 39]. Наиболее частыми причинами таких осложнений являются ошибки дозирования, программирования, инъекция в порт доступа катетера при перезаправке, одновременный прием перорального баклофена, неисправность помпы [4, 9, 34].
Недостаточная доза баклофена и крайняя ее степень — синдром отмены — сопровождаются зудом, парестезиями, изменением психического статуса, гипо- или гипертермией, угнетением дыхания, нестабильностью давления, нарастанием тонуса мышц и могут имитировать симптомы, связанные с сепсисом, менингитом, злокачественным нейролептическим синдромом, вегетативной дисрефлексией. В тяжелых случаях это может привести к гибели больного из-за рабдомиолиза (в литературе описано 2 случая с достоверно доказанной причинной связью) [13, 34, 40, 41]. Наиболее частые причины — ошибка программирования, пустой резервуар помпы, окончание срока службы помпы, а также осложнения, обусловленные проблемами с катетером, неисправность помпы.
К хирургическим осложнениям относят ликворею, инфекционные осложнения: нагноения шва, кармана помпы, редко — менингоэнцефалит [1, 10—13, 38]. Частота ликвореи составляет от 1,4 до 15% [9, 38, 41], инфекционных осложнений — от 2,4 до 7,5% [1, 4, 10, 40]. По данным 18-летнего исследования Медтроник, из 2325 осложнений, обусловленных проблемами с насосом, до 68% связаны с катетером, 22,6% — с помпой [9]. S. Mathur сообщает о 10 случаях замены катетера среди 191 пациента, A. Borowski — о 26 случаях среди 316 пациентов с ITB за 10 лет [35, 41]. Проблемы с катетером включают его закупорку (до 27%), смещение (23—50%), разрыв (5—15%), перегиб (14—20%), отсоединение от помпы (2—5%) [15, 41]. А. Декопов и соавт. сообщают о снижении эффекта вследствие выхода катетера из позвоночного канала [4]. При заявленных сроках службы помпы 7 лет и катетера 25 лет в зависимости от модели средние сроки 5-летнего «выживания» катетера составляют от 76,9 до 87,9%; 10-летнего — 59,8—72,9%, 15-летнего — 54,2—60,6% [9, 41]. Больше 10 лет достоверно дольше служат катетеры модели 8731 [9].
Прекращение поступления препарата, гипо- или гиперинфузия, невозможность заправки или программирования помпы в 54—65% случаев обусловлены остановкой мотора, неправильной работой, в 5—11% — проблемами с зарядом батареи, в 8—15% — повреждением корпуса или компонентов устройства [5, 9, 34].
В исследовании 12 204 помп средние сроки 5-летнего «выживания» всех моделей и объемов помп для интратекальной терапии составили 97,2%, 7-летнего — 89,7%; среди «выживших» достоверно больше помп объемом 20 мл (97 и 87% соответственно) [9]. S. Mathur и соавт. сообщают о среднем сроке службы помпы 5,1 года [35].
При снижении эффективности терапии у пациентов с ранее контролируемой спастичностью алгоритм ведения предполагает сбор анамнеза, осмотр, рентген помпы/визуализацию катетера и телеметрию насоса. Прогрессирование тонуса с вегетативной нестабильностью или артериальной гипотонией, сонливостью требует неотложной помощи и госпитализации. Помощь направлена на восстановление доставки баклофена, включает поддержание дыхания и кровообращения, пероральный прием баклофена. При передозировке препарата, наряду с перепрограммированием помпы или прерыванием ее работы, целесообразны эвакуация препарата и ликвора в объеме от 40 мл и введение физиологического раствора такого же объема через порт доступа катетера помпы [13, 17, 37].
Заключение
ITB — эффективный метод долгосрочной терапии выраженной спастичности, нарушающей качество жизни и самообслуживание при непереносимости или неэффективности пероральных миорелаксантов. Терапию целесообразно применять в ранние (3—6 мес) сроки после травмы/начала заболевания.
ITB эффективна не только для борьбы со спастичностью скелетных мышц, но и для улучшения артикуляции, регресса обусловленной спастичностью боли, улучшения самообслуживания и стереотипа ходьбы у пациентов с высокими функциональными возможностями.
Проведение баклофенового теста обязательно перед имплантацией помпы, а при его недостоверности целесообразна пролонгированная инфузия препарата с использованием внешнего насоса.
ITB нередко связана с неблагоприятными побочными эффектами, которые обычно можно смягчить путем корректировки дозы; при подозрении на толерантность к терапии, снижение ее эффективности первоначально необходимо исключить риск повреждения катетера; реальные сроки «выживания» помпы и катетера не соответствуют заявленным, что требует готовности к внеплановой реимплантации.
Целесообразны создание протокола проведения ITB, разработка стандартов визуализации положения интратекального катетера с учетом особенностей ликвородинамики.
Участие авторов:
Концепция и дизайн исследования — Морозов И.Н., Нестерин К.В.
Сбор и обработка материала — Морозов И.Н.
Написание текста — Морозов И.Н., Нестерин К.В.
Редактирование — Морозов И.Н.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Комментарий
Статья посвящена обзору методики хронической интратекальной терапии баклофеном с использованием имплантируемых помп у больных с различными нозологическими формами спастических синдромов. Авторы подробно описывают критерии отбора больных для нейрохирургического лечения, методику проведения баклофенового скрининг-теста и имплантации системы для хронической интратекальной инфузии. Особое внимание уделяется отдаленным результатам лечения и обзору осложнений. Данная работа представляет собой обзор литературы. Использовано большое количество источников, в том числе статей, опубликованных за последние 5 лет. Авторы имеют значительный собственный опыт имплантации и последующего ведения пациентов с помпами для интратекальной баклофеновой терапии, что оказалось особенно ценным для написания обзора. Статья дает полноценное представление о современном состоянии применения методики хронической интратекальной терапии баклофеном.
А.А. Томский (Москва)