Изменения липидного спектра и ЭКГ у больных параноидной шизофренией в процессе терапии атипичными антипсихотиками

Известно, что при шизофрении рано нарушается социальное функционирование больных, ухудшается качество их жизни, что приводит к выраженной дезадаптации и инвалидизации [1, 2]. Все это определяет актуальность проблемы ее терапии.

В настоящее время для лечения шизофрении все чаще используются атипичные нейролептики, которые, имея ряд преимуществ перед нейролептиками первого поколения, не лишены некоторых побочных эффектов, в частности обменных и эндокринных [3—5], требующих дополнительного изучения.

Влияя на обменные процессы в организме, атипичные нейролептики способствуют повышению массы тела, увеличению уровня глюкозы и триглицеридов (ТГ) в сыворотке крови. По данным литературы [6, 7], наибольшее количество метаболических осложнений дает применение клозапина и оланзапина. Из проявлений метаболических побочных эффектов антипсихотических препаратов в литературе [4—8] наиболее подробно описано нейролептическое ожирение. Вместе с тем сопутствующий ему феномен «дислипидемия» изучен недостаточно. Нарушение липидного обмена (дислипидемия) характеризуется в первую очередь повышением содержания в крови холестерина и триглицеридов, являющихся важнейшими факторами риска развития сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). Тем не менее изучение изменений в липидном обмене под влиянием антипсихотической терапии и их корреляции с показателями изменений на ЭКГ ранее не проводилось.

Цельданного исследования — установление сопряженности показателей липидного обмена сыворотки крови и изменений на ЭКГ у больных шизофренией в связи с терапией атипичными антипсихотическими средствами.

Было проведено клинико-лабораторное обследование 42 пациентов, страдающих параноидной шизофренией. В соответствии с МКБ-10 непрерывно-прогредиентный вариант течения шизофрении (F20.00) был диагностирован у 38,75% больных, приступообразно-прогредиентный (F20.01) — у 61,25%.

Все пациенты находились на стационарном лечении и в качестве терапии принимали атипичные нейролептики, блокирующие серотониновые и гистаминовые рецепторы: кветиапин 400—600 мг, оланзапин 10—20 мг, рисперидон 4—6 мг в сутки.

Среди обследованных женщин было 61,9%, мужчин — 39,1%. Средний возраст пациентов на момент обследования составил 34,6±10,4 года.

Анализировали медицинскую документацию, проводили опрос пациентов, их родственников и лечащих врачей. У большинства обследованных семьи характеризовались эмоциональным отчуждением, псевдовзаимностью, расщеплением брака с последующим формированием коалиций, что в сочетании с маятникообразным типом воспитания приводило к чередованию периодов эмоциональной сверхвовлеченности с периодами критичного или безразличного отношения. При этом отношение к родителям отличалось зачастую нехарактерной для их возраста зависимостью, несамостоятельностью, боязнью конфликта. Отношения со сверстниками в детско-подростковом возрасте были отмечены отсутствием стремления к лидерству, подчиняемостью, отношениями по типу «жертвы».

Средний возраст больных к началу инициального периода болезни составил 19,2±6,3 года. Длительность инициального периода в 88% случаев составляла более 1 года. У 49,6% пациентов ведущим синдромом в инициальный период был неврозоподобный. В качестве факторов, спровоцировавших манифестацию заболевания, чаще всего отмечались психогении на работе или учебе.

Длительность заболевания колебалась от 1 года до 32 лет (средняя 15,4±7,8 года). В первые годы активного течения заболевания (первые 7 лет после возникновения расстройства) у пациентов в качестве ведущего чаще всего отмечался синдром Кандинского—Клерамбо. За период заболевания больные госпитализировались 7,2 ± 6,4 раза. При этом 28 (66,62%) пациентов госпитализировались в психиатрический стационар по 2 раза в год и более, что зачастую можно объяснить их склонностью к формированию рентных установок.

Отмечалось преобладание пациентов, имеющих среднее специальное образование, — 70%. В начале заболевания реже встречались женатые (замужние) пациенты, практически все проживали с родителями или одни. Следует отметить, что к моменту осмотра значительное количество пациентов, ранее состоявших в браке, развелись. У большинства отмечался низкий интерес к контактам, или их полное избегание. Отношение родственников к пациентам часто характеризовалось изоляцией.

Преобладали (85,7%) пациенты, имеющие инвалидность по психическому заболеванию. Пациентов, имеющих группу инвалидности по соматическому заболеванию, не было. Большинство к моменту обследования имели группу нетрудоспособности, но даже у продолжающих трудиться преобладало отрицательное или безразличное отношение к работе. Это можно объяснить выраженными на момент обследования болезненными изменениями в личностной сфере и негативными расстройствами, ведущими к снижению уровня адаптации и мотивации к сохранению социального и профессионального статуса, решению проблем. Среди обследуемых пациентов преобладали лица с индивидуальной компенсаторно-приспособительной защитой по типу укрытия под опекой. Характерным для данного типа защиты являлась попытка пациентов решать свои проблемы через регоспитализации, ища укрытие под опекой врачей. Данный паттерн приводит к прогрессивной утрате социальных навыков, оставлению попыток самостоятельного совладания с проблемами и, как следствие, нарастанию паранегативных расстройств и неспособности пациентов адаптироваться в экстрагоспитальном мире. На момент осмотра среди пациентов, принимающих атипичные нейролептики, преобладали лица с деструктивным типом адаптации.

Всем обследуемым больным дважды осуществляли забор венозной крови в количестве 10 мл: на момент поступления в стационар и через 45 дней после начала терапии с целью динамического исследования биохимических показателей (холестерин — ХС, ТГ, липопротеины высокой (ЛПВП), низкой (ЛПНП), очень низкой (ЛПОНП) плотности). В эти же дни проводили снятие ЭКГ и измерение массы тела. Группу контроля для данной географической местности составили 25 психически и соматически здоровых лиц, соответствующих по полу и возрасту группе больных. У обследуемых брали кровь из локтевой вены утром натощак. Исследование липидного спектра у больных шизофренией и здоровых проводилось с использованием наборов Liquick Cor-CHOL, CORMANY HDL, Liquick Cor-TG.

Статистическую обработку результатов проводили при помощи пакета Statistica 8.0 с использованием непараметрических методов. Для сравнения независимых групп по количественному признаку применяли критерий Манна—Уитни (U-критерий), для сравнения зависимых выборок — парный критерий Вилкоксона. Пороговый уровень значимости был принят равным 0,05.

Исследование было проведено с соблюдением протокола, утвержденного локальным этическим комитетом Научно-исследовательского института психического здоровья Сибирского отделения РАН.

При измерении массы тела у больных при поступлении в стационар и через 45 дней после начала терапии атипичными нейролептиками у 88% пациентов было зафиксировано увеличение массы тела больных. В среднем масса тела увеличилась на 1,5 кг (р=0,0002).

Показатели содержания ХС, ЛПВП, ЛПНП и ТГ в сыворотке крови пациентов сравнивались с таковыми у здоровых лиц соответствующего пола и возраста. Было обнаружено, что терапия атипичными нейролептиками влияет на исследуемые биохимические показатели больных шизофренией следующим образом: концентрация ХС у больных до начала лечения имела тенденцию к увеличению почти на 20% по сравнению со здоровыми. Терапия атипичными нейролептиками увеличивала концентрацию ХС в 1,3 раза по сравнению со здоровыми, и его количество после терапии достигало верхней границы нормы, но это увеличение недостоверно. Все значения уровня ХС в изученных группах оставались в пределах общепринятых референтных значений (рис. 1), что соответствует данным предыдущих исследований [9, 10].

Концентрация ТГ у больных параноидной шизофренией до начала терапии такая же, как у здоровых. После терапии атипичными антипсихотиками происходит достоверное (р=0,04) увеличение ТГ в сыворотке крови больных (см. рис. 1). Достоверное увеличение уровня ТГ у больных шизофренией под влиянием терапии атипичными антипсихотиками отмечалось и в других работах [9, 10]. ТГ составляют основную массу резервных липидов организма, являются основным энергетическим резервом и увеличение их количества напрямую связано с ростом массы тела.

В литературе обнаружен достаточно большой разброс референтных показателей ЛПВП. Некоторые авторы считают значения ЛПВП, лежащие ниже 1,42 ммоль/л, не соответствующими норме. В некоторых источниках нижняя граница нормы устанавливается на уровне 1,03—1,08 ммоль/л. ЛПВП транспортируют свободный холестерин от тканей в печень, где из него синтезируются желчные кислоты, поэтому значения выше 1,5 ммоль/л считаются протектирующими риск развития атеросклероза. Во всех трех изучаемых группах не обнаружено достоверных отличий в уровне ЛПВП, и проективных значений ЛПВП не достигают. Под влиянием антипсихотической терапии у больных шизофренией происходит снижение концентрации ЛПВП. Отсутствие достоверных отличий не позволяет считать эту тенденцию значимой (рис. 2).

Референтные значения для концентрации ЛПНП лежат в области до 4—4,5 ммоль/л. У обследованных нами больных шизофренией уровень ЛПНП был увеличен как до, так и после лечения по сравнению со здоровыми (см. рис. 2). Напомним, что ЛПНП образуются из липопротеинов очень низкой плотности в процессе липолиза и этот класс липопротеинов является одним из основных переносчиков ХС от печени к тканям, и его увеличение повышает риск развития атеросклероза.

Концентрация ЛПОНП у больных шизофренией достоверно выше почти в 2 раза, чем у здоровых. После терапии происходило еще большее увеличение концентрации ЛПОНП (рис. 3).

Важной характеристикой считается соотношение концентрации ХС и ЛПВП, по которому рассчитывается индекс атерогенности (ИА). У больных шизофренией обнаружено увеличение ИА до 3,1 по сравнению со здоровыми, у которых он характеризуется величиной 2,2. После терапии ИА увеличивается до 4, что достоверно отличается от показателей у здоровых. Поскольку это значение превышает норму (ИА<3), то следует отметить наличие у больных высокого риска развития атеросклероза (см. рис. 3).

Таким образом, у больных шизофренией были выявлены изменения, затрагивающие практически все составляющие липидного спектра, что свидетельствует о плохом прогнозе в отношении развития атеросклероза и ишемической болезни сердца. Есть основания считать, что выявленные в настоящей работе нарушения в липидном спектре развиваются под действием терапии атипичными антипсихотиками. Патофизиологический механизм их влияния остается не вполне ясным. Отметим лишь, что использованные нами препараты — рисперидон, кветиапин и оланзапин блокируют гистаминовые (Н1), серотониновые (5НТ2А, 5НТ2С), дофаминовые (D1, D2) и α1-адренорецепторы; мускариновые рецепторы блокирует только оланзапин. Наибольший интерес в отношении развивающегося ожирения представляют серотониновые (5-HT2A, 5-HT2C и 5-HT6), гистаминовые (Н1-типа), α1-, α2- и β3-адренергические, мускариновые (М3-типа) и дофаминовые (D1-, D2- и D3-типа) рецепторы [11]. При этом большую роль играют и эндокринные факторы: увеличение концентрации серотонина угнетает пищевой рефлекс, а блокада 5-HT2С-рецепторов считается ответственной за увеличение массы тела. Известно, что фактор некроза опухолей (TNF-α) влияет на метаболизм глюкозы, белков и жиров. Показано, что атипичные нейролептики повышали уровень TNF-α, интерлейкина-2 и лептина [12]. Увеличение концентрации лептина в крови влияет на тканевую инсулинорезистентность. Это в свою очередь приводит к гиперлипидемии, компенсаторному повышению выработки инсулина и гипергликемии в дальнейшем, что уже было показано в наших работах [13]. Необходимо также обратить внимание на повышенный уровень кортизола при шизофрении, так как данный гормон может нарушать распределение жира [14]. Выявлена зависимость между степенью блокады гистаминовых рецепторов антипсихотиками и массой тела. По результатам одного из опубликованных исследований [15], терапия оланзапином в течение 1 и 12 нед приводит к значительному подавлению экспрессии мРНК Н1-рецепторов, атипичные антипсихотики активируют гипоталамическую АМФ-активируемую протеинкиназу, которая увеличивает потребление пищи и набор веса, так как является антагонистом Н1-рецепторов. Все эти факты свидетельствуют, что ожирение у больных шизофренией является мультифакторным феноменом.

Выявленные в настоящем исследовании изменения на ЭКГ под влиянием курса антипсихотической терапии оказались зависимыми от используемого нейролептика. Поэтому они анализировались в соответствии с назначенным больному препаратом. Для сравнения зависимых выборок использовали парный критерий Вилкоксона, с помощью которого оценивали изменения следующих параметров ЭКГ — Р, РQ, QRS, QT, RR, частоту сердечных сокращений (ЧСС). Достоверно значимое увеличение интервала QT (р=0,008) и ЧСС (р=0,03) было выявлено только у принимающих рисперидон больных до значений, слегка превышающих границы нормы: величина QT — 0,415 с, ЧСС — до 88,2 уд/мин. У больных параноидной шизофренией, принимавших два других препарата, достоверных увеличений интервала QT выявлено не было, была увеличена только ЧСС у всех больных после лечения: под влиянием препарата оланзапин — до значений 78,6 уд/мин, а сероквеля — до 96,7 уд/мин. Остальные параметры ЭКГ под действием терапии атипичными антипсихотиками достоверно не изменялись.

Известно, что ряд атипичных нейролептиков может нарушать проводимость в сердечной мышце, что проявляется удлинением интервала QT на ЭКГ. Уже в фазе преклинических испытаний было отмечено, что сероквель удлиняет этот интервал в большей степени, чем другие антипсихотические препараты, а на фоне терапии рисперидоном описано развитие инсультов в основном у пожилых больных с предрасполагающими факторами [16]. Патогенез синдрома увеличения QT связан с нарушением электрической активности миокарда. В миокарде человека имеются два типа гистаминовых рецепторов: Н1 и Н2. Изучаемые нами антипсихотитки обладают выраженным свойством блокировать Н1-гистаминовые рецепторы, что влечет за собой блок К±каналов (hERG-каналы) кардиомиоцитов [17, 18]. Реполяризация миокарда и восстановление исходного заряда мембраны происходят за счет открытия калиевых каналов. На ЭКГ этот процесс представлен интервалом QT. Нарушение функции калиевых или натриевых каналов приводит к замедлению реполяризации миокарда и, следовательно, удлинению интервала QT на ЭКГ. Степень удлинения интервала QT, как правило, пропорциональна плазменной концентрации препарата, вызвавшего эти изменения [19]. Антагонисты Н1-гистаминовых рецепторов блокируют hERG-каналы в области, расположенной ниже селективного фильтра, где различные ксенобиотики специфически связываются с полярными частями аминокислот, сайта. Нарушение выхода калия вызывает удлинение интервала QT, увеличение ЧСС и может привести к внезапной смерти [20].

Таким образом, при обследовании больных параноидной шизофренией в процессе терапии такими атипичными антипсихотическими средствами, как рисперидон, оланзапин и кветиапин, было выявлено достоверное увеличение концентрации ТГ и значимое, более чем в 2 раза, увеличение концентрации ЛПОНП в сыворотке крови после терапии. ИА после терапии увеличивался до 4. У больных, принимающих рисперидон, обнаружено достоверное увеличение интервала QT на ЭКГ до значений 0,415 с. ЧСС после терапии у всех групп больных достоверно увеличилась в пределах 78,6—96,7 уд/мин. Все эти эффекты могут быть обусловлены вызываемой использованными нейролептиками блокадой серотониновых и гистаминовых рецепторов. В связи с этим для избегания дислипидемий и соответственно риска развития ССЗ необходим подбор нейролептиков с минимальной степенью блокирования серотониновых и гистаминовых рецепторов.