Окрытое клиническое исследование препарата кортексин при дисциркуляторной энцефалопатии

Авторы:
  • В. В. Машин
    ФБГОУ ВПО "Ульяновский государственный университет", Ульяновск
  • Л. А. Белова
    ФБГОУ ВПО "Ульяновский государственный университет", Ульяновск
  • О. И. Чапланова
    ФБГОУ ВПО "Ульяновский государственный университет", Ульяновск
  • А. Ф. Хуснуллина
    ФБГОУ ВПО "Ульяновский государственный университет", Ульяновск
  • А. М. Манасян
    ФБГОУ ВПО "Ульяновский государственный университет", Ульяновск
Журнал: Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2014;114(9): 49-52
Просмотрено: 1217 Скачано: 1846

Цереброваскулярные заболевания являются важнейшей медико-социальной проблемой в нашей стране и во всем мире. Ранняя диагностика сосудистой патологии головного мозга необходима для эффективного проведения лечебно-профилактических мероприятий. Неотъемлемую часть симптомокомплекса поражения головного мозга при артериальной гипертензии (АГ) и атеросклерозе составляют неврологические и психопатологические проявления, которые во многом определяют исход дисциркуляторной энцефалопатии (ДЭ) [1-5]. При ДЭ ведущее значение имеет патология глубинных структур больших полушарий головного мозга. Наиболее чувствительной к гипоксии областью мозга является ретикуло-лимбико-гипоталамический комплекс, поражение которого проявляется развитием нарушений в эмоциональной сфере [6-8].

Важность выявления ранних признаков ДЭ, когнитивных нарушений связана с тем, что именно на ранних стадиях соответствующие лечебные мероприятия наиболее эффективны. Лечение, направленное на уменьшение выраженности клинических проявлений, в частности когнитивных расстройств, представляет важную медико-социальную проблему ангионеврологии [9-11]. Терапия ДЭ, развившейся на фоне АГ и/или атеросклероза, должна быть этиотропной и патогенетически обоснованной. Она включает устранение факторов риска, улучшение церебральной гемодинамики и метаболизма мозга, коррекцию когнитивных расстройств, ведущих неврологических синдромов. Обосновано применение препаратов, обладающих вазоактивными и нейропротекторными эффектами [12, 13].

Продолжается поиск новых препаратов, демонстрирующих эффективность в лечении сосудистых заболеваний головного мозга, одним из которых является кортексин. Отечественная неврология имеет многолетний опыт применения кортексина с целью низкодозной нейропротекции при лечении неврологических заболеваний [12-15]. Механизм его действия обусловлен активацией пептидов и нейротрофических факторов нейронов, оптимизацией баланса метаболизма возбуждающих и тормозных аминокислот, дофамина, серотонина; ГАМКергическим действием, снижением уровня пароксизмальной активности мозга, способностью нормализовывать его био­электрическую активность, предотвращением образования свободных радикалов.

Цель исследования - изучение эффективности кортексина при лечении когнитивных и аффективных расстройств при ДЭ, развившейся на фоне АГ и/или атеросклероза, оценка его влияния на основные субъективные проявления ДЭ, динамику объективных неврологических симптомов ДЭ.

Материал и методы

Представлен анализ результатов проведенного в 2013 г. в 70 городах России маркетинговым агентством DSM-group по инициативе компании «Герофарм» Всероссийского скрининга эффективности применения кортексина «Когнитивные и Аффективные Расстройства в процессе терапии Кортексином Дисциркуляторной Энцефалопатии» (КАРКаДЭ) у 50 000 пациентов с ДЭ на фоне АГ и/или атеросклероза. Все пациенты получали кортексин («Герофарм», Россия) по 10 мг/сут в течение 10 дней и были обследованы до лечения, на 11-й и 30-й дни от первого введения препарата. Анализу были подвергнуты результаты лечения 500 больных ДЭ II стадии на фоне АГ и/или атеросклероза в возрасте 63,7±10,23 года.

Диагноз ДЭ устанавливали на основании жалоб пациентов, данных анамнеза, результатов неврологического осмотра, дуплексного сканирования магистральных артерий головы, компьютерной и магнитно-резонансной томографии головного мозга. Пациенты получали базовую терапию: антигипертензивные средства (ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, блокаторы кальциевых каналов, диуретики, блокаторы β-адренорецепторов), статины. Все включенные в исследование не получали других ноотропных, нейротрофических и вазоактивных препаратов, а также препаратов, влияющих на мозговой метаболизм и мозговое кровообращение, сосудорасширяющих средств и др.

Для оценки как основных субъективных клинических проявлений заболевания, так и объективных проявлений использовалась 5-балльная рейтинговая шкала со стандартизированными критериями оценки выраженности каждого симптома: 0 - симптом отсутствует, 1 - легкие проявления, 2 - умеренная выраженность, 3 - выраженные проявления, 4 - грубые проявления.

Для оценки когнитивных функций использовали метод заучивания 5 слов, пробу Шульте, шкалу ММSE. Для оценки эмоционального состояния использовали шкалу Гамильтона для оценки тревоги и краткую форму гериатрической шкалы оценки депрессии. При каждом визите фиксировали и оценивали все нежелательные явления, происходившие с пациентами от начала и до окончания лечения.

Полученные в процессе исследования данные анализировались с помощью пакета программ Statistica 10 («StatSoft Inc», США). Распределения количественных признаков описаны медианами (Ме) и стандартным отклонением (SD). Для сравнения групп по порядковым и количественным признакам применен Wilcoxon Matched Pairs Test. Порог статистической значимости (р) устанавливали на уровне 0,05.

Результаты

Терапия кортексином способствовала существенному уменьшению выраженности объективной и субъективной симптоматики. У большинства пациентов степень выраженности жалоб снизилась от 4 до 1-2 баллов, а у значительного числа больных отмечен полный регресс жалоб. Особое место в клинической картине ДЭ занимает псевдобульбарный синдром, отражающий тяжесть течения хронической цереброваскулярной патологии. Клинически псевдобульбарный синдром проявляется дизартрией, выраженность которой на фоне терапии кортексином статистически значимо регрессировала (p<0,001), дисфонией, дисфагией.

Среди клинических проявлений ДЭ часто наблюдается экстрапирамидный синдром (рис. 1).

Рисунок 1. Динамика экстрапирамидного синдрома при ДЭ в процессе терапии кортексином.
Нарушение походки, постуральные нарушения и неустойчивость в пробе Ромберга уменьшились уже при обследовании при первом посещении после терапии кортексином (p<0,001).

Пирамидные нарушения носили негрубый характер (оживление глубоких рефлексов, положительные рефлексы Бабинского, Россолимо). В процессе терапии препаратом нормализовалось состояние рефлекторной сферы, регрессировали патологические стопные симптомы (p<0,001). Полученный эффект носил стойкий характер и сохранялся при повторном визите.

При проведении теста запоминания 5 слов был получен результат в 6,0 (2,1) балла, свидетельствующий о наличии первичных нарушений запоминания. При повторных визитах статистически значимых изменений (5,0 (2,30) и 5,0 (2,6) балла, соответственно) выявлено не было. При проведении теста Шульте отмечалась недостаточная концентрация внимания у обследованных больных. При повторных визитах время выполнения пробы Шульте уменьшилось с 46,0 (33,6) до 38,0 (25,9) с (p<0,001). Обращает на себя внимание значительная вариабельность данных, о чем свидетельствует стандартное отклонение от медианы. Это может быть результатом неустойчивого внимания, так как наблюдались значительные колебания результатов по данным таблиц без тенденции к увеличению времени, затраченного на каждую следующую таблицу. Данные тестирования по шкале ММSЕ свидетельствуют о том, что до начала лечения у обследуемых пациентов имелись легкие когнитивные нарушения (24,0 (4,4) балла по ММSЕ) (рис. 2).

Рисунок 2. Динамика когнитивных нарушений по шкале MMSE в процессе терапии кортексином (баллы).

В ходе лечения произошли положительные изменения показателей продуктивности умственной деятельности в виде значительного уменьшения числа пациентов с умеренными когнитивными расстройствами и столь же значительного увеличения числа пациентов, у которых когнитивная продуктивность либо полностью восстановилась, либо выраженность когнитивных расстройств сохранилась на уровне «легкие когнитивные нарушения», но статистически значимо улучшилась до 26,0 (3,8) балла (p<0,001).

Тревожные проявления оценивали по шкале Гамильтона. У больных в начале лечения были выявлены легкие тревожные расстройства - 14,0 (7,2) балла. В процессе терапии кортексином эмоциональное состояние больных нормализовалось, уровень тревожности значимо снизился до 10,0 (6,2) балла (p<0,001). Уровень депрессии был невысоким и в баллах соответствовал в начале лечения 7,0 (2,7), т.е. состоянию, при котором можно только предполагать наличие депрессии. Эти расстройства в процессе терапии кортексином также значимо уменьшились до 5,0 (2,2) балла (p<0,001).

Обсуждение

Ранняя диагностика сосудистой патологии головного мозга имеет важнейшее значение для эффективного проведения лечебно-профилактических мероприятий [1, 2, 9]. Важность выявления преддементных степеней развития нарушения когнитивных функций связана с тем, что именно на этих стадиях соответствующие лечебные мероприятия наиболее эффективны [2, 6, 16]. Перспективным в этом отношении является патопсихологическое исследование, поскольку этот метод считается высокочувствительным по отношению к гипоксии в различных областях мозга [2, 11].

Анализ психопатологической симптоматики у больных с хронической цереброваскулярной патологией показал, что раньше всего у них развиваются астенические проявления [1, 6, 11]. Впоследствии синдром церебрастении видоизменяется в гиподинамическую форму с нарушениями фиксационной функции памяти, узостью восприятия, истощаемостью внимания, нарушением ассоциативно-логического мышления. На ранних стадиях ДЭ выявляются также тревожно-ипохондрические реакции, поддающиеся волевому контролю эмоции, а изменение корковой нейродинамики сводится к умеренному снижению концентрации внимания [3, 6, 17, 18]. Прогрессирование ДЭ приводит к развитию различных неврологических и патопсихологических синдромов, среди которых наиболее важными являются когнитивные нарушения, часто достигающие степени деменции. Адекватное лечение ДЭ может в одних случаях замедлить, в других при­остановить прогрессирование заболевания. Под влиянием терапии кортексином отмечалось существенное ослабление выраженности объективной и субъективной симптоматики ДЭ.

Все клинические и фармакологические эффекты кортексина обусловлены непосредственным влиянием нейропептидов на метаболизм нейрона - это клеточный уровень воздействия, а также изменением регуляции основных нейромедиаторных систем - серотонинергической, дофаминергической, ГАМКергической - это центральный регуляторный уровень воздействия. Два уровня воздействия обеспечивают весь спектр клинических эффектов препарата и объясняют его полифункциональность. Регуляторный характер воздействия обеспечивает включение необходимых в данный момент механизмов саногенеза [13-15].

Неврологическая и патопсихологическая симптоматика при ДЭ возникает как результат синдрома разобщения при поражении белого вещества головного мозга. Вполне логично предположить, что клеточный и центральный уровни низкодозированной нейропротекции кортексином патогенетически обоснованы при ДЭ. Так, среди различных клинических проявлений ДЭ значительное место занимает псевдобульбарный синдром [1, 6], возникающий при двустороннем поражении корково-ядерных путей [17, 19]. При экстрапирамидном синдроме преимущественно поражается нижняя половина тела, поэтому синдром паркинсонизма называют иногда паркинсонизм нижней половины туловища [1, 6]. Выявляемые множественные инфаркты обычно располагаются в области базальных ганглиев и именно при этой локализации можно говорить о синдроме паркинсонизма, для которого характерно отсутствие лечебного эффекта от L-ДОФА. В нашем исследовании экстрапирамидные расстройства были представлены нарушением походки, постуральными нарушениями, но после терапии кортексином экстрапирамидная симптоматика значительно уменьшилась, а постуральные нарушения регрессировали полностью. Также нормализовалась рефлекторная сфера, регрессировали патологические стопные симптомы, что свидетельствовало о нормализации состояния пирамидной системы.

По результатам нейропсихологического тестирования были выявлены наличие первичных нарушений запоминания и недостаточная концентрация внимания. Значительная вариабельность данных может быть результатом неустойчивого внимания, так как отмечались значительные колебания результатов по данным таблиц без тенденции к увеличению времени, затраченного на каждую следующую таблицу. На фоне терапии время выполнения пробы Шульте статистически значимо уменьшилось. Данные тестирования по шкале ММSЕ свидетельствуют о том, что до начала лечения у обследуемых пациентов имелись когнитивные нарушения, а на фоне лечения произошли положительные изменения показателей когнитивной деятельности. В процессе терапии кортексином нормализовалось эмоциональное состояние больных. Уровень депрессии в соответствии с результатами тестирования по краткой форме гериатрической шкалы оценки депрессии изначально был невысоким, однако и эти расстройства в процессе терапии статистически значимо уменьшились (p<0,001).

В ходе исследования кортексин продемонстрировал высокую безопасность применения: за весь период наблюдения у больных, получавших препарат, не зафиксировано его непереносимости, побочных явлений, нежелательных взаимодействий с препаратами базисной терапии, ухудшения лабораторных и электрофизиологических показателей.

Заключение

Лечение кортексином способствует существенному уменьшению выраженности характерной для ДЭ объективной и субъективной симптоматики. У большинства пациентов выраженность жалоб снизилась, а у значительного числа больных отмечен полный регресс жалоб.

В процессе терапии кортексином уменьшилась или полностью регрессировала очаговая неврологическая симптоматика, произошли положительные изменения когнитивных функций, которые либо полностью восстановились, либо стабилизировались на уровне легких когнитивных нарушений. В процессе терапии нормализовалось эмоциональное состояние больных, уменьшился уровень депрессии.

Полученные результаты исследования позволяют рекомендовать низкодозированную нейропротекцию кортексином в составе комплексной терапии пациентов с ДЭ на фоне АГ и/или атеросклероза.

Список литературы:

  1. Белова Л.А., Машин В.В., Никитин Ю.М., Белов В.Г. Гипертоническая энцефалопатия: клинико-патогенетические подтипы, классификация, диагностика: монография. Ульяновск: УлГУ 2010.
  2. Белова Л.А., Гаврилюк О.В., Белова Н.В., Машин В.В., Биктимирова К.Т., Пинкова Е.А. Влияние антигипертензивной терапии на клинико-психологические характеристики больных гипертонической энцефалопатией. Саратов научно-мед журн 2011; 7: 4: 866-870.
  3. Левин О.С., Голубева Л.В. Гетерогенность умеренного когнитивного расстройства: диагностические и терапевтические аспекты. Consilium Medicum 2006; 12: 106-110.
  4. Суслина З.А., Пирадов М.А., Варакин Ю.Я., Кадыков А.С., Танашян М.М., Гераскина Л.А., Шахпаронова Н.В. Инсульт: диагностика, лечение, профилактика. М: МЕДпресс-информ 2009.
  5. Суслина З.А., Фонякин А.В., Гераскина Л.А., Машин В.B., Ма­шин В.Викт., Трунова Е.С., Глебов М.В. Практическая кардионеврология. Под ред. З.А. Суслиной и А.В. Фонякина. М: ИМА-ПРЕСС 2010.
  6. Машин В.В., Кадыков А.С. Гипертоническая энцефалопатия. Клиника и патогенез (монография). Научное издание. Ульяновск 2002.
  7. Belova L., Mashin V., Belova N. Hypertensive Encephalopathy: the Role of Arteriovenous Interrelations in the Formation of Its Clinical-pathogenetic Subtypes. Exp Clin Cardiol 2014; 20: 7: 892-898.
  8. Barba R., Martinez-Espinosa S., Rodriguez-Garcia E. et al. Poststroke Dementia. Clinical Features and Risk Factors. Stroke 2000; 31: 1494-1501.
  9. Гаврилюк О.В., Белова Л.А., Белова Н.В., Машин В.В. Динамика качества жизни и приверженность к антигипертензивной терапии у больных гипертонической энцефалопатией. Паллиативная мед и реабилитол 2011; 1: 28-30.
  10. Машин В.В., Пинкова Е.А., Винокуров Л.Н., Гаврилов В.М., Машина Т.В., Белова Л.А. Факторы риска при гипертонической энцефалопатии и возможные пути их фармакологической коррекции. Мед альманах 2011; 1: 14: 88-90.
  11. Машин В.В., Белова Л.А., Гаврилюк О.В., Белова Н.В. Влияние антигипертензивной терапии на клинико-психологические характеристики больных гипертонической энцефалопатией. Саратов научно-мед журн 2011; 7: 4: 866-870.
  12. Дьяконов М.М., Шабанов П.Д. К вопросу о нейропротекторном действии пептидных препаратов. Вестн воен-мед акад 2011; 1: 33: 255-258.
  13. Нейропротекция при острой и хронической недостаточности мозгового кровообращения. Под ред. А.А. Скоромца, М.М. Дьяконова. СПб: Наука 2007.
  14. Скоромец А.А., Дьяконов М.М. Кортексин. Пятилетний опыт отечественной неврологии. СПб: Наука 2005.
  15. Шабанов П.Д., Лебедев А.А., Дробленков А.В. Поведенческие эффекты пептидных препаратов кортексина и ноопепта при модуляции систем стресса-антистресса в раннем онтогенезе. СПб: Наука 2009.
  16. Незнамов Г.Г., Телешова Е.С. Результаты сравнительного изучения ноо­пепта и пирацетама при лечении больных с легкими когнитивными нарушениями при органических заболеваниях головного мозга сосудистого и травматического генеза. Журн неврол и психиат 2008; 108: 3: 33-42.
  17. Hebert R., Lindsay J., Verreault R. Vascular Dementia. Incndence and Risk Factors in the Canadian Study of Health and Aging. Stroke 2000; 5: 1487-1493.
  18. Neary D. Clasification of the dementias. Журн неврол и психиат 2000; 1: 61-67.
  19. Яхно Н.Н. Когнитивные расстройства в неврологической клинике. Неврол журн 2006; 11: 1: 4-12.