Несмотря на успехи, достигнутые в лечении эпилепсии за последние 10—15 лет, у 25—30% детей с этим заболеванием не удается добиться исчезновения эпилептических приступов. Такая эпилепсия считается фармакорезистентной, и для ее лечения существует несколько подходов, включая радикальное нейрохирургическое вмешательство, имплантацию стимулятора блуждающего нерва, кетогенную диету и применение новых противоэпилептических препаратов (ПЭП) [1].

Зонисамид (зонегран, «Эйсай Мануфэкчуринг Лимитед», Великобритания) представляет собой оригинальную химическую молекулу. Препарат обладает разнообразными противосудорожными механизмами действия [2]. Зонисамид стабилизирует мембрану нейронов и прерывает их гипервозбудимость за счет воздействия на натриевые и кальциевые каналы, ингибируя их. Имеются данные [2], что зонисамид обладает и прямым дополнительным действием на синтез, выделение и метаболизм различных нейротрансмиттеров в нервной системе (ГАМК, глютамат, дофамин и др.), тем самым потенцируя эффект ингибирования натриевых и кальциевых каналов.

Препарат впервые стал применяться в Японии с 1989 г., в США — с 2000 г., в Европе — с 2005 г. До 2013 г. он был зарегистрирован в Европе и США для вспомогательной терапии парциальных приступов (с вторичной генерализацией или без нее) у взрослых, а также в Европе как препарат для монотерапии парциальных приступов у взрослых с впервые диагностированной эпилепсией [3]. Логичным продолжением изучения его стала оценка эффективности и переносимости при фармакорезистентной парциальной эпилепсии у детей. Исследования II фазы у детей показали, что зонисамид в качестве вспомогательной терапии имеет приемлемый профиль безопасности, а фармакокинетический профиль подобен таковому у взрослых пациентов [4]. В нашей работе мы остановимся на результатах исследования препарата в III фазе. Именно на основании этих данных препарат был зарегистрирован в Европе в 2013 г. [3] у детей в качестве дополнительной терапии, и вскоре после этого в нашей стране. Исследование получило название CATZ (от англ. Children’s Add-on Therapy with Zonisamide — дополнительная терапия зонисамидом у детей) [3].

Цель исследования — оценка эффективности, безопасности и переносимости зонисамида в двойной слепой фазе в качестве дополнительного средства терапии парциальной эпилепсии у детей, получающих один или два других ПЭП.

В открытой продленной фазе оценивалась безопасность, переносимость и эффективность длительной дополнительной терапии зонисамидом у детей, страдающих парциальной эпилепсией, а также влияние длительной дополнительной терапии зонисамидом на рост и развитие детей [5].

Исследование носило двойной слепой рандомизированный плацебо-контролируемый многоцентровый характер (41 исследовательский центр в Европе и Индии). В него были включены пациенты, соответствующие следующим критериям: возраст от 6 до 17 лет; клинический диагноз эпилепсии с парциальными приступами (с вторичной генерализацией или без нее), подтвержденный анамнестическими данными, а также данными электроэнцефалографии (ЭЭГ) и магнитно-резонансной томографии (МРТ); наличие 4 или более простых или сложных парциальных приступов (± вторичная генерализация) в месяц в течение периода скрининга длительностью 8 нед; наличие хотя бы одного приступа в течение 4 нед, отсутствие периодов длительностью 21 день без любых приступов; стабильный режим терапии одним или двумя ПЭП в течение 1 месяца и более; хорошее общее состояние здоровья; желание родителя/опекуна вести дневник приступов.

Из исследования были исключены пациенты с низкой массой тела (менее 20 кг), с прогрессированием неврологической патологии, с идиопатической генерализованной эпилепсией в анамнезе, с психогенными приступами, с кластерными судорожными приступами, а также с наличием в анамнезе эпилептического статуса в течение предшествующего года.

Исследование состояло из 8-недельного исходного периода, 8-недельного периода титрования и 12-недельного поддерживающего периода, после которого пациенты либо переходили в долгосрочное продолженное исследование, либо для них в течение 3—4 нед было выполнено снижение дозы и исключение из исследования. После скрининга (в течение 8 нед) пациенты рандомизировались в соотношении 1:1 для получения зонисамида или плацебо. Схема рандомизации была создана с помощью компьютера и проведена централизованно («ClinPhone PLC», Ноттингем, Соединенное Королевство) с использованием генератора псевдослучайных чисел. Прием зонисамида начинался с дозы 1 мг/кг в сутки, которую еженедельно повышали на 1 мг/кг в течение 8 нед до достижения целевой дозы 8 мг/кг в сутки (максимально 500 мг в сутки). Затем эту дозу без изменений пациенты принимали в течение 12-недельного поддерживающего периода. В случае возникновения нежелательных явлений (НЯ) во время титрования допускалось одно снижение дозы [3].

Продолжение исследования (длительная открытая фаза, протокол 313) началось с переходного периода (2—11 нед). В течение этого периода пациенты, принимающие зонисамид, продолжали получать ту же дозу. Пациенты, которые ранее принимали плацебо, стали принимать зонисамид начиная с дозы 1 мг/кг в сутки, повышая ее с 1 мг/кг до конечной дозы 8 мг/кг в сутки (максимум 500 мг/кг в сутки). Максимально допустимая доза составляла 500 мг/кг в сутки. Открытая фаза составляла 45—57 нед и позволяла оценить эффективность и переносимость препарата при длительном лечении в течение более 1 года [5].

Оценка эффективности. Первичным критерием оценки эффективности была частота ответов (доля пациентов со снижением частоты парциальных эпилептических приступов на ≥50% относительно исходного уровня) в течение периода поддерживающей терапии длительностью 12 нед. Одним из дополнительных критериев эффективности была медиана процентного изменения частоты парциальных эпилептических приступов в течение 28 дней относительно исходного уровня. Кроме того, оценивалась доля пациентов, у которых отмечалось отсутствие парциальных эпилептических приступов на фоне приема препарата.

Оценка безопасности проводилась по анализу информации относительно НЯ, собранной с использованием стандартных индивидуальных регистрационных карт, а также на основании спонтанных сообщений. Кроме этого оценивались клинические лабораторные показатели (общий и биохимический анализы крови и мочи, показатели созревания иммунной системы); неврологический и соматический статус; витальные функции, рост и масса тела пациента; а также данные ЭКГ.

В открытой продленной фазе эффективность и переносимость оценивались по тем же критериям, но добавлялись дополнительные критерии, которые позволяли оценить рост и развитие детей. К ним относились: определение стадии полового развития и развития эндокринной системы по Таннеру (стадии Таннера представляют собой 5-балльные шкалы, оценивающие половое развитие пациента на основании лобковых волос, гениталий и молочных желез); рентгенография кистей (развитие скелета путем определения костного возраста); опросник для оценки поведения детей 6‒18 лет (оценивались определенные способности и поведенческие/эмоциональные проблемы); опросник школьных результатов (эффективность обучения, самостоятельное решение проблем, запоминание инструкций, усваивание информации, словарный запас и работоспособность; показатели оценивались учителем); общее впечатление врача, а также родителя/опекуна об изменении состояния (оценка — «значительное улучшение», «улучшение», «незначительное улучшение», «ухудшение» и «значительное ухудшение»); контролируемый устный словесный ассоциативный тест (оценивает способность пациента создавать словесные ассоциации с определенными буквами и выявляет изменения в словесно-ассоциативных способностях, проводится только у пациентов с IQ ≥75) [5].

Статистическая обработка. Для всех статистических сравнений был использован уровень значимости 5%. Анализ первичной конечной точки эффективности был выполнен с использованием критерия c² Пирсона; р-значения были получены для зависимости между лечением и долей пациентов, ответивших на лечение. С помощью ковариационного анализа данных с ранговым преобразованием было проанализировано процентное изменение 28-дневной частоты приступов относительно исходного уровня (для общей частоты приступов и по типу парциальных приступов), с исходной частотой приступов, включенной в качестве ковариаты. Данные были представлены как медианное процентное изменение относительно исходного уровня, непараметрического 95% доверительного интервала Ходжеса—Лемана (ДИ) и р-значения. Доля пациентов, достигших отсутствия приступов, снижения (≥75%) и увеличения (≥25% и ≥100%) их относительно исходного уровня была проанализирована с использованием критерия χ² Пирсона.

Были отобраны 242 пациента, из них рандомизированы — 207. Зонисамид получали 107 пациентов, плацебо — 100. Обе группы были сравнимы по демографическим показателям (возраст, пол, масса тела и рост). Кроме того, они были сопоставимы и по основным характеристикам эпилепсии (частота приступов, длительность течения) (табл. 1).

Суммарно 93 (86,9%) из 107 и 90 (90,0%) из 100 пациентов, рандомизированных в группы зонисамида и плацебо соответственно, завершили исследование. Причины прекращения участия в исследовании в основном включали отсутствие терапевтического эффекта (зонисамид — 5,6; плацебо — 5,0%), НЯ (зонисамид — 0,9; плацебо — 3,0%) и отклонения от протокола (зонисамид — 2,8; плацебо — 1,0%).

В течение поддерживающего периода большинство пациентов получали от 5 до 9 мг/кг в сутки (плацебо 83,9%; зонисамид 92,9%). Остальные пациенты получали от 9 до 12 мг/кг в сутки (плацебо 15,1%; зонисамид 7,1%). Только один пациент из группы плацебо во время поддерживающего периода получал <5 мг/кг в сутки.

В открытой дополнительной продленной фазе исследования 108 (75,0%) из 144 пациентов получали зонисамид в течение года и более. Средняя терапевтическая доза зонисамида составляла 7,5 мг в сутки.

Эффективность зонисамида. Доля пациентов, ответивших на лечение (сокращение числа приступов на 50% и более), была достоверно выше при приеме зонисамида, чем плацебо, и составила 50% для зонисамида по сравнению с 31% для плацебо (p=0,0044).

Медианное процентное изменение 28-дневной общей частоты приступов относительно исходного уровня во время объединенных периода титрования и поддерживающего периода составило –42,2% для зонисамида по сравнению с –20,4% для плацебо (медианная разность между группами –25,3%; 95% ДИ 37,3, –13,0; p<0,0001). Зонисамид продемонстрировал бо́льшую эффективность, чем плацебо в снижении частоты разных парциальных приступов (простые парциальные, сложные парциальные и вторично-генерализованные). Из-за небольшого числа пациентов в каждой группе с отдельными типами приступов эта разница в эффективности не была статистически достоверной по сравнению с плацебо.

Доля пациентов, продемонстрировавших снижение частоты приступов ≥75% относительно исходного уровня в течение поддерживающего периода, составила 27% для зонисамида по сравнению с 12% для плацебо (p=0,0064).

Доля пациентов, достигших отсутствия приступов в течение поддерживающего периода, была значительно большей для зонисамида по сравнению с плацебо (14 и 3%, p=0,0049).

В дополнительной открытой фазе исследования ответ (снижение частоты приступов на 50% и больше) был зарегистрирован у 56,3% (81 из 144) пациентов, а отсутствие приступов отмечалось у 11,1% (16 из 144). В течение периода открытой терапии медиана процентного снижения частоты эпилептических приступов в течение 28 дней относительно исходного уровня составила 65,9%.

Переносимость зонисамида. Общая частота НЯ была сходной в обеих группах — 55,1% (59 из 107) и 50% (50 из 100) соответственно. Наиболее частые НЯ (отмечавшиеся с частотой у 3 и более процентов пациентов) приведены в табл. 2.

Большинство зарегистрированных НЯ имело легкую или среднюю степень тяжести. У 3% пациентов, получавших плацебо, и у 2,8%, получавших зонисамид, были зарегистрированы серьезные побочные эффекты. У 2 пациентов, получавших зонисамид, серьезный побочный эффект, по мнению врачей, возможно был вызван приемом препарата: 1 пациент умер из-за впервые возникшего эпилептического статуса; у 2-го пациента наблюдалось сильное снижение массы тела, умеренное снижение уровня глюкозы в крови и умеренное обезвоживание. У 1-го пациента, получавшего плацебо, было зарегистрировано два серьезных НЯ: тяжелая рвота и умеренная сонливость.

Снижение массы тела как НЯ в двойной слепой фазе было зарегистрировано у 4,7% пациентов в группе зонисамида и у 3% пациентов в группе плацебо. У 1 пациента в группе зонисамида отмечалось снижение массы тела более чем на 10% от исходного, но это НЯ прошло само без изменения дозы препарата.

Был только один случай досрочного исключения из исследования вследствие НЯ при приеме зонисамида (0,9%) по сравнению с 3 случаями (3,0%) при приеме плацебо. В группе зонисамида это был аллергический дерматит умеренной степени выраженности, рассматриваемый как вероятно связанный с исследуемым препаратом. В группе плацебо 1 пациент прекратил свое участие в исследовании из-за болей в верхней части живота, 1 — вследствие агрессивного поведения и расстройств сна, и 1 — из-за высокой частоты сложных парциальных приступов.

В исследовании не было зарегистрировано какого-либо влияния зонисамида на витальные функции (частота сердцебиения, артериальное давление, частота дыхания). Не было выявлено негативного влияния зонисамида и на показатели ЭКГ. Не отмечалось клинически значимых отклонений со стороны лабораторных показателей, но обращало на себя внимание снижение уровня бикарбонатов; у 50% пациентов бикарбонаты снижались на 3,5 и более ммоль/л. Ни у одного пациента не развился метаболический ацидоз.

В открытой фазе НЯ, связанные с приемом препарата, отмечались у 39 из 144 (27,1%) пациентов. Наиболее частыми из них являлись снижение массы тела более 10% (6,3%), снижение аппетита (4,2%) и головная боль (2,1%). Летальных исходов в течение исследования не отмечалось. Было зарегистрировано несколько серьезных НЯ (2,1%), вероятно, связанных с проводившейся терапией. У 1-го пациента была острая почечная колика, у 1 — острая боль в области живота, и еще у 1 — перелом костей стопы умеренной сложности. Снижение концентрации бикарбоната на >3,5 ммоль/л отмечалось у 64 (44,4%) пациентов, оно обычно было легким или умеренным (в среднем — на 1,8 ммоль/л). Не было зарегистрировано клинически значимых изменений параметров жизненно важных функций и электрокардиограммы.

Не было выявлено различий стадий полового созревания по Таннеру или развития скелета у пациентов, изначально получавших плацебо или зонисамид. Изменение индексов успеваемости в школе относительно исходного уровня в течение исследования также являлось минимальным. Во время всех визитов у большинства пациентов отмечалось улучшение состояния согласно шкале общего впечатления об изменении как врача, так и родителя/опекуна; при этом отмечалась хорошая корреляция между шкалами, заполняемыми родителями и врачами. Процент пациентов, у которых отмечалось «значительное улучшение»/»очень значительное улучшение», составлял 73,8 и 75,4% соответственно, согласно оценкам врачей и родителей/опекунов. Результаты контролируемого устного словесного ассоциативного теста были вариабельны, однако различие относительно исходного уровня было обычно минимальным, и признаков соответствующих нарушений на фоне терапии зонисамидом не отмечалось.

Проведен анализ влияния дополнительной терапии зонисамидом на массу тела и индекс массы тела у детей, страдающих парциальной эпилепсией, включенных в протоколы 312 и 313 [6]. Были идентифицированы пациенты, у которых отмечалось снижение массы тела на ≥5% относительно исходного уровня на фоне терапии зонисамидом. Оказалось, что из 179 пациентов, получавших препарат, снижение массы тела на ≥5% отмечалось у 64 (35,8%). Снижение массы тела было более выраженным у пациентов, имевших высокие исходные значения индекса массы тела. Следует отметить, что в целом у 152 из 179 (84,9%) детей, получавших зонисамид, на фоне терапии масса тела не уменьшалась, либо не изменялась категория индекса массы тела (в соответствии со следующими категориями ВОЗ: ожирение, избыточный вес, норма, недостаточный вес или тяжелая недостаточность питания) [6]. С помощью построения диаграмм рассеяния для всех пациентов с результатами созревания костной ткани и значениями массы тела было показано отсутствие четкой тенденции к замедлению созревания скелета у пациентов со снижением массы тела.

Исследование продемонстрировало достаточно высокую эффективность зонисамида как дополнительного препарата в лечении парциальной эпилепсии у детей старше 6 лет [3, 5]. Доля пациентов, ответивших на препарат, была достоверно выше, чем на плацебо, и составила 50%. Эффективность подтверждалась достоверным медианным снижением числа приступов у пациентов в группе зонисамида. Доля пациентов, у которых приступы прекратились, составила 14%. В целом результаты сопоставимы с данными, полученными ранее в рандомизированных двойных слепых исследованиях таких ПЭП, как топирамат и леветирацетам [7, 8]. Сопоставление эффективности препаратов в этих исследованиях приведено на рисунке. Очевидно, что по эффективности зонисамид не уступает леветирацетаму и топирамату в дополнительной терапии фармакорезистентной парциальной эпилепсии у детей. Эффективность дополнительной терапии зонисамидом сохранялась более 1 года. Не прекращали прием препарата к концу открытой продолженной фазы исследования 75% пациентов. У 56,3% пациентов через год приема препарата удалось достигнуть уменьшения частоты приступов на 50% и более, приступы продолжали отсутствовать у 11% пациентов.

У большинства пациентов эффективность была достигнута на средней суточной дозе зонисамида от 5 до 9 мг/кг веса, в открытой продолженной фазе средняя терапевтическая доза зонисамида была равна 7,5 мг/кг веса в сутки.

В данном исследовании зонисамид продемонстрировал хорошую переносимость по сравнению с плацебо, со сходными показателями частоты НЯ и низкими показателями частоты серьезных Н.Я. Наиболее частыми НЯ были головная боль, снижение аппетита, ринофарингит и боль в верхней части живота. Зонисамид не вызывал нарушения витальных функций, неврологического и соматического статусов и не оказывал значимого влияния на показатели ЭКГ. Известно, что зонисамид обладает ингибирующим действием на карбоангидразу, что может привести к чрезмерному выведению бикарбонатов почками и метаболическому ацидозу [5]. В приведенном исследовании метаболический ацидоз не развился ни у одного пациента, но у 50% детей отмечалось небольшое или умеренное снижение бикарбонатов, которое не имело клинического значения.

Открытая фаза исследования, длившаяся 45—57 нед, показала, что зонисамид хорошо переносился при длительном приеме в качестве дополнительной терапии парциальных эпилептических приступов у детей с 6 лет. Не было выявлено новых или непредвиденных проблем со стороны безопасности. Было показано, что зонисамид не оказывал стойкого длительного негативного влияния на рост и развитие детей — на их половое созревание, состояние костной ткани, словесно-ассоциативные и другие способности, поведенческие/эмоциональные проблемы, эффективность обучения, самостоятельное решение проблем, запоминание инструкций, усвоение информации, словарный запас и работоспособность. Несмотря на то что оценка высших психических функций носила довольно субъективный характер (в основном использовались опросники), отсутствие негативного влияния на познавательные функции и поведение детей представляется принципиально важным аспектом.

Приблизительно у трети детей, получавших зонисамид более 1 года, отмечалось снижение массы на ≥5%. Оно было более выраженным у пациентов, имевших высокие исходные значения. Снижение массы тела не ассоциировалось со стойким влиянием на рост и развитие детей. Тем не менее детский возраст — период быстрого роста, и поэтому у детей, получающих зонисамид, по всей видимости, необходим тщательный мониторинг массы тела.

Двойная слепая и длительная (более 1 года) открытая фаза исследования показала, что зонисамид является эффективным и хорошо переносимым ПЭП, который может использоваться в качестве дополнительной терапии парциальной эпилепсии у детей старше 6 лет.