Смирнова Л.П.

ФГБУ «Научно-исследовательский институт психического здоровья», Томск

Паршукова Д.А.

ФГБУ «Научно-исследовательский институт психического здоровья», Томск

Бородюк Ю.Н.

ФГБУ «Научно-исследовательский институт психического здоровья», Томск

Корнетова Е.Г.

ФГБУ «Научно-исследовательский институт психического здоровья», Томск

Ткачёва Г.Д.

ФГБУ «Научно-исследовательский институт психического здоровья», Томск

Серегин А.А.

ФГБУ «Научно-исследовательский институт психического здоровья», Томск

Бурдовицина Т.Г.

ФГБУ «Научно-исследовательский институт психического здоровья», Томск

Семке А.В.

Научно-исследовательский институт психического здоровья Сибирского отделения Российской академии медицинских наук, Томск

Изменения липидного спектра и ЭКГ у больных параноидной шизофренией в процессе терапии атипичными антипсихотиками

Журнал: Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2015;115(3): 49‑53

Просмотров : 390

Загрузок : 2

Как цитировать

Смирнова Л.П., Паршукова Д.А., Бородюк Ю.Н., Корнетова Е.Г., Ткачёва Г.Д., Серегин А.А., Бурдовицина Т.Г., Семке А.В. Изменения липидного спектра и ЭКГ у больных параноидной шизофренией в процессе терапии атипичными антипсихотиками. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2015;115(3):49‑53.
Smirnova LP, Parshukova DA, Borodyuk YuN, Kornetova EG, Tkacheva GD, Seregin AA, Burdovitsina TG, Semke AV. Lipid spectrum changes and ECG in patients with paranoid schizophrenia in the course of therapy with atypical antipsychotics. Zhurnal Nevrologii i Psikhiatrii imeni S.S. Korsakova. 2015;115(3):49‑53. (In Russ.).
https://doi.org/10.17116/jnevro20151153149-53

Авторы:

Смирнова Л.П.

ФГБУ «Научно-исследовательский институт психического здоровья», Томск

Все авторы (8)

Известно, что при шизофрении рано нарушается социальное функционирование больных, ухудшается качество их жизни, что приводит к выраженной дезадаптации и инвалидизации [1, 2]. Все это определяет актуальность проблемы ее терапии.

В настоящее время для лечения шизофрении все чаще используются атипичные нейролептики, которые, имея ряд преимуществ перед нейролептиками первого поколения, не лишены некоторых побочных эффектов, в частности обменных и эндокринных [3—5], требующих дополнительного изучения.

Влияя на обменные процессы в организме, атипичные нейролептики способствуют повышению массы тела, увеличению уровня глюкозы и триглицеридов (ТГ) в сыворотке крови. По данным литературы [6, 7], наибольшее количество метаболических осложнений дает применение клозапина и оланзапина. Из проявлений метаболических побочных эффектов антипсихотических препаратов в литературе [4—8] наиболее подробно описано нейролептическое ожирение. Вместе с тем сопутствующий ему феномен «дислипидемия» изучен недостаточно. Нарушение липидного обмена (дислипидемия) характеризуется в первую очередь повышением содержания в крови холестерина и триглицеридов, являющихся важнейшими факторами риска развития сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). Тем не менее изучение изменений в липидном обмене под влиянием антипсихотической терапии и их корреляции с показателями изменений на ЭКГ ранее не проводилось.

Цель данного исследования — установление сопряженности показателей липидного обмена сыворотки крови и изменений на ЭКГ у больных шизофренией в связи с терапией атипичными антипсихотическими средствами.

Материал и методы

Было проведено клинико-лабораторное обследование 42 пациентов, страдающих параноидной шизофренией. В соответствии с МКБ-10 непрерывно-прогредиентный вариант течения шизофрении (F20.00) был диагностирован у 38,75% больных, приступообразно-прогредиентный (F20.01) — у 61,25%.

Все пациенты находились на стационарном лечении и в качестве терапии принимали атипичные нейролептики, блокирующие серотониновые и гистаминовые рецепторы: кветиапин 400—600 мг, оланзапин 10—20 мг, рисперидон 4—6 мг в сутки.

Среди обследованных женщин было 61,9%, мужчин — 39,1%. Средний возраст пациентов на момент обследования составил 34,6±10,4 года.

Анализировали медицинскую документацию, проводили опрос пациентов, их родственников и лечащих врачей. У большинства обследованных семьи характеризовались эмоциональным отчуждением, псевдовзаимностью, расщеплением брака с последующим формированием коалиций, что в сочетании с маятникообразным типом воспитания приводило к чередованию периодов эмоциональной сверхвовлеченности с периодами критичного или безразличного отношения. При этом отношение к родителям отличалось зачастую нехарактерной для их возраста зависимостью, несамостоятельностью, боязнью конфликта. Отношения со сверстниками в детско-подростковом возрасте были отмечены отсутствием стремления к лидерству, подчиняемостью, отношениями по типу «жертвы».

Средний возраст больных к началу инициального периода болезни составил 19,2±6,3 года. Длительность инициального периода в 88% случаев составляла более 1 года. У 49,6% пациентов ведущим синдромом в инициальный период был неврозоподобный. В качестве факторов, спровоцировавших манифестацию заболевания, чаще всего отмечались психогении на работе или учебе.

Длительность заболевания колебалась от 1 года до 32 лет (средняя 15,4±7,8 года). В первые годы активного течения заболевания (первые 7 лет после возникновения расстройства) у пациентов в качестве ведущего чаще всего отмечался синдром Кандинского—Клерамбо. За период заболевания больные госпитализировались 7,2 ± 6,4 раза. При этом 28 (66,62%) пациентов госпитализировались в психиатрический стационар по 2 раза в год и более, что зачастую можно объяснить их склонностью к формированию рентных установок.

Отмечалось преобладание пациентов, имеющих среднее специальное образование, — 70%. В начале заболевания реже встречались женатые (замужние) пациенты, практически все проживали с родителями или одни. Следует отметить, что к моменту осмотра значительное количество пациентов, ранее состоявших в браке, развелись. У большинства отмечался низкий интерес к контактам, или их полное избегание. Отношение родственников к пациентам часто характеризовалось изоляцией.

Преобладали (85,7%) пациенты, имеющие инвалидность по психическому заболеванию. Пациентов, имеющих группу инвалидности по соматическому заболеванию, не было. Большинство к моменту обследования имели группу нетрудоспособности, но даже у продолжающих трудиться преобладало отрицательное или безразличное отношение к работе. Это можно объяснить выраженными на момент обследования болезненными изменениями в личностной сфере и негативными расстройствами, ведущими к снижению уровня адаптации и мотивации к сохранению социального и профессионального статуса, решению проблем. Среди обследуемых пациентов преобладали лица с индивидуальной компенсаторно-приспособительной защитой по типу укрытия под опекой. Характерным для данного типа защиты являлась попытка пациентов решать свои проблемы через регоспитализации, ища укрытие под опекой врачей. Данный паттерн приводит к прогрессивной утрате социальных навыков, оставлению попыток самостоятельного совладания с проблемами и, как следствие, нарастанию паранегативных расстройств и неспособности пациентов адаптироваться в экстрагоспитальном мире. На момент осмотра среди пациентов, принимающих атипичные нейролептики, преобладали лица с деструктивным типом адаптации.

Всем обследуемым больным дважды осуществляли забор венозной крови в количестве 10 мл: на момент поступления в стационар и через 45 дней после начала терапии с целью динамического исследования биохимических показателей (холестерин — ХС, ТГ, липопротеины высокой (ЛПВП), низкой (ЛПНП), очень низкой (ЛПОНП) плотности). В эти же дни проводили снятие ЭКГ и измерение массы тела. Группу контроля для данной географической местности составили 25 психически и соматически здоровых лиц, соответствующих по полу и возрасту группе больных. У обследуемых брали кровь из локтевой вены утром натощак. Исследование липидного спектра у больных шизофренией и здоровых проводилось с использованием наборов Liquick Cor-CHOL, CORMANY HDL, Liquick Cor-TG.

Статистическую обработку результатов проводили при помощи пакета Statistica 8.0 с использованием непараметрических методов. Для сравнения независимых групп по количественному признаку применяли критерий Манна—Уитни (U-критерий), для сравнения зависимых выборок — парный критерий Вилкоксона. Пороговый уровень значимости был принят равным 0,05.

Исследование было проведено с соблюдением протокола, утвержденного локальным этическим комитетом Научно-исследовательского института психического здоровья Сибирского отделения РАН.

Результаты и обсуждение

При измерении массы тела у больных при поступлении в стационар и через 45 дней после начала терапии атипичными нейролептиками у 88% пациентов было зафиксировано увеличение массы тела больных. В среднем масса тела увеличилась на 1,5 кг (р=0,0002).

Показатели содержания ХС, ЛПВП, ЛПНП и ТГ в сыворотке крови пациентов сравнивались с таковыми у здоровых лиц соответствующего пола и возраста. Было обнаружено, что терапия атипичными нейролептиками влияет на исследуемые биохимические показатели больных шизофренией следующим образом: концентрация ХС у больных до начала лечения имела тенденцию к увеличению почти на 20% по сравнению со здоровыми. Терапия атипичными нейролептиками увеличивала концентрацию ХС в 1,3 раза по сравнению со здоровыми, и его количество после терапии достигало верхней границы нормы, но это увеличение недостоверно. Все значения уровня ХС в изученных группах оставались в пределах общепринятых референтных значений (рис. 1), что соответствует данным предыдущих исследований [9, 10].

Рис. 1. Концентрация (ммоль/л) ХС (а) и ТГ (б) в сыворотке крови у больных шизофренией до (1) и после (2) терапии атипичными антипсихотиками и у здоровых (3). *— достоверность различий между группой больных после терапии и группой контроля на уровне p<0,05.

Концентрация ТГ у больных параноидной шизофренией до начала терапии такая же, как у здоровых. После терапии атипичными антипсихотиками происходит достоверное (р=0,04) увеличение ТГ в сыворотке крови больных (см. рис. 1). Достоверное увеличение уровня ТГ у больных шизофренией под влиянием терапии атипичными антипсихотиками отмечалось и в других работах [9, 10]. ТГ составляют основную массу резервных липидов организма, являются основным энергетическим резервом и увеличение их количества напрямую связано с ростом массы тела.

В литературе обнаружен достаточно большой разброс референтных показателей ЛПВП. Некоторые авторы считают значения ЛПВП, лежащие ниже 1,42 ммоль/л, не соответствующими норме. В некоторых источниках нижняя граница нормы устанавливается на уровне 1,03—1,08 ммоль/л. ЛПВП транспортируют свободный холестерин от тканей в печень, где из него синтезируются желчные кислоты, поэтому значения выше 1,5 ммоль/л считаются протектирующими риск развития атеросклероза. Во всех трех изучаемых группах не обнаружено достоверных отличий в уровне ЛПВП, и проективных значений ЛПВП не достигают. Под влиянием антипсихотической терапии у больных шизофренией происходит снижение концентрации ЛПВП. Отсутствие достоверных отличий не позволяет считать эту тенденцию значимой (рис. 2).

Рис. 2. Концентрация (ммоль/л) ЛПВП (а) и ЛПНП (б) в сыворотке крови у больных шизофренией до (1) и после (2) терапии атипичными антипсихотиками и здоровых (3).

Референтные значения для концентрации ЛПНП лежат в области до 4—4,5 ммоль/л. У обследованных нами больных шизофренией уровень ЛПНП был увеличен как до, так и после лечения по сравнению со здоровыми (см. рис. 2). Напомним, что ЛПНП образуются из липопротеинов очень низкой плотности в процессе липолиза и этот класс липопротеинов является одним из основных переносчиков ХС от печени к тканям, и его увеличение повышает риск развития атеросклероза.

Концентрация ЛПОНП у больных шизофренией достоверно выше почти в 2 раза, чем у здоровых. После терапии происходило еще большее увеличение концентрации ЛПОНП (рис. 3).

Рис. 3. Концентрация (ммоль/л) ЛПОНП в сыворотке крови (а) и значения индекса атерогенности (б) у больных шизофренией до (1) и после (2) терапии атипичными антипсихотиками и здоровых (3). * — достоверность различий между группой больных до терапии и группой контроля на уровне p<0,05; ** — достоверность различий между группой больных после терапии и группой контроля на уровне p<0,05.

Важной характеристикой считается соотношение концентрации ХС и ЛПВП, по которому рассчитывается индекс атерогенности (ИА). У больных шизофренией обнаружено увеличение ИА до 3,1 по сравнению со здоровыми, у которых он характеризуется величиной 2,2. После терапии ИА увеличивается до 4, что достоверно отличается от показателей у здоровых. Поскольку это значение превышает норму (ИА<3), то следует отметить наличие у больных высокого риска развития атеросклероза (см. рис. 3).

Таким образом, у больных шизофренией были выявлены изменения, затрагивающие практически все составляющие липидного спектра, что свидетельствует о плохом прогнозе в отношении развития атеросклероза и ишемической болезни сердца. Есть основания считать, что выявленные в настоящей работе нарушения в липидном спектре развиваются под действием терапии атипичными антипсихотиками. Патофизиологический механизм их влияния остается не вполне ясным. Отметим лишь, что использованные нами препараты — рисперидон, кветиапин и оланзапин блокируют гистаминовые (Н1), серотониновые (5НТ2А, 5НТ2С), дофаминовые (D1, D2) и α1-адренорецепторы; мускариновые рецепторы блокирует только оланзапин. Наибольший интерес в отношении развивающегося ожирения представляют серотониновые (5-HT2A, 5-HT2C и 5-HT6), гистаминовые (Н1-типа), α1-, α2- и β3-адренергические, мускариновые (М3-типа) и дофаминовые (D1-, D2- и D3-типа) рецепторы [11]. При этом большую роль играют и эндокринные факторы: увеличение концентрации серотонина угнетает пищевой рефлекс, а блокада 5-HT2С-рецепторов считается ответственной за увеличение массы тела. Известно, что фактор некроза опухолей (TNF-α) влияет на метаболизм глюкозы, белков и жиров. Показано, что атипичные нейролептики повышали уровень TNF-α, интерлейкина-2 и лептина [12]. Увеличение концентрации лептина в крови влияет на тканевую инсулинорезистентность. Это в свою очередь приводит к гиперлипидемии, компенсаторному повышению выработки инсулина и гипергликемии в дальнейшем, что уже было показано в наших работах [13]. Необходимо также обратить внимание на повышенный уровень кортизола при шизофрении, так как данный гормон может нарушать распределение жира [14]. Выявлена зависимость между степенью блокады гистаминовых рецепторов антипсихотиками и массой тела. По результатам одного из опубликованных исследований [15], терапия оланзапином в течение 1 и 12 нед приводит к значительному подавлению экспрессии мРНК Н1-рецепторов, атипичные антипсихотики активируют гипоталамическую АМФ-активируемую протеинкиназу, которая увеличивает потребление пищи и набор веса, так как является антагонистом Н1-рецепторов. Все эти факты свидетельствуют, что ожирение у больных шизофренией является мультифакторным феноменом.

Выявленные в настоящем исследовании изменения на ЭКГ под влиянием курса антипсихотической терапии оказались зависимыми от используемого нейролептика. Поэтому они анализировались в соответствии с назначенным больному препаратом. Для сравнения зависимых выборок использовали парный критерий Вилкоксона, с помощью которого оценивали изменения следующих параметров ЭКГ — Р, РQ, QRS, QT, RR, частоту сердечных сокращений (ЧСС). Достоверно значимое увеличение интервала QT (р=0,008) и ЧСС (р=0,03) было выявлено только у принимающих рисперидон больных до значений, слегка превышающих границы нормы: величина QT — 0,415 с, ЧСС — до 88,2 уд/мин. У больных параноидной шизофренией, принимавших два других препарата, достоверных увеличений интервала QT выявлено не было, была увеличена только ЧСС у всех больных после лечения: под влиянием препарата оланзапин — до значений 78,6 уд/мин, а сероквеля — до 96,7 уд/мин. Остальные параметры ЭКГ под действием терапии атипичными антипсихотиками достоверно не изменялись.

Известно, что ряд атипичных нейролептиков может нарушать проводимость в сердечной мышце, что проявляется удлинением интервала QT на ЭКГ. Уже в фазе преклинических испытаний было отмечено, что сероквель удлиняет этот интервал в большей степени, чем другие антипсихотические препараты, а на фоне терапии рисперидоном описано развитие инсультов в основном у пожилых больных с предрасполагающими факторами [16]. Патогенез синдрома увеличения QT связан с нарушением электрической активности миокарда. В миокарде человека имеются два типа гистаминовых рецепторов: Н1 и Н2. Изучаемые нами антипсихотитки обладают выраженным свойством блокировать Н1-гистаминовые рецепторы, что влечет за собой блок К±каналов (hERG-каналы) кардиомиоцитов [17, 18]. Реполяризация миокарда и восстановление исходного заряда мембраны происходят за счет открытия калиевых каналов. На ЭКГ этот процесс представлен интервалом QT. Нарушение функции калиевых или натриевых каналов приводит к замедлению реполяризации миокарда и, следовательно, удлинению интервала QT на ЭКГ. Степень удлинения интервала QT, как правило, пропорциональна плазменной концентрации препарата, вызвавшего эти изменения [19]. Антагонисты Н1-гистаминовых рецепторов блокируют hERG-каналы в области, расположенной ниже селективного фильтра, где различные ксенобиотики специфически связываются с полярными частями аминокислот, сайта. Нарушение выхода калия вызывает удлинение интервала QT, увеличение ЧСС и может привести к внезапной смерти [20].

Таким образом, при обследовании больных параноидной шизофренией в процессе терапии такими атипичными антипсихотическими средствами, как рисперидон, оланзапин и кветиапин, было выявлено достоверное увеличение концентрации ТГ и значимое, более чем в 2 раза, увеличение концентрации ЛПОНП в сыворотке крови после терапии. ИА после терапии увеличивался до 4. У больных, принимающих рисперидон, обнаружено достоверное увеличение интервала QT на ЭКГ до значений 0,415 с. ЧСС после терапии у всех групп больных достоверно увеличилась в пределах 78,6—96,7 уд/мин. Все эти эффекты могут быть обусловлены вызываемой использованными нейролептиками блокадой серотониновых и гистаминовых рецепторов. В связи с этим для избегания дислипидемий и соответственно риска развития ССЗ необходим подбор нейролептиков с минимальной степенью блокирования серотониновых и гистаминовых рецепторов.

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо с ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail