Значительное расширение за последние несколько лет спектра лекарственных препаратов, изменяющих течение рассеянного склероза (ПИТРС), неизбежно ставит перед врачом задачу выбора наиболее оптимального для лечения конкретного пациента [1]. Разработка лекарственных средств с новыми инновационными механизмами действия обычно является попыткой найти такой препарат, который был бы эффективным и безопасным для всех пациентов с диагнозом рассеянного склероза (РС). Проводимые регистрационные клинические исследования как оригинальных препаратов, так и биоаналогов и дженериков в подавляющем большинстве случаев оценивают «чистую» выборку пациентов, не учитывая факторы, потенциально влияющие на эффективность долгосрочной иммуномодулирующей терапии, такие как иммунологическая гетерогенность РС [2] с преобладанием различных антигенных детерминант в качестве источника аутоиммунной реакции, выраженность нейродегенеративного процесса и его динамика с течением заболевания, наличие сопутствующей патологии (сахарный диабет 1-го типа, аутоиммунный тиреоидит), половозрастные характеристики. Неудивительно, что после внедрения препарата в реальную клиническую практику может меняться представление о возможностях и опасностях использования данного ПИТРС.

Вероятно, важнейшей задачей научного врачебного сообщества на ближайшие годы будет поиск критериев потенциальной эффективности конкретного препарата. Пожалуй, наиболее простой частью в решении этой задачи является определение когорты пациентов, нуждающихся в длительно существующих на рынке и хорошо изученных с научной и клинической точкек зрения препаратов, к которым относятся бета-интерфероны и глатирамера ацетат (ГА), последний, на наш взгляд, наиболее тесно связан с исследованиями самого Р.С. Расширение знаний в области иммунопатогенеза РС постепенно приводит и к новому видению механизма действия кополимера, и наоборот — появление новых точек приложения ГА видоизменяет представление о заболевании.

ГА — это ПИТРС, который используют в клинической практике в 57 странах мира уже более двадцати лет под торговым название копаксон [3]. Впервые последовательность кополимера-1 была синтезирована около 45 лет назад в Институте имени Вейцмана в Израиле исследователями M. Sela, R. Arnon и D. Teitelbaum, изучавшими модель экспериментального аутоиммунного энцефаломиелита (ЭАЭ). Искусственно синтезированная последовательность аминокислот по свойствам и составу напоминавшая основной белок миелина вначале использовалась для изучения роли аутоиммунных антител к миелину в патогенезе экспериментального процесса [4, 5]. Введение животным данной модели указанных кополимеров не только не привело к формированию и утяжелению ЭАЭ, а существенно снизило выраженность симптомов. Наиболее значимый результат продемонстрировал кополимер, состоящий из L-глутаминовой кислоты, L-лизина, L-аланина и L-тирозина, смешанных в пропорциях 4,2:3,4:1,4:1,0 со средней массой полимеров от 4,7 до 11 кДа [6]. Следует отметить, что на фазе доклинических исследований были установлены и наиболее серьезные побочные эффекты кополимеров: способность вызывать реакции в месте введения в виде уплотнений и покраснений. При сравнении ГА с веществами, полученными в аналогичных условиях из такого же набора аминокислот (протирамер), было установлено выраженное местное действие в виде подкожных и сосудистых некрозов, при этом глатирамоид демонстрировал относительно неплохую клиническую эффективность в высокой дозе [7]. Первое клиническое исследование препарата было опубликовано в 1987 г. [8] и, несмотря на относительно небольшое число пациентов включенных в него, и длительность 2 года продемонстрировало достоверное (р=0,045) увеличение числа пациентов без обострений в группе препарата (56%) по сравнению с плацебо (26%). Таким образом, ГА стал первым препаратом неинтерферонового происхождения, показавшим свою эффективность в изменении течения РС у пациентов [9].

Точный механизм действия препарата до сих пор является предметом дискуссий, однако основные точки приложения на настоящий момент известны [10]. Выделяют несколько основных аспектов действия препарата: 1) влияние на главный комплекс гистосовместимости и антигенпрезентирующие клетки, 2) влияние на активность Т-клеток, 3) влияние на активность В-клеток, и 4) воздействие на микроглию и нейроны (нейропротекция).

ГА, благодаря своему подобию основному белку миелина, вероятно, соединяется с молекулами гистосовместимости класса II, но при этом последующая обработка антигена в антигенпрезентирующие клетки не происходит [11]. Последние данные показывают, что эффект ГА на антигенпрезентирующие клетки может развиваться независимо от связывания с молекулами гистосовместимости [12]. После экспонирования с ГА изменяется общий ответ моноцитов, макрофагов и дендритных клеток на аутоиммунные стимулы со снижением выработки интерлейкина (ИЛ)-12 и фактора некроза опухолей альфа (ФНО-α) и повышением уровня ИЛ-10, ИЛ-5 и ИЛ-13 [13—17]. Данное изменение баланса хемокинов приводит к общему снижению пролиферации лимфоцитов и замедлению антигензависимой активации специфических Т-клеток [17, 18].

Важнейшей целью в терапии аутоиммунных заболеваний является восстановление иммунотолерантности организма, что в большинстве случаев достижимо путем изменения пула регуляторных Т-клеток. Наиболее значимым в изменении течения РС следует признать иммунорегуляторный эффект ГА, который проявляется в виде изменения ответа антигенпрезентирующих клеток на основной белок миелина («шифт») с Th1-цитокинового на Th2-цитокиновый: повышается уровень ИЛ-4 и снижается продукция ФНО-α и интерферона-гамма [19, 20]. Снижение количества аутореактивных Т-клеток имеет место в первую очередь в периферических лимфоидных органах за счет активации апоптоза и длительного снижения пролиферации аутоиммунных линий лимфоцитов [21—23]. Длительное постоянное введение ГА приводит к тому, что пролиферативная активность CD4± и CD8±клеток у пациентов, получающих лечение, и у здоровых становится сопоставимой — возникает эффект иммунотолерантности, в отличие от нативных пациентов, имеющих низкий пул CD8±клеток [24]. Вероятно, данный эффект связан с тем, что ГА и антигены миелина имеют перекрывающийся пул аутореактивных Т-клеток, а хроническое использование препарата по типу терапевтической вакцинации приводит к частичной элиминации именно этих клеток, отчасти это может объяснить факт наличия выраженности уплотнений после инъекции с активностью заболевания и эффективностью проводимой терапии ГА [25, 26]. Уточнение иммунологической картины РС у конкретных пациентов с использованием как методов геномного анализа, так и с определением аутоагрессивных клеток к конкретными эпитопам миелина и сравнение их с эпитопами ГА позволяет выделить группу пациентов с потенциальной высокой эффективностью ГА [27]. Важным дополнительным компонентом влияния ГА на Т-клетки является установленный в эксперименте факт способности миграции Th2-клеток, тропных к ГА, в ЦНС, а также свойства накапливаться в ней, формируя пулы клеток, продуцирующих ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-10 и ФНО-β, способных подавлять активность аутоиммунных Т-клеток [28, 29]. Существенным дополнением к механизму влияния ГА на Т-клетки стало открытие возможности препарата уменьшить продукцию ИЛ-17 в модели ЭАЭ, что позволяет снизить пролиферацию Th17 клеток, играющих значимую роль в патогенезе РС [30]. Th17-лимфоциты образуются из наивных Т-клеток под действием ИЛ-23, ИЛ-17А, ИЛ-17 °F и ИЛ-21 и обладают широким спектром активности [31]. Значительная часть Th17-клеток преобразуется в Т-лимфоциты, продуцирующие интерферон-гамма, что оказывает существенное влияние на частоту обострений РС [32]. Высокий уровень ИЛ-17А и ИЛ-17 °F ассоциируется с большей частотой и тяжестью обострений, следовательно уменьшение этого уровня на фоне терапии ГА может оказывать влияние на эффективность проводимого лечения [33]. Помимо этого ГА влияет на уровень ИЛ-6, снижая его продукцию [30], что приводит к повышению пролиферативной активности иммуносупрессивных Treg-клеток, вероятно, за счет повышения экспрессии гена и продукции регуляторного белка Foxp3, играющего важную роль в развитии и функционировании данных клеток [34]. Число Treg-клеток снижено у пациентов с РС, не получающих иммуномодулирующей терапии [35], равно как и у пациентов, не отвечающих на терапию ГА, при этом у пациентов с клинической эффективностью ГА уровень данных клеток повышается [36].

Следующим значимым патогенетическим механизмом развития и прогрессирования РС, активно обсуждаемым в последние годы, является участие В-клеток в реализации аутоиммунного ответа как на уровне регуляции, так и уровне продукции антител. В клинических исследованиях было показано раннее развитие антител к ГА в течение первых 6 мес терапии преимущественно IgG1 и в меньшей степени IgG2 и IgG4 [37, 38]. При этом в течение последующих 3 лет терапии наблюдались изменения соотношения пула иммуноглобулинов при сохранении общего высокого их уровня: снижения IgG1 и повышения IgG4, что потенциально может отражать результат взаимодействия В-лимфоцитов с ГА-специфичными Th2-клетками [39]. Существенным отличием данных антител от антител к интерферонам-бета является отсутствие связи высокого титра с неэффективностью препарата [40], наоборот, имеется тенденция к увеличению терапевтического эффекта при повышенном уровне иммуноглобулинов данного класса [37]. Вероятно, это может быть связано с положительным влиянием антител к ГА на ремиелинизацию, что было показано в эксперименте [41] и может влиять на прогрессирование заболевания и восстановление после обострений. Перенос В-клеток от мышей, получавших ГА, к нативным мышам позволял снизить появление и тяжесть ЭАЭ, при этом подобный эффект не наблюдался в случае использования в качестве основы мышей с изначальным дефицитом В-клеток [42], что может отражать дополнительное влияние препарата и на уровне В-клеточной регуляции.

Нейропротективный эффект ГА в первую очередь связывают с продукцией ГА-специфичными лимфоцитами нейротрофического фактора мозга BDNF и резким повышением этой продукции при непосредственном введении ГА [43]. Помимо этого вероятными посредниками в реализации эффекта снижения скорости нейродегенерации являются повышение уровня продукции нейротрофина-3 и нейротрофина-4 лимфоцитами в модели ЭАЭ на фоне введения ГА [44]. Показано, что ГА-клетки способны снижать аксональную дегенерацию и апоптоз нейронов, а также повышать нейрональную пролиферацию в модели ЭАЭ [44, 45]. Введение ГА-специфичных лимфоцитов в сочетании с введением ГА способно уменьшить выраженность изменений сетчатки в модели посттравматической нейродегенерации зрительного нерва [46]. Инфильтрация ЦНС ГА-специфичными лимфоцитами приводит к активации астроцитов и микроглии [47] с выделением ИЛ-10 и ФНО-β [48], что дополнительно поддерживает иммунологическую толерантность за гематоэнцефалическим барьером и может играть роль в нейропротекции. В эксперименте установлен также факт наличия прямого взаимодействия ГА с нейронами и снижение гибели последних в результате индуцированной Т-киллерами эксайтотоксичности [49].

Клиническая эффективность препарата копаксон (ГА) подтверждена целым рядом исследований, а также клинической практикой: на данный момент накоплены сведения, отражающие более 2 млн пациентолет использования препарата. В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании III фазы, длительностью 2 года, включившем в себя 463 пациента с ремиттирующим РС продемонстрировано снижение числа обострений на 29% по сравнению с группой плацебо (0,59 против 0,84, р=0,00007) [50]. Продолженное наблюдение за когортой пациентов с ранним началом терапии ГА и пациентами, получавшими препарат после окончания слепой фазы, через 8 лет установило, что имеется 80% снижение частоты обострений (с 1,18 в год до 0,2 в год), при этом не отмечалось изменения балла по шкале EDSS у 65,3% пациентов с ранним началом терапии и 50,4% с поздним началом (р=0,0263) [51]. Следует отметить, что спустя 15 лет наблюдения от пациентов активной группы сохранились только 100 (43% исходного числа), но из них 65% не достигли фазы вторичного прогрессирования, 57% были стабильны по EDSS и 82% по-прежнему могли передвигаться самостоятельно [52]. Наибольшее выбывание пациентов отмечено в течение первых 4 лет терапии ГА, вероятно, преимущественно за счет потенциально нечувствительных к терапии Г.А. Исследование, проведенное в Европе и Канаде в 2001 г. продемонстрировало положительное влияние ГА на данные МРТ. Так, при сравнении группы плацебо и пациентов, получавших ГА на протяжении 9 мес при ежемесячном проведении МРТ-исследования, было установлено достоверное снижение числа и объема очагов на Т2-взвешенных изображениях, а также уменьшение скорости прогрессирования атрофии мозга, при этом эффект от использования ГА становился очевидным только спустя 6 мес терапии [53]. Продолженное наблюдение за пациентами в открытой фазе данного исследования (94% от изначального числа) установило снижение количества очагов на Т2-взвешенных изображениях в группе с отсроченным началом терапии на 54% и дальнейшее снижение на 24,6% в группе раннего начала терапии [54]. Наблюдение в течение 5 лет за обеими группами не выявило значимых различий в МРТ-картине, однако число пациентов без прогрессирования по шкале EDSS было достоверно больше в первой группе [55]. На основании данных долгосрочных наблюдений можно предположить факт установления иммунологической толерантности при длительном использовании ГА в группе пациентов, чувствительных к данной терапии.

Сравнение эффективности и безопасности терапии ГА проводилось также с другими ПИТРС, наиболее интересными представляются сопоставление с интерферонами бета и диметилфумаратом. В исследовании REGARD (открытое сравнительное исследование препарата высокодозного интерферона бета-1а ребифа с ГА) по результатам 96-недельного наблюдения не было установлено достоверных различий в группах по частоте обострений и динамике МРТ-картины. При этом было отмечено достоверно большее снижение количества очагов, накапливающих контраст, в группе интерферона по сравнению с ГА, однако в группе ГА выявлялась достоверное меньшее прогрессирование атрофии мозга (1,073% по сравнению с 1,24%, р=0,018) [56]. В исследовании BEYOND проводилось сравнение высокодозного интерферона бета-1б в простой и двойной дозе с ГА в течение 96 нед, при этом не было установлено достоверных различий по частоте обострений (0,33, 0,36 и 0,34) в указанных группах, а также по прогрессированию по EDSS и МРТ-картине [57]. При сравнении ГА с диметилфумаратом (BG12) в исследовании CONFIRM с участием группы плацебо при наличии достаточно большой выборки пациентов (n=1417) было установлено снижение частоты обострений на 34% в группе BG12 в дозе 240 мг дважды в день и на 29% в группе ГА; при этом непосредственного сравнения препаратов в рамках исследования не проводилось. Последующий ретроспективный анализ и сравнение групп не показали значимых различий по частоте обострений, отмечен был лишь лучший эффект BG12 при влиянии на МРТ-картину [58]. Таким образом, при непосредственном сравнении препаратов первой линии не было установлено значимых различий во влиянии на скорость прогрессирования и частоту обострений при неизбирательном назначении препаратов.

Исследование ГА в дозировке 40 мг/мл в сравнении с 20 мг/мл при ежедневном введении [59] при достаточно большой выборке (n=1155) не продемонстрировало преимуществ во влиянии на частоту обострений (0,27 против 0,28 в год) и уменьшение очагов на Т2-ВИ. По результатам исследования GALA [60], было показано ГА 40 мг/мл с более редким режимом введения (трижды в неделю), в котором общая когорта пациентов (n=1404) была разделена на группу активного препарата и плацебо в отношении 2:1. По результатам 12 мес сравнения групп установлено значимое снижение частоты обострений в группе ГА 40 мг/мл на 34% (0,331 против 0,505 в группе плацебо, p<0,0001), а также достоверное снижение активности по количеству контрастируемых очагов на Т1-взвешенных изображениях и уменьшение числа Т2 взвешенных изображениях на МРТ в группе активного препарата. При этом снижение частоты обострений в данном исследовании (с 0,51 до 0,33 — на 0,18) было сопоставимо с аналогичными результатами исследования III фазы дозы 20 мг/мл (с 0,84 до 0,59 — на 0,25), что подтверждает сохраняющуюся эффективность ГА даже в условиях современной картины РС (ранняя диагностика, меньшее число обострений в год в группах плацебо современных клинических исследований), а также частично теорию формирования иммунотолерантности, как основного механизма действия препарата — дозонезависимость и относительную независимость от кратности введения.

Одним из существенных недостатков ПИТРС первой линии, значимо снижающих качество жизни пациентов и приводящих к снижению приверженности и даже к полному отказу от терапии, является необходимость постоянных инъекций, сопровождающихся местными нежелательными явлениями, а также системными проявлениями. Местные реакции возникают преимущественно при подкожном введении препарата, даже при полном соблюдении правил асептики и антисептики. Наиболее частыми реакциями являются эритема и отек в месте инъекции (63—85%), отражающие непосредственный иммунный и воспалительный ответ кожи и подкожной жировой клетчатки на введение в нее инородного вещества. Другой важной группой относительно специфических реакции на терапию ГА и интерферонами бета можно отнести локальные панникулиты, подкожное склерозирование и липоатрофии, более свойственные ГА и непосредственно связанные с механизмом действия препарата: при биопсии данных образований выявляются воспалительные лимфоцитарные инфильтраты подкожной жировой клетчатки, содержащие до 40% Т-лимфоцитов [61]. Третьей группой нежелательных эффектов, являются системные реакции: для интерферонов бета таким системным событием является появление гриппоподобного синдрома [62]; для ГА — это генерализованная постинъекционная реакция — ощущение прилива тепла, сопровождающегося чувством страха, сердцебиением, трудностями дыхания, иногда покраснением лица, возникающая в течение нескольких минут после введения ГА и длящаяся до 1 ч. Причина данной реакции до конца не выяснена, при этом рассматриваются два потенциальных механизма — активация симпатической системы, аналогичная панической атаке, и «цитокиновый шторм» — дегрануляция иммунных клеток с выделением большого количества биологически активных веществ с развитием реакции, напоминающей анафилактический шок. Профиль безопасности лекарственного препарата оказывает существенное влияние на приверженность пациентов терапии. Так, при сравнении частоты отказов от терапии по причине непереносимости преждевременное ее прекращение в группе ГА встречалось достоверно реже (8,9%) чем в группе интерферонов (32,9%) [63], приверженность терапии ГА в течение 3 лет также оказывалась выше, чем другими ПИТРС (81,2% против 70,1%) [64]. Существенным фактором, влияющим на приверженность терапии инъекционными препаратами, является кратность их введения: чем более редкими являются введения, тем выше приверженность пациента терапии. В исследовании GLACIER [65] при сравнении 2 режимов использования ГА — 20 мг/мл ежедневно и 40 мг/мл 3 раза в неделю — в течение 2 лет, было установлено, что частота местных нежелательных явлений во второй группе снижается более чем на 50%, что, несомненно, улучшает приверженность пациентов терапии.

Еще одним значимым аспектом, влияющим на выбор препарата врачом и пациентом, является потенциальное влияние его на зачатие ребенка, течение беременности и последующее развитие ребенка, а также на изменение течение заболевания в послеродовом периоде. К сожалению, для новых ПИТРС эта информация пока состоит из разрозненных сообщений и не может быть полноценно оценена, однако для ГА и интерферонов это возможно [66]. По риску для беременности интерфероны-бета, диметилфумарат, финголимод, натализумаб и алемтузумаб относятся к классу С; ГА — к классу В. Сравнение исходов беременности при использовании ГА на ранних сроках показало значительно меньшую частоту формирования аномалий развития по сравнению с беременностями у пациенток с РС без терапии (2,2% по сравнению с 6,7%) [67]. Использование Г.А. в первом триместре не приводит к повышению частоты кесаревых сечений, осложнений родов, низкой массы тела при рождении [68]. Собственные данные по анализу беременностей у пациенток в Ярославской области свидетельствуют о положительном влиянии на массо-ростовые показатели детей при рождении: при использовании интерферонов в первом триместре, также как у наивных пациенток, регистрировались показатели близкие к нижней границе нормы по критериям ВОЗ, в противовес этому у пациенток, получавших ГА, ребенок при рождении имел средние показатели [69]. В дополнение к этому, развитие детей первого года жизни, получавших внутриутробно копаксон (ГА), соответствовало нормативам ВОЗ, в отличие от получавших интерферон, которые несколько запаздывали в развитии [69]. Имеются отдельные сведения об использовании пациентками ГА в течение всей беременности без существенного повышения рисков для плода [70].

Таким образом, несмотря на существенное расширение выбора возможной терапии пациентов с РС, препараты первой линии не утратили своей актуальности и по-прежнему играют значимую роль в лечении пациентов.

Применение препаратов копаксон-Тева (ГА 20,0 мг/мл) и копаксон 40 (ГА 40,0 мг/мл) при беременности является противопоказанием согласно инструкциям по медицинскому применению (РУ №ЛП-003194 и РУ №ЛС-000384).

COP-RU-00059- DOK