Болезнь Альцгеймера (БА) — самая частая причина слабоумия, развивающегося в пожилом и старческом возрасте. Это заболевание приводит к глубокой инвалидизации пациентов и является одним из наиболее тяжелых по своим медико-социальным последствиям. По данным международной Альцгеймеровской ассоциации (ADI) [1], в 2014 г. в мире насчитывалось 44,5 млн пациентов с деменцией, у наибольшей части которых (от 60 до 80%) она была обусловлена БА. По прогнозу экспертов ADI, к 2030 г. число больных с деменцией может увеличиться до 75,5 млн, а к 2050 г. превысит 135 млн человек. Достоверной информации о численности российской популяции больных деменцией нет. Однако экстраполяция половозрастных показателей деменции, установленных посредством популяционного исследования, проведенного на ограниченной территории России [2], на половозрастную структуру населения страны в целом позволила определить, что численность популяции больных деменцией составляет 1 240 000 человек, по прогнозу она увеличится к 2020 г. до 1 354 000 человек и составив 1% от общей численности населения России.

Диагностика, лечение и уход за больными с деменцией ложится тяжелым экономическим бременем на семейный и государственный бюджет. Только прямые расходы на лечение и уход за больными в развитых странах достигают 38 000 долларов в расчете на одного больного в год, а общие ежегодные затраты в мире на больных деменцией превышают 600 млд долларов [3] и могут быть приравнены к годовому бюджету одной из небольших европейских стран.

Несмотря на более чем два десятилетия, прошедшие со времени внедрения в клиническую практику средств патогенетической терапии БА — ингибиторов холинэстеразы (ХЭ), а позднее — мемантина, не менее половины больных в экономически развитых странах и до 90% пациентов в странах со средним и низким уровнем доходов остаются без патогенетической терапии. Причиной такой ситуации является, с одной стороны, неудовлетворительный уровень диагностики деменции у пожилых и старых людей, а с другой, развитие нежелательных эффектов терапии и высокая стоимость лечения.

Разработанные ведущими специалистами США и европейских стран клинические рекомендации по лечению БА определили перечень лекарственных средств (донепезил, ривастигмин, галантамин и мемантин), которые могут применяться по показанию «болезнь Альцгеймера». В этих же материалах имеются указания на последовательность их назначения по мере прогрессирования заболевания от начальной (мягкой) до тяжелой стадии деменции. В соответствии с этими рекомендациями препаратами выбора на стадиях мягкой и умеренной деменции являются ингибиторы ХЭ: донепезил, ривастигмин или галантамин, а на стадиях умеренной и тяжелой БА — мемантин [4, 5]. В последние годы в перечень лекарственных средств, рекомендуемых для лечения умеренно тяжелой и тяжелой БА, дополнительно включен ривастигмин ТТС в дозе 13,3 мг/сут.

Аналогичные клинические рекомендации по диагностике и лечению БА, отличающиеся от указанных выше детализацией назначения лекарственных средств в зависимости от стадии и психопатологической структуры деменции, были разработаны и российскими специалистами [6]. Они содержат, в частности, уточнение показаний к назначению мемантина. Препарат следует назначать не только на стадиях умеренной и тяжелой БА, но и на стадии мягкой деменции в следующих случаях: при неэффективности терапии ингибиторами ХЭ или наличии противопоказаний к их назначению, а также при рано начавшейся БА, если в структуре деменции присутствуют признаки моторных дисфункций (моторный компонент функции праксиса, речи) или изменения собственно моторики. В перечисленных случаях именно мемантин является препаратом первого выбора.

Выбор препарата для лечения БА во многом определяется его переносимостью, что особенно важно при длительной терапии. По данным J. Buckley и S. Salterer [7], ингибиторы ХЭ имеют в 2—5 раз больший риск нежелательных эффектов по сравнению с плацебо. К числу наиболее серьезных из них относятся обмороки и потеря массы тела. Причиной прекращения лечения ингибиторами ХЭ, помимо названных, могут быть гастроинтестинальные расстройства: тошнота, рвота, диарея. Частота нежелательных явлений при лечении больных БА мемантином сопоставима с таковой при приеме плацебо [8].

Помимо риска развития нежелательных явлений и осложнений терапии ограничения в применении средств патогенетической терапии БА, особенно в долгосрочной перспективе как за рубежом, так и в России во многом связаны с затратностью лечения. В частности, об этом свидетельствуют данные Ю.Б. Белоусова и соавт. [2]: препараты с доказанной эффективностью — ингибиторы ХЭ и мемантин — получают не более 1,6% пациентов с БА и другой деменцией.

Внедрение в клиническую практику более дешевых, но высококачественных дженериков может изменить крайне неблагоприятную ситуацию с лечением БА в отечественном здравоохранении. Помимо терапевтического эффекта, способствующего улучшению качества жизни как самих пациентов, так и членов их семей, длительная терапия деменции даст возможность существенно сократить прямые и непрямые расходы как семей больных, так и общества в целом. Как известно, бо`льшая часть (примерно две трети) всех затрат на больных БА приходится на тяжелую стадию деменции, поскольку на этом этапе развития болезни неизбежной становится госпитализация либо в психиатрический стационар, либо помещение в учреждения с круглосуточным уходом или реализация такого ухода за больным в домашних условиях. В свою очередь, повседневный длительный уход за больным, страдающим деменцией, оказывается тяжелым моральным и физическим бременем и влечет за собой неизбежное ухудшение психического и соматического здоровья ухаживающих [9]. Кроме того, реализация домашнего ухода за больным с деменцией вынуждает по крайней мере одного из членов семьи оставить работу либо перейти на сокращенный график работы, что увеличивает так называемые непрямые затраты семьи, связанные с БА.

В описанной ситуации применение терапии, способной уменьшить моральное, физическое и материальное «бремя» ухаживающих лиц и семьи в целом в связи с деменцией у родственника, и облегчить уход за ним, трудно переоценить. В настоящее время накоплены многочисленные доказательства терапевтической эффективности мемантина при умеренно тяжелой и тяжелой стадии БА, свидетельствующие о том, что долговременное его применение способно не только повысить функциональные возможности больного в повседневной жизни, но и значительно уменьшить нагрузку на обслуживающий персонал или членов семей больных, осуществляющих уход за такими пациентами в домашних условиях [10—12].

В целом ряде исследований последнего десятилетия [13—15] была установлена экономическая эффективность длительной терапии с использованием мемантина у больных с умеренной и тяжелой стадиями БА. В условиях низкой выявляемости больных БА на ранних стадиях деменции из-за неинформированности населения и практически полного отсутствия специализированных учреждений для больных, страдающих расстройствами памяти и деменцией, большая часть пациентов БА попадает в поле зрения служб здравоохранения только на стадии продвинутой деменции. Поэтому логично было бы предположить, что значительная часть больных БА лечатся мемантином. Однако, по данным Е.Б. Любова [14], доля больных БА, которые получают мемантин, ничтожно мала. Единственным объяснением такого терапевтического «нигилизма» врачей и членов семей больных может служить отсутствие достоверной информации о пользе такой терапии даже на более поздних стадиях деменции, а также чрезмерная затратность лечения оригинальным мемантином, который до недавнего времени оставался единственным препаратом, доступным для лечения БА в России.

Меманталь является одним из генерических препаратов мемантина. Его клиническая эффективность при лечении БА впервые была установлена В.А. Кутаневым и соавт. [16], а в работах О.Ю. Ширяева и соавт. [17] были приведены убедительные доказательства терапевтической эквивалентности меманталя оригинальному мемантину при аналогичной продолжительности терапии. Авторы провели также фармакоэкономический анализ и установили стоимостное преимущество меманталя по сравнению с акатинола мемантином. По данным авторов, среднегодовая стоимость лечения меманталем вдвое ниже, чем оригинальным мемантином, при аналогичной продолжительности терапии.

В настоящей работе анализируется опыт клинического применения препарата меманталь для лечения пациентов с умеренно тяжелой и тяжелой стадиями БА в отделении болезни Альцгеймера Отдела гериатрической психиатрии Научного центра психического здоровья.

Цель настоящей работы — оценка эффективности и безопасности применения препарата меманталь у пациентов с умеренной и тяжелой стадиями деменциий, обусловленной БА.

Материал и методы

Наблюдали 30 пациентов с умеренной и тяжелой стадиями БА в возрасте от 55 до 84 лет (медиана 74 [67; 78]). В исследование были включены по 15 больных БА на стадиях умеренной и умеренно тяжелой деменции. Курс лечения продолжался 12 нед. Лечение начиналось с периода постепенного титрования дозы препарата (начальная доза — 5 мг, с последующим еженедельным повышением на 5 мг). Терапевтическая доза меманталя составляла 20 мг, препарат принимался внутрь, 1 раз в день в одно и то же время, независимо от приема пищи.

Критерии включения больных с исследование были следующие: подписанное письменное информированное согласие на участие в исследовании; возможность и желание находиться под наблюдением исследователя в течение предусмотренного времени; диагноз БА, установленный в соответствии с критериями МКБ-10; возраст от 50 до 90 лет включительно; для женщин — состояние постменопаузы или отсутствие способности к зачатию по другим причинам (гистерэкстомия, стерилизация и др.); оценка по шкале Хачински <4 баллов; оценка по шкале Mini Mental State Examination (MMSE) в диапазоне от 6 до 18 баллов на момент скринингового визита; наличие нейровизуализационных признаков, соответствующих диагнозу БА по данным КТ или МРТ; наличие постоянно проживающего совместно с пациентом родственника или другого попечителя, который осуществляет наблюдение и ухаживает за больным, в том числе контролирует прием препарата.

Критериями исключения являлись: отказ от согласия — пациент в любое время может прекратить свое участие в исследовании по любой причине; ограничения в возможности приема препарата внутрь; наличие сопутствующих нестабильных соматических заболеваний, к числу которых относятся любое состояние, которое непосредственно угрожает жизни больного, злокачественные новообразования, острый инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия, угрожающие аритмии или неконтролируемая артериальная гипертензия, декоменсированный или нестабильный сахарный диабет или другие эндокринопатии в стадии декомпенсации, декомпенсированная сердечная, легочная, печеночная или почечная недостаточность, туберкулез, ВИЧ, сифилис или другая инфекция, судороги в анамнезе; наличие клинически значимых других неврологических или психических заболеваний, к которым относятся: эпилепсия, рассеянный склероз, опухоль головного мозга, нейроинфекция, болезнь Паркинсона и другие первично-дегенеративные и дисметаболические поражения базальных ганглиев, нормотензивная гидроцефалия, алкоголизм, пристрастие к употреблению психоактивных веществ, шизофрения, маниакально-депрессивный психоз, униполярное аффективное расстройство, другие психотические состояния; наличие грубого двигательного или сенсорного дефекта, нарушений, которые затрудняли бы оценку первичных или вторичных параметров эффективности терапии: параличи любой этиологии, глубокие парезы конечностей, грубые нарушения зрения и слуха, соматической чувствительности, нарушения сознания или поведения, выраженные галлюцинаторные расстройства, а также любые другие нарушения, которые не позволяют провести запланированные исследования в полном объеме; одновременное проведение иной когнитивной терапии, которая способна исказить результаты исследования или неблагоприятно взаимодействовать с исследуемым препаратом; наличие брадикардии (частота сердечных сокращений <50).

Все пациенты на протяжении не менее 14 дней до включения в исследование и на протяжении всего периода исследования не принимали никаких препаратов, оказывающих модулирующее действие на состояние когнитивных функций, в том числе ингибиторов ХЭ, антагонистов NMDA-рецепторов, пептидных препаратов, антиоксидантов, ноотропов, нейролептиков и антидепрессантов с выраженными антихолинергическими эффектами, а также препаратов, изменяющих абсорбцию препарата меманталь или урежающих частоту сердечных сокращений.

Продолжительность курса терапии составила 3 мес (в дальнейшем курс будет продлен до 6 мес).

Оценка эффектов препарата производилась до начала терапии и к окончанию 12-й недели лечения. Для оценки терапевтической динамики когнитивного функционирования использовались шкала MMSE и шкала оценки когнитивных нарушений при болезни Альцгеймера — ADAS-Cog (Alzheimer’s Disease Assessment Scale). Оценка повседневной активности больных проводилась по шкале DAD (Disability Assessment for Dementia), выраженность поведенческих и психотических симптомов деменции оценивалась по нейропсихиатрическому опроснику — NPI (Neuropsychiatric Inventory).

Клиническая характеристика больных представлена в табл. 1.

Таблица 1. Клиническая характеристика группы больных к началу исследования

Статистическая обработка полученных результатов выполнена на персональном компьютере с помощью пакета прикладных программ Statistica 6. Для описания выборочного распределения количественных признаков по отличному от нормального закону распределения использовалась медиана (Me), верхний (Q₁) и нижний квартили (Q₃) (интерквартильный размах). Для сопоставления 2 групп по количественным признакам использовались непараметрические методы статистического анализа — критерий Вилкоксона для связанных групп.

Результаты и обсуждение

В соответствии с общим клиническим впечатлением о характере изменений состояния больных (шкала CGI) положительный эффект на момент завершения терапии был отмечен у 63,6% от общего числа включенных в исследование больных, при этом у 40,0% улучшение было оценено как умеренно выраженное. У 20,0% пациентов изменений состояния не наблюдалось, а у 16,4% больных состояние ухудшилось незначительно (рис. 1).

Рис. 1. Эффективность терапии меманталем по шкале CGI на 12-й неделе.

Как указывалось выше, когнитивное функционирование пациентов оценивалось по шкалам MMSE и ADAS-Cog. Результаты этой оценки обобщены в табл. 2. К моменту окончания 12 нед лечения у всех пациентов отмечалось значимое улучшение когнитивного функционирования по сравнению с исходным уровнем (шкалы MMSE и ADAS-Cog). При оценке групп больных с умеренной и умеренно тяжелой деменцией по шкале MMSE в обеих группах отмечено значимое возрастание оценки, свидетельствующее об улучшении когнитивных функций (см. табл. 2). Сравнение же этих групп по шкале ADAS-Cog, оценивающей нарушения когнитивного функционирования, показало, что независимо от исходной тяжести деменции произошло снижение оценки, свидетельствующее об улучшении когнитивного функционирования пациентов, но значимые различия по сравнению с оценкой до начала терапии выявлялись только в группе больных БА с умеренной деменцией (см. табл. 2).

Таблица 2. Динамика показателей когнитивного функционирования в процессе терапии меманталем

Примечание. * — различия значимы по сравнению с оценкой до начала терапии.

Динамика повседневного функционирования оценивалась по шкале DAD. Она включает 40 пунктов, позволяющих оценить навыки физического самообслуживания, в том числе прием пищи и лекарств, одевание, уход за собой, а также работу по дому, приготовление еды, передвижение, финансовую деятельность и переписку. Показатель, характеризующий качество повседневной активности больных, улучшился на момент окончания 12-й недели лечения по сравнению с исходной оценкой на 8,75%.

После 12-й недели терапии по шкале DAD улучшилась не только суммарная оценка (рис. 2), но также и показатели, характеризующие организацию и успешность выполнения различных видов повседневной деятельности, при этом значимые различия в оценке по сравнению с началом терапии связаны только с успешным выполнением различных повседневных обязанностей (p=0,0358).

Рис. 2. Динамика повседневного функционирования пациентов (медиана по шкале DAD) в процессе терапии меманталем.

а — общая группа больных; б — больные на стадии умеренной деменции; в — на стадии тяжелой деменции.

При оценке больных БА с разной тяжестью деменции обнаружены различия. У больных с умеренной деменцией отмечаются те же тенденции, что и в общей группе больных, т.е. значимое улучшение установлено только для успешного выполнения повседневных функций (p=0,00378). У больных БА на стадии тяжелой деменции, несмотря на улучшение показателей функционирования по данной шкале, изменения в оценках оказались статистически незначимыми.

До начала терапии поведенческие нарушения, оцениваемые по шкале NPI, отмечались у 80,0% пациентов, соответственно у 66,7% больных на стадии умеренной деменции и у 93,3% — на стадии умеренно тяжелой и тяжелой деменции. У больных преимущественно были представлены поведенческие и аффективные симптомы, такие как депрессивные симптомы (40%), тревога (46,7%), агрессия (40%), раздражительность (43,3%), апатия (30%), нарушение повседневной активности (30%) и расстройства сна (16,6%). Психотические (бредовые и галлюцинаторные) расстройства выявлялись лишь у 13,3% больных.

В процессе терапии отмечалась статистически значимая положительная динамика показателей психотических и поведенческих симптомов (рис. 3), о чем свидетельствует снижение медианы суммарного показателя шкалы NPI у больных с 15 [8; 22] до 7 [2; 19] баллов. Динамика показателей соответствующих пунктов этой шкалы также подтвердила, что применение меманталя способствует значимому снижению стрессовой нагрузки на лиц, ухаживающих за пациентами (соответственно снижение с 7 [4; 9] до 3 [2; 7] баллов).

Рис. 3. Редукция поведенческих и психотических расстройств у больных (сплошная линия) и стрессовой нагрузки на ухаживающее лицо (пунктирная линия) по шкале NPI.

* — различия достоверны по сравнению с оценкой до начала терапии.

За 3-месячный период терапии меманталем нежелательных явлений ни у одного из 30 пациентов отмечено не было.

Полученные результаты показывают, что меманталь потенциально эффективен и хорошо переносится пациентами с умеренной и умеренно тяжелой стадиями БА, что согласуется с выводами различных исследований. Данные метаанализов ряда ранее проведенных исследований [18, 19], изучавших эффективность мемантина у больных с умеренной и тяжелой деменцией, показывают однородные результаты, свидетельствующие о сохранении когнитивного функционирования пациентов с умеренной и умеренно тяжелой деменцией на уровне, предшествующем началу лечения, а также о поддержании возможностей их физического самообслуживания и об уменьшении выраженности ряда поведенческих и психотических симптомов деменции.

Таким образом, результаты проведенного анализа свидетельствуют о клинической эффективности применения препарата меманталь для лечения БА на стадии умеренной и умеренно тяжелой деменции. Доказательством этого является достижение клинически значимого терапевтического эффекта в отношении когнитивного и повседневного функционирования пациентов, а также редукция имеющихся у больных поведенческих и психотических симптомов, сопровождавшаяся снижением нагрузки на лиц, ухаживающих за ними. Препарат подтвердил безопасность применения и хорошую переносимость.