Баймеева Н.В.

ФГБНУ «Научный центр психического здоровья»

Мирошниченко И.И.

ФГБНУ «Научный центр психического здоровья»

N-ацетиласпартат — биомаркер психических и неврологических нарушений

Авторы:

Баймеева Н.В., Мирошниченко И.И.

Подробнее об авторах

Прочитано: 8630 раз


Как цитировать:

Баймеева Н.В., Мирошниченко И.И. N-ацетиласпартат — биомаркер психических и неврологических нарушений. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2015;115(8):94‑98.
Baymeeva NV, Miroshnichenko II. N-acetylaspartate is a biomarker of psychiatric and neurological disorders. S.S. Korsakov Journal of Neurology and Psychiatry. 2015;115(8):94‑98. (In Russ.)
https://doi.org/10.17116/jnevro20151158194-98

Рекомендуем статьи по данной теме:
Ме­ла­то­ни­нер­ги­чес­кий ан­ти­деп­рес­сант аго­ме­ла­тин: ауг­мен­та­ция ан­тип­си­хо­ти­ков в те­ра­пии пос­тши­зоф­ре­ни­чес­ких деп­рес­сий. Жур­нал нев­ро­ло­гии и пси­хи­ат­рии им. С.С. Кор­са­ко­ва. 2024;(8):5-12
Ме­та­бо­ли­чес­кий син­дром в кли­ни­чес­кой пси­хи­ат­ри­чес­кой прак­ти­ке. Жур­нал нев­ро­ло­гии и пси­хи­ат­рии им. С.С. Кор­са­ко­ва. 2024;(8):13-20
Им­му­но­ло­ги­чес­кие и ней­ро­ана­то­ми­чес­кие мар­ке­ры ди­на­ми­ки до­де­мен­тных ког­ни­тив­ных расстройств при ней­ро­ре­аби­ли­та­ции. Жур­нал нев­ро­ло­гии и пси­хи­ат­рии им. С.С. Кор­са­ко­ва. 2024;(8):81-91
Сар­ко­пе­ния как не­мо­тор­ный сим­птом бо­лез­ни Пар­кин­со­на. Жур­нал нев­ро­ло­гии и пси­хи­ат­рии им. С.С. Кор­са­ко­ва. 2024;(9):15-22
Опыт при­ме­не­ния ком­би­ни­ро­ван­но­го пре­па­ра­та Миоре­ол у па­ци­ен­тов с бо­лез­нью Альцгей­ме­ра и сме­шан­ной де­мен­ци­ей. Жур­нал нев­ро­ло­гии и пси­хи­ат­рии им. С.С. Кор­са­ко­ва. 2024;(9):34-43
Ас­со­ци­ация вос­па­ле­ния и син­дро­ма хро­ни­чес­кой ус­та­лос­ти при бо­лез­ни Пар­кин­со­на. Жур­нал нев­ро­ло­гии и пси­хи­ат­рии им. С.С. Кор­са­ко­ва. 2024;(9):79-87
Ре­гу­ля­ция ми­то­фа­гии и ми­то­хон­дри­аль­но­го би­оге­не­за мо­но­кар­бо­ниль­ны­ми ана­ло­га­ми кур­ку­ми­на в ко­ре боль­ших по­лу­ша­рий го­лов­но­го моз­га крыс в ус­ло­ви­ях эк­спе­ри­мен­таль­ной бо­лез­ни Альцгей­ме­ра. Жур­нал нев­ро­ло­гии и пси­хи­ат­рии им. С.С. Кор­са­ко­ва. 2024;(9):109-114
По­ли­мор­фные ва­ри­ан­ты в клас­те­ре ге­нов, ко­ди­ру­ющих ре­цеп­то­ры сле­до­вых ами­нов, и ког­ни­тив­ное фун­кци­они­ро­ва­ние у па­ци­ен­тов с расстройства­ми ши­зоф­ре­ни­чес­ко­го спек­тра и здо­ро­вых. Жур­нал нев­ро­ло­гии и пси­хи­ат­рии им. С.С. Кор­са­ко­ва. 2024;(9):122-128
Биоэлек­три­чес­кая ак­тив­ность моз­га на ран­ней и поз­дней кли­ни­чес­ких ста­ди­ях эк­спе­ри­мен­таль­но­го мо­де­ли­ро­ва­ния бо­лез­ни Пар­кин­со­на при при­ме­не­нии ги­ман­та­на. Жур­нал нев­ро­ло­гии и пси­хи­ат­рии им. С.С. Кор­са­ко­ва. 2024;(9):129-134
Ла­зер­ная те­ра­пия при рас­се­ян­ном скле­ро­зе: обос­но­ва­ние и оп­ти­ми­за­ция ме­то­дик при­ме­не­ния. (Об­зор ли­те­ра­ту­ры). Воп­ро­сы ку­рор­то­ло­гии, фи­зи­оте­ра­пии и ле­чеб­ной фи­зи­чес­кой куль­ту­ры. 2024;(5):45-56

В процессе терапии психических и неврологических заболеваний с применением как известных, так и новых лекарственных форм большую роль наряду с клиническими показателями могут играть биологические маркеры. Под биомаркером следует понимать измеряемый биохимический, генетический, нейрофизиологический, анатомический (список может быть продолжен) показатель, указывающий на вероятность наличия соответствующей патологии [1].

На роль биомаркера психических и неврологических нарушений в головном мозге может претендовать N-ацетиласпартат (далее NAA). Со времени открытия этого соединения H. Tallan и соавт. [2] прошло около 60 лет, но роль NAA в патологии головного мозга, его метаболические и нейрохимические функции продолжают быть предметом пристального изучения.

Биохимия

NAA — одна из самых концентрированных в мозге свободных аминокислот. На ее долю приходится 1% сухого вещества мозга [3]. В ЦНС NAA локализуется в нейронах, встречается в зрительных нервах, более сконцентрирован в сером веществе головного мозга, его внутриклеточная концентрация выше внеклеточной.

NAA синтезируется в митохондриях нейронов из аспартата и ацетил-кофермента, А посредством аспартат-N-ацетилтрансферазы (ANAT), а также является предшественником важного нейротрансмиттера и одного из самых распространенных дипептидов, содержащихся в человеческом мозге N-ацетиласпартилглутамата (NAAG). Дипептид NAAG образуется в нейронах из глутамата и NAA посредством NAAG-синтазы (N-ацетиласпартат-L-глутамат-лигаза) [4].

После синтеза в митохондриях нейронов NAA поступает в клетки глии — олигодендроциты и астроциты. Фермент, расщепляющий NAA, содержится в олигодендроцитах и носит название амидогидралазы, также известной, как аспартоацилаза II (ASPA), ацилаза II. NAAG-пептидаза, отвечающий за катаболизм NAAG фермент, находится в астроцитах.

В ходе изучения NAA было рассмотрено несколько важных функций NAA в ЦНС и организме в целом. Установлено, что он является одним из основных регуляторов осмотических процессов в головном мозге [3, 5]. NAA рассматривается как сигнальная молекула в системе взаимодействия нейроны—глия [3]. Согласно этой гипотезе, NAA синтезируется в нейронах, а расщепляющий его фермент находится только в олигодендроцитах. Поэтому высвобождение NAA служит сигналом олигодендроцитам для высвобождения ASPA. Следует отметить, что ацетат и аспартат, образующиеся при реакции распада NAA, не используются в его ресинтезе [6]. NAA участвует в синтезе липидов мозга, может служить источником аспартата, ацильных групп в синтезе миелина [7]. Из нейронов в олигодендроциты он поступает как ключевой метаболит для синтеза миелина.

Методы определения

NAA и его производное NAAG содержатся в мозге в высоких концентрациях. NAA и NAAG — основные осмолиты, представленные в мозге позвоночных. Концентрация NAA варьирует в разных отделах мозга, может составлять от 7 ммоль/л и выше [3]. Высокий уровень концентрации NAA в мозге позволяет использовать сигнал протона данной молекулы для Н1-ядерного магнитного резонанса (Н1-ЯМР) и делает его одним из самых надежных маркеров для Н1-ЯМР-спектроскопии мозга и мозговой деятельности. Методы магнитно-резонансной спектроскопии (МРС) и магнитно-резонансной томографии (МРТ), использующие физические основы ЯМР-спектроскопии, получили широкое распространение в клинической практике для диагностики, мониторинга эффективности терапии. Данные методы позволяют оценить локальное содержание NAA в том или ином отделе мозга, выявлять патологию на ранней стадии. Однако они имеют и ряд ограничений: один и тот же сигнал от NAA и NAAG, вклад NAAG в содержание NAA может достигать 25% [8], что является значимым при трактовке содержания NAA в различных отделах головного мозга и формировании заключения. Высокая стоимость оборудования и соответствующая квалификация специалиста также накладывают ограничения на данный метод.

Другим не менее важным методом прижизненной оценки содержания NAA в организме (кровь, моча, цереброспинальная — ЦСЖ и амниотическая жидкости) является хроматография. Хроматографические методы анализа содержания NAA в биологических жидкостях в некоторых условиях, например пре- и постнатальной диагностике болезни Канавана, диагностике и корректировке терапии заболеваний, связанных с повреждением или гибелью нейронов, даже незаменимы. В литературе описаны методики количественного определения NAA в плазме крови, ЦСЖ, моче, амниотической жидкости.

H. Tallаn и соавт. [2] при использовании методики количественной оценки NAA в экстракте мозга применили ионнобменное хроматографическое разделение с последующим гидролизом и нингидриновым обнаружением аспартата. Позднее была описана методика анионобменной жидкостной хроматографии с UV-детектером [9] и ионпарной жидкостной хроматографии с флюоресцентным детектированием [10].

Для прижизненной оценки количества NAA в биологических образцах были использованы методики газовой хроматографии с масс-спектрометрическим детектированием (ГХ/МС), предполагающие применение сложного процесса дериватизации [11—14]. Были также описаны методы количественного определения NAA в моче [15] и амниотической жидкости с целью пренатальной диагностики [16] посредством высокоэффективной жидкостной хроматографии с масс-спектрометрическим детектированием.

По данным литературы [17], содержание NAA в биологических жидкостях здоровых людей варьирует в следующих интервалах значений: в амниотической жидкости (14—18 нед беременности) — 0,3—2,55 мкмоль/л [12, 16]; в сыворотке крови у подростков (≤15 лет) — 0,12±0,08 ммоль/л; у взрослых (15—39 лет) — 0,10±0,09 ммоль/л, у взрослых (40—59 лет) — 0,14±0,08 ммоль/л, у взрослых (≥60 лет) — 0,06±0,03 ммоль/л и независимо от возраста — 0,11±0,07 ммоль/л.

В литературе [12] при описании содержания NAA в биологических жидкостях для детей в возрасте от 1 нед до 14 лет приводятся следующие значения: в плазме крови — 0,17—0,84 мкмоль/л, в ЦСЖ — 0,25—2,83 мкмоль/л, в моче — 6,6—35,4 мкмоль/ммоль креатинина (Сr). По другим данным [11], в группе здоровых детей в ЦСЖ и сыворотке крови NAA не определяется, а в моче составляет 5—21 мкмоль/ммоль Cr.

В норме с мочой выводится примерно 1% в сутки содержащегося в мозге NAA.

При патологии уровень содержания NAA в мозге больных и биологических жидкостях зависит от характера и тяжести заболевания.

Концентрация NAA при психической и неврологической патологии

Болезнь Альцгеймера

Как известно, ранняя диагностика болезни Альцгеймера (БА) является актуальной проблемой для всех стран. О наличии БА говорят при снижении содержания NAA в некоторых отделах головного мозга. Информации в литературе об измерении уровня NAA в периферических биологических жидкостях (кровь, моча) у людей с БА мы не встретили.

Существуют разные гипотезы возникновения БА — снижение синтеза нейромедиатора ацетилхолина, β-амилоидная гипотеза, тау-гипотеза. У пациентов с БА отмечалось снижение концентрации NAA или NAA/Cr на 15—20% в задней части поясной извилины серого вещества [18]. То, что снижение NAA в начале заболевания отмечалось именно в области задней поясной извилины, подтверждает мнение, что именно эта область отвечает за память и внимание [19]. В экспериментах на мышах были отмечены обратные зависимости между отложением β-амилоидных бляшек в области лобной коры и снижением содержания NAA [20] и между увеличением доли β-амилоидного белка и снижением отношения метаболитов NAA/Cr, NAA/миоинозитол, Glu/Cr c увеличением возраста. Было отмечено также наличие корреляции между выраженностью изменения когнитивных функций, снижением содержания NAA и накоплением миоинозитола [21]. Эту особенность предлагается использовать для отличия БА от сосудистой деменции, при которой данные изменения более выражены в белом веществе, а при БА они видны в сером веществе, коре медиального отдела височной и затылочно-теменной доле.

Показана прямая зависимость между уменьшением объема гиппокампа и снижением содержания NAA при БА. В 80% диагноз был правильным, когда рассматривали только снижение уровня NAA в гиппокампе, в 90% он подтвердился, когда эти показатели объединили [22]. Следует заметить, что из-за магнитно-неоднородной структуры области височной кости определение биологически значимого различия в содержании NAA в гиппокампе может быть затруднено.

Исследование методом МРС предполагает преобладание роли метаболизма NAA над его концентрацией [23]. Влияние на метаболизм NAA может помочь разработать компенсаторные механизмы при БА, но это направление исследований нуждается в дополнительном развитии.

Болезнь Паркинсона

При болезни Паркинсона (БП) [24] было отмечено снижение содержания NAA в ростральной и каудальной областях нейронов черной субстанции при МРС-исследовании, т. е. была выявлена значительная потеря NAA в данной области головного мозга, с которой, как известно, связывают развитие нейродегенеративного процесса при этом заболевании. Одновременно в ней отмечено снижение дофамина, холина и креатинина. Было также обнаружено снижение концентрации NAA в базальных ганглиях и моторной коре относительно этого показателя у здоровых людей [25].

На ранней стадии БП в концентрации NAA в мозге по сравнению со здоровыми людьми различия могут и не наблюдаться [26].

Рассеянный склероз

Рассеянный склероз (РС) — аутоиммунное воспалительное демиелинизирующее заболевание ЦНС. На сегодняшний день чувствительных и специфичных маркеров для ранней диагностики РС не найдено. Тем важнее данные о том, что выявленные при МРТ и МРС локальные изменения содержания NAA в головном мозге могут быть использованы в постановке диагноза и коррекции терапии лечения.

При РС ряд исследователей отмечали снижение содержания NAA в сером веществе головного мозга пациентов при прогрессировании заболевания, что связывают с повреждением аксонов.

Было также отмечено [27], что снижение уровня NAA в сером веществе может иметь значение для развития когнитивных расстройств, которые сопровождают Р.С. Так, ухудшение памяти коррелирует со снижением NAA в коре лобных долей уже на ранней стадии заболевания [27]. Это соответствует данным о том, что при когнитивных расстройствах на ранней стадии РС имеет место атрофия некоторых участков головного мозга [28]. Атрофия и снижение уровня NAA могут считаться особенностью РС при МРС-исследованиях, но концентрация NAA уменьшается интенсивнее. Этому соответствует предположение, что нейрональная дисфункция предшествует потере ткани.

В литературе имеется ряд сообщений о том, что уровень NAA частично восстанавливался при медикаментозной терапии больных РС препаратами, изменяющими течение рассеянного склероза (ПИТРС), интерфероном β-1b [29], глатирамера ацетатом (копаксон), а также флуоксетином, церебролизином.

Шизофрения

Многие исследователи связывают ранние признаки шизофрении с локальным уменьшением содержания NAA и NAA/Cr в определенных отделах головного мозга. При этом заметим, что в большинстве исследований измерение NAA в тканях мозга проводили методом МРС.

Есть данные [30], что отношение NAA/Cr в префронтальной коре головного мозга у больных шизофренией снижено по сравнению с группой здоровых. При этом снижение NAA/Cr в префронтальной коре наблюдалось только у молодых пациентов (моложе 40 лет). Что касается лиц старше 40 лет, то у них этих изменений не наблюдалось. Есть предположения о возможности использовать факт снижения отношения NAA/Cr в префронтальной коре головного мозга как маркер предрасположенности к развитию шизофрении.

При использовании метода МРС было также установлено снижение отношения NAA/Cr после первого эпизода у больных шизофренией в префронтальной коре [31]. У больных шизофренией и лиц, находящихся в группе риска заболевания, зафиксировано снижение показателя NAA/Cr в левой лобной доле головного мозга [32]. Снижение содержания NAA отмечалось [33] наряду со снижением уровня глутамина и глутамата в лобных долях мозга при шизофрении. В одном из исследований [34] проводили измерение содержания NAAG, NAA, NAAG/NAA в левой лобной доле и передней поясной извилине коры головного мозга у здоровых и пациентов, страдающих шизофренией. Различий в абсолютном количестве этих метаболитов отмечено не было, но в группе больных отношение NAAG/NAA в передней поясной извилине коры головного мозга было повышено, а NAA — снижено.

Методом H1-МРС была исследована также [35] концентрация метаболитов и NAA/Сr в префронтальной коре головного мозга и таламусе у подростков с первым эпизодом шизофрении до и после 6 мес терапии антипсихотиками по сравнению с группой здоровых: наблюдали снижение отношения NAA/Cr в левой части префронтальной коры и левой части таламуса у больных шизофренией подростков до лечения антипсихотиками и увеличение содержания NAA в исследуемых областях мозга после лечения в течение 0,5 года [35].

Болезнь Канавана

Болезнь Канавана (БК) — это тяжелое наследственное дегенеративное заболевание нервной системы. Она известна также как болезнь Канавана—Ван-Богарта—Бертранда. Болезнь проявляется губчатой дегенерацией и прогрессирующим отеком головного мозга и относится к лейкодистрофиям, характеризующимся различными нарушениями процесса образования миелина. Прогноз Б.К. неблагоприятный (пациенты умирают в большинстве случаев в детском возрасте) и эффективного лечения на сегодняшний день нет.

Основной гипотезой рождения детей с БК считается дефект гена, расположенного в 17-й хромосоме, кодирующего синтез фермента ASPA [36]. Имеется гипотеза об этиологии данного заболевания, связывающая недостаток ASPA и нарушение катаболизма NAA с затруднением оттока жидкости от мозга, накоплением NAA-связанной воды во внеклеточном пространстве и развитием отека мозга вследствие нарушения осмотической регуляции [3, 37]; другая точка зрения высказывается в пользу ацетатдефицитной гипотезы в цикле формирования миелиновой оболочки аксонов [38, 39].

Ген, ответственный за кодирование ASPA, клонирован в 1993 г., и были определены его мутации [40]. Недостаточность фермента ASPA ведет к накоплению NAA в головном мозге, моче, крови, ЦСЖ. Отмечается повышение уровня NAA в амниотической жидкости, если существует вероятность рождения ребенка с данным видом патологии [14, 16].

Высокий уровень NAA в биологических жидкостях позволяет дифференцировать рассматриваемое заболевание от других, сходных по клинической картине (болезнь Александера, другие виды лейкодистрофий). В этом случае может быть проведен анализ мочи на органические кислоты методом ГХ/МС [11, 12], в результате которого обнаруживается высокий уровень NAA — N-ацетиласпартиковая ацидурия.

Содержание NAA при БК может превышать значения нормы в 60 раз в моче и в 20 раз в плазме крови [12]. В суточной моче содержание NAA может увеличиваться до 3—4 ммоль/л. Приводятся данные [11] о концентрации NAA в количестве 947—1433 мкмоль/ммоль Cr в моче, 7 мкмоль/л в сыворотке крови больного.

При МРТ в головном мозге больных БК обнаруживается характерная картина — повышение высоты пика NAA и отношения NAA/Cr наряду с дегенеративными изменениями в головном мозге. Профилактикой данного заболевания может служить генетический тест обоих супругов на наличие дефектного гена до планирования беременности.

Заключение

Приведенные в настоящем обзоре данные подтверждают мнение о том, что NAA N-ацетиласпартат можно назвать маркером некоторых форм психических и неврологических заболеваний головного мозга. В пользу этого утверждения свидетельствуют факты изменения содержания NAA в определенных отделах мозга в ответ на проводимую лекарственную терапию. Признанным фактом является увеличение концентрации NAA в биологических жидкостях в десятки раз по сравнению со здоровыми детьми при наследственной лейкодистрофии — Б.К. Разработка эффективной, экспрессной, чувствительной и специфичной методики определения концентрации NAA в биологических жидкостях и установления корреляционной зависимости между содержанием NAA и течением, эффективностью терапии неврологического заболевания и прогнозом, на наш взгляд, является актуальным направлением исследований в данной области.

Совместное использование чувствительного хроматографического метода определения NAA в биологических жидкостях и МРС-исследования может дать возможность локально определить концентрацию NAA в определенных структурах мозга и, возможно, позволит сказать новое слово в диагностике как психических, так и неврологических нарушений.

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо со ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail

Мы используем файлы cооkies для улучшения работы сайта. Оставаясь на нашем сайте, вы соглашаетесь с условиями использования файлов cооkies. Чтобы ознакомиться с нашими Положениями о конфиденциальности и об использовании файлов cookie, нажмите здесь.