По прогнозу ВОЗ, к 2030 г. основной причиной смертности населения будет инсульт [1], который уже сегодня является ведущим фактором стойкой утраты трудоспособности в развивающихся странах [2, 3]. В России рост заболеваемости инсультом за последние 10 лет превысил 34%, а частота постинсультной инвалидизации достигает 82%, в то время как в Европе она не превышает 45%.

В последние годы достигнуты определенные успехи, благодаря реализации «Программы лечения больных с инсультом», в соответствии с которой все пациенты с инсультом поступают в блоки реанимации созданных и оснащенных региональных сосудистых центров и первичных сосудистых отделений, где получают высокотехнологичную помощь, а после стабилизации состояния переводятся в отделения ранней реабилитации, где курс лечения продолжается до 21 сут, что существенным образом отражается на сокращении летальности.

Сегодня стали особенно актуальными вопросы преемственности терапии на разных этапах оказания медицинской помощи с обоснованным применением инфузионных курсов различной продолжительности тех или иных сосудистых и нейропротективных препаратов [4—8].

Поскольку окислительный стресс, запускающий апоптоз и некроз клеток мозга при инсульте, всегда является следствием субстратного (кислородно-глюкозного) дефицита, вызванного ишемией, коррекция оксидантного и энергетического дисбаланса составляет неотъемлемую часть мероприятий при терапии инсульта [4, 9—12]. В стандарты лечения включены антиоксидантные препараты. В большинстве случаев такую терапию проводят посредством назначения «ловушки» свободных радикалов  — аскорбиновой кислоты (АК), но в этом отношении были получены противоречивые результаты. Более определенными данными отличаются работы, касающиеся применения оригинального многокомпонентного препарата — цитофлавина. В его состав входят янтарная кислота, никотинамид, рибоксин и рибофлавин. Сравнительных клинических рандомизированных исследований эффективности и безопасности АК и цитофлавина у больных с инфарктом мозга до настоящего времени проведено не было. Открытым также остается вопрос о продолжительности антиоксидантной терапии при инсульте.

Цель настоящего исследования — определение оптимального вида и длительности антиоксидантной терапии (цитофлавин, АК) у больных с инфарктом головного мозга.

Исследование было проведено в период с 2010 по 2014 г. на базах региональных сосудистых центров РФ (Москва, Санкт-Петербург, Тверь, Ульяновск, Кировск и Краснодар^​1​᠎) как мультицентровое рандомизированное сравнительное проспективное клинико-инструментальное по дизайну.

Критерии включения больных в исследование были следующие: наличие острого ишемического инсульта (ИИ) в каротидном бассейне, подтвержденного с помощью рентгеновской компьютерной томографии (КТ); возраст пациентов от 40 до 79 лет; госпитализация в период 6—24 ч от начала заболевания; оценка по шкале NIHSS (National Institutes of Health Stroke Scale) в пределах 6—21 баллов. В исследование вошли только комплаентные пациенты, не получавшие нейрометаболическую терапию (инстенон, кортексин, луцетам, мексидол, пирацетам, семакс, фенотропил, церебролизин, цитофлавин и др.) в течение последних 2 мес до инсульта.

Критериями исключения являлись такие неврологические заболевания (в том числе в анамнезе), как эпилепсия, внутримозговое кровоизлияние, деменция, рассеянный склероз, тяжелая черепно-мозговая травма, опухоли центральной нервной системы. Также не включались больные с онкологическими и/или соматическими заболеваниями в стадии декомпенсации с признаками острой или выраженной сердечной, легочной, почечной, печеночной недостаточности; с ВИЧ-инфекцией, сифилисом, гепатитом, туберкулезом, алкоголизмом, наркоманией; с превышением в 2 и более раза верхней границы нормы уровней глюкозы, аланинаминотрасферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ), мочевины, креатинина и/или билирубина крови при поступлении; демонстрирующие реакцию гиперчувствительности на исследуемый препарат (АК, цитофлавин) или его составляющие; при отсутствии подписанного информированного согласия.

Первоначально в исследование были включены более 400 человек, однако в соответствии с критериями включения и исключения были отобраны 373 пациента (средний возраст — 64,5±8,4 года; Ме=66 лет), в том числе 204 (54,7%) мужчины в возрасте 40—79 лет (63,1±8,4 года; Ме=64 года) и 169 (45,3%) женщин в возрасте 46—79 лет (66,1±8,0 года; Ме=69 лет) с инфарктом головного мозга. Мужчины были в среднем на 5 лет моложе женщин (p<0,05), что соответствует эпидемиологии инсульта, при этом наибольшая доля мужчин и женщин была в возрасте 70—75 лет.

Пациенты поступали в стационар в период от 6 до 24 ч от дебюта заболевания, поэтому ввиду временных ограничений тромболитическая терапия не проводилась. При этом 130 (34,9%) пациентов были госпитализированы ранее 12 ч, 178 (47,7%) — в период 12—16 ч, 35 (9,4%) — 16—20 ч и 30 (8,0%) — 20—24 ч от начала инсульта. У 317 (85,0%) больных инсульт был первичным, у 56 (15,0%) — повторным. В 201 (53,9%) случае инсульт был атеротромботическим, в 78 (20,9%) — кардиоэмболическим, в 27 (7,2%) — гемодинамическим и в 67 (18,0%) случаях точный этиопатогенетический вариант развития инсульта не установлен.

Объем инфаркта мозга при первичном обследовании с помощью КТ в 1-е сутки в среднем (Me) составил 18,4 см³ при межквартильном размахе (5,7; 44,1) см³.

Тяжесть инсульта по шкале NIH при поступлении составила 13 (13,5±3,5) баллов. По этому показателю больные были разделены на две подгруппы: 188 (50,4%) при госпитализации имели менее 14 баллов по шкале NIHSS, а 185 (49,6%) — 14 и более баллов. У 45 (12,1%) больных балл по шкале NISSH был меньше 11, у 237 (63,5%) было 11—15 баллов, у 91 (24,4%) — 16—21 балл.

Все больные получали терапию, соответствующую разработанным стандартам. После скринингового обследования и включения пациентов в исследование они были рандомизированы методом конвертов на три группы по виду и продолжительности антиоксидантной терапии, назначаемой в составе стандартной схемы лечения инфаркта мозга. Первую (группу сравнения) составили 132 (35,4%) пациента, получавших 5% раствор АК 2 раза в сутки в рекомендованной суточной дозе 20 мл (группа АК). Во вторую группу вошли 133 (35,7%) пациента, получавшие в качестве антиоксиданта и энергокорректора цитофлавин в суточной дозе 20 мл (по 10,0 мл внутривенно капельно 2 раза в день в разведении до 400 мл 0,9% раствором натрия хлорида или 5—10% раствором глюкозы) в течение 10 дней (группа Цит-10). Третью группу составили 108 (29,0%) пациентов, которым терапия цитофлавином была продолжена до 20 сут, при этом в период 11—20-е сутки заболевания доза препарата была уменьшена до 10 мл в сутки (группа Цит-20).

Группы пациентов на момент включения в исследование были сопоставимы по возрасту, полу, срокам госпитализации от момента начала заболевания, локализации и объему ИИ, а также по его тяжести и наличию функциональных нарушений. Кроме того, исследуемые группы были однородны по факторам риска и сопутствующим сердечно-сосудистым заболеваниям, а также по уровню артериального давления (АД) и частоты сердечных сокращений (ЧСС) на момент госпитализации (табл. 1).

Оценка состояния пациентов проводилась в динамике — на 1, 10 и 21-е сутки с применением комплекса клинических, лабораторных и инструментальных методов изучения анамнеза и жалоб; общего и неврологического осмотра; КТ головного мозга (в 1-е и 21-е сутки). Проводились также стандартные лабораторные исследования (общеклинический и биохимический анализы крови, общий анализ мочи, коагулограмма). Кроме того, оценивались выраженность неврологических синдромов по шкале NIHSS; функциональный статус и уровень инвалидизации по индексу Бартел, модифицированной шкале Рэнкина, индексу мобильности Ривермид, когнитивные функции — по краткой шкале оценки психического статуса (MMSE) и Монреальской шкале (МОСА).

Статистическая обработка данных проведена с использованием программ SPSS 15.0 и Statistica 7.0 с применением стандартных параметрических и непараметрических критериев оценки статистической значимости. Различия считались достоверными при p<0,05.

В ходе исследования было установлено положительное влияние цитофлавина на морфологическую картину ИИ. В группе Цит-10 объем ишемии к 21-м суткам регрессировал в среднем в 1,72 раза — с 23,4 см³ при межквартильном размахе (6,2; 39,4) см³ до 13,0 (3,6; 41,9) см³ (p<0,05), а при 20-дневном курсе — в 1,47 раза — с 17,8 (5,3; 48,2) см³ до 12,1 (4,5; 35,1) см³ (p<0,05). Назначение А.К. на морфологическую динамику ИИ существенно не влияло, объем ишемии к 21-м суткам в группе АК по сравнению с фоновыми данными регрессировал в среднем лишь в 1,11 раза — с 15,2 (5,9; 57,5) см³ до 13,6 (5,0; 50,7) см³ (p>0,05). Величина очага поражения в группе Цит-10 в среднем (Me) регрессировала на 11,8%. В группе Цит-20 регресс был более выраженным — 17,9%. В группе АК изменений отмечено не было (рис. 1).

При назначении цитофлавина в 2 раза увеличивалась доля пациентов с регрессом величины очага ишемии (p<0,05), в группе АК зона ишемии в период 1—21-е сутки уменьшилась у 33,3% пациентов, в группе Цит-10 — у 63,9%, в группе Цит-20 — у 67,9%. Несмотря на отсутствие статистической значимости, в группах Цит-10 и Цит-20, зарегистрирована тенденция к лучшей динамике.

Полученные данные являются морфологическим обоснованием применения многокомпонентного препарата цитофлавин в рамках стандартной терапии инфаркта мозга.

У тяжелых больных, у которых при госпитализации оценка по шкале NIHSS была ≥14 баллов, длительная терапия цитофлавином характеризовалась тенденцией к лучшей морфологической динамике, чем при 10-дневном курсе. Так, к 21-м суткам у тяжелых пациентов очаг ИИ регрессировал в среднем на 8,5% в группе Цит-10 и в 1,8 раза больше (на 15,6%) в группе Цит-20 по сравнению с фоновым объемом ишемии, выявленным в 1-е сутки (p<0,05). У нетяжелых больных (<14 баллов по шкале NIHSS) очаг ИИ уменьшился в среднем на 16,7% в группе Цит-10 и в 1,4 раза больше (на 23,5%) в группе Цит-20 (p>0,05). Группа А.К. характеризовалась отсутствием достоверной динамики объема очага ИИ при любой его тяжести (рис. 2).

Динамика величины церебрального очага коррелировала с клиническими изменениями неврологического, функционального и когнитивного статуса больных на 21-е сутки (табл. 2).

Неврологическая симптоматика, оцененная по шкале NIHSS, у пациентов группы АК составила в среднем 13 баллов в 1-е сутки, 8 баллов на 10-е и 8 баллов на 21-е сутки; в группе Цит-10 — 13, 8, 6 баллов, в группе Цит-20 — 13, 7, 5 баллов соответственно. Таким образом, к 21-м суткам регресс по шкале NIHSS составил в среднем 5 баллов в группе АК, 7 баллов при 10-дневном и 8 баллов при 20-дневном курсе инфузий цитофлавина, что демонстрирует достоверное позитивное влияние курсов цитофлавина разной длительности относительно АК (p<0,05).

К моменту выписки выраженная неврологическая недостаточность (≥16 баллов по шкале NIHSS) была у 8,9% пациентов группы АК, 3,1% — Цит-10, 3,8% — Цит-20, а менее 6 баллов — у 29,3, 47,7 и 50,5% соответственно (p<0,01). Эти данные более подробно приведены в табл. 3. Статистически значимых различий динамики неврологической симптоматики в группах Цит-10 и Цит-20 установлено не было.

По индексу Ривермид в группе АК в среднем были получены оценки 1 балл в 1-е сутки, 2 балла на 10-е, 3 балла на 21-е; в группе Цит-10 — 1, 4, 7 баллов; Цит-20 — 1, 6 и 9 баллов соответственно. Таким образом, к 21-м суткам функциональный статус по индексу Ривермид увеличился в среднем на 3 балла в группе АК, на 6 баллов (в 2 раза лучше) при 10-дневном и на 8 баллов (в 4 раза лучше) при 20-дневном курсе цитофлавина (p<0,05).

В среднем (Me) индекс Бартел на 21-е сутки составил 40 баллов в группе АК, 75 баллов в группе Цит-10 (в 1,9 раза больше; р<0,05) и 80 баллов (в 2 раза больше; р<0,05) в группе Цит-20, при этом рост индекса по сравнению с фоновыми данными составил в группе АК 25, Цит-10 — 55, Цит-20 — 65 баллов.

Госпитальная летальность была низкой (4,0%; 15), что связано с тем, что в исследование не включались особенно тяжелые больные (в терминальной стадии с тяжелыми коморбидными расстройствами). При этом в группе АК она составила 6,8% (n=9), что в 3,0 раза больше, чем в группе Цит-10 (2,3%; n=3) и в 2,4 раза больше, чем в группе Цит-20 (2,8%; n=3).

Комплексный анализ исхода инсульта по модифицированной шкале Рэнкина, включая летальность, установил, что к 21-м суткам оценкам 0—1 балл соответствовали 9,8% больных группы АК, 19,5% при 10-дневном и 21,3% при 20-дневном курсе цитофлавина; удовлетворительное восстановление (2—3 балла) было у 31,8% больных группы АК, 55,0% — группы Цит-10 и 54,6% — группы Цит-20. Выраженная инвалидизация (4—5 баллов), когда больной прикован к постели и нуждается в постоянном уходе, была установлена в 51,6% случаев в группе АК, в 23,4% в группе Цит-10 и в 21,3% в группе Цит-20 (p<0,05).

Назначение цитофлавина позитивно повлияло на когнитивный статус пациентов с ИИ по сравнению с АК (p<0,05). К 21-м суткам не выявлено нарушений у 16,8% больных в группе АК, 24,4% в группе Цит-10 и 30,1% в группе Цит-20. Деменция тяжелой и средней степени (≥19 баллов), резко ухудшающая возможности продолженной реабилитации, была зарегистрирована у 34,6% больных группы АК, 17,1% пациентов группы Цит-10 и 18,4% пациентов группы Цит-20.

Отсутствие достоверных статистических различий между группами Цит-10 и Цит-20 при наличии тенденции к улучшению клинического состояния больных при более длительной антиоксидантной энергокорригирующей терапии побудило к проведению дифференцированного анализа в зависимости от изначальной тяжести инсульта, в ходе которого было установлено, что длительная терапия цитофлавином способствовала отчетливой тенденции к лучшей динамике неврологического, функционального и когнитивного статуса у тяжелых пациентов, имеющих при госпитализации оценки ≥14 баллов по шкале NIHSS. У нетяжелых пациентов, имеющих при госпитализации 6—13 баллов по этой шкале, клинически значимых различий при назначении курсов цитофлавина различной длительности установлено не было (рис. 3, 4, 5, 6).

Для выявления группы пациентов, у которых длительная терапия оказалась достоверно эффективнее, был проведен дополнительный анализ, при котором пациенты разделялись на группы с оценками больше и меньше 15 баллов по шкале NIHSS, далее — больше или меньше 16 баллов и т. д. Статистически достоверное влияние длительной терапии цитофлавином в течение 20 дней (в отличие от 10-дневных инфузий) на улучшение неврологического, функционального и когнитивного статуса установлено у пациентов, госпитализированных с оценкой ≥16 баллов по шкале NIHSS, представлены в табл. 4.

Были получены данные, коррелирующие с выраженностью изменений на К.Т. Они свидетельствуют о необходимости дифференцированной терапии больных ИИ в отношении продолжительности лечения цитофлавином у тяжелых пациентов, т. е. у которых при госпитализации по шкале NIHSS было 16 и более баллов.

Побочных и нежелательных явлений при назначении цитофлавина выявлено не было. Лечащие врачи оценили проводимую терапию как безопасную, при этом в группе АК «отличная» безопасность была отмечена лишь в 79,8% случаев, в то время как в группе Цит-10 она была констатирована в 87,0% наблюдений, а в группе Цит-20 — в 90,6% случаев. «Неудовлетворительной» безопасности не было в обеих группах цитофлавина, а в группе АК она отмечалась в 2,4%. В целом изучавшаяся терапия хорошо переносилась пациентами. Врачи отметили «хорошую эффективность» в 30,6% случаев в группе АК, а при лечении цитофлавином — в 31,5% при 10-дневном курсе и 47,5% при 20-дневном курсе; «отличную» — в 3,9, 19,6 и 26,4% наблюдений соответственно. Удовлетворительную эффективность врачи отметили у 48,2% пациентов группы АК, 45,7% — Цит-10 и 24,5% — Цит-20; неудовлетворительную — у 15,3, 3,3 и 1,9% соответственно (p<0,05).

Приведенные в статье данные позволяют сделать следующее заключение.

Проведенное многоцентровое рандомизированное исследование с включением 373 пациентов с инфарктом головного мозга показало, что клинические и морфологические (данные КТ) результаты дополнительного назначения такого антиоксиданта, как цитофлавин в дозе 20 мл в сутки в течение 10 или 20 дней в рамках стандартной терапии инсульта, достоверно превосходят таковые при назначении АК.

Анализ динамики томограмм, полученных в 1-е и 21-е сутки, показал, что назначение цитофлавина сопровождается достоверным регрессом объема церебральной ишемии в среднем в 1,5—1,7 раза при 10- и 20-дневном курсе, в то время как в группе АК значимых морфологических изменений отмечено не было. В отличие от группы АК, в группах, леченных цитофлавином, в 2 раза была сокращена доля больных, у которых объем ишемии мозга в период 1—21-х суток увеличивался. Данные нейровизуализации коррелируют с клиническими результатами и исходом заболевания.

Назначение цитофлавина приводит к лучшей и опережающей группу сравнения динамике неврологического, функционального и когнитивного статуса (p<0,05). У тяжелых пациентов, у которых при госпитализации определялось ≥16 баллов по шкале NIHSS, длительная терапия цитофлавином (в течение 20 дней) способствует достоверно лучшей динамике, чем 10-дневные инфузии. Клинических различий у нетяжелых больных (<14 баллов по шкале NIHSS в 1-е сутки инсульта) между 10- и 20-дневными курсами цитофлавина не зарегистрировано.

Сказанное выше свидетельствует о необходимости назначения персонализированной энергокоррегирующей антиоксидантной терапии, особенно при тяжелом инсульте.