Одними из наиболее тяжелых осложнений инсульта являются постинсультные когнитивные нарушения (КН), которые негативно влияют на прогноз заболевания [1-3]. Постинсультные КН имеют гетерогенный характер, особое место занимает постинсультная мнестическая дисфункция, патогенез которой активно обсуждается [4-13]. Хронобиологический подход может быть использован для изучения патогенеза данного феномена. Показано, что нарушение циркадной ритмики является основой формирования циркадных нарушений сна, которые часто связаны с КН [14]. Взаимодействие между биологическими и социальными часами может привести к так называемому «социальному джетлагу» (разница между временем середины сна в выходные и будние дни), который является характерной чертой современной жизни [15]. Установлено, что как малая, так и большая продолжительность сна являются предикторами ишемического инсульта (ИИ) [16]. Также известно, что сменный характер работы повышает риск ИИ [17]. Низкое качество сна или его продолжительности значительно затрудняют реабилитацию больных, в то время как коррекция нарушений сна может улучшить восстановление [18]. Показано, что развитие ИИ во временном аспекте представлено в виде одного утреннего пика [19], при этом 28-дневная летальность выше именно для «утренних» инсультов [20]. Исследуется роль мелатонина в развитии инсульта и нейродегенеративных заболеваний [21-26], выявлено, что кальцификация эпифиза может быть фактором риска развития ИИ [27].

Цель исследования - изучить хронобиологические особенности ИИ и постинсультных ПКН в ассоциации с состоянием функции эпифиза.

Обследованы 80 пациентов (55 мужчин и 25 женщин) в остром периоде ИИ в возрасте от 36 до 79 лет (в среднем - 58,9±10,6 года). Стандартизация оценки неврологического статуса выполнялась с помощью шкалы инсульта национального института здоровья (NIHSS) на 4-7-е сутки заболевания. Выделение патогенетических вариантов инсульта осуществлялось по классификации TOAST. Всем пациентам проводилось нейропсихологическое обследование на 2-3-й неделе ИИ с использованием краткой шкалы оценки психического статуса (MMSE), батареи лобной дисфункции (FAB), Монреальской шкалы оценки когнитивных функций (MoCA), теста рисования часов (ТРЧ), теста запоминания 5 слов (ТПС), таблиц Шульте (ТШ) и теста на категориальную вербальную беглость (ВБ). Оценка качества сна проводилась при помощи Питтсбургского опросника (PSQI) и опросника о сновидениях. Оценка хронобиологических показателей осуществлялась с использованием Мюнхенского опросника для определения хронотипа (MCTQ). Рассчитывались середина сна в выходные (ССВ), середина сна в будни (ССБ), разница между данными показателями, продолжительность сна в выходные (ПСВ), продолжительность сна в будни (ПСБ), разница между данными показателями [15].

У всех пациентов выполнено определение ночной секреции мелатонина на 2-4-й неделе ИИ. Оценивалось содержание в моче его основного метаболита - 6-сульфатоксимелатонина (6-СОМТ) методом иммуноферментного анализа. В качестве контрольных использовались данные содержания 6-СОМТ в суточной моче у 49 сопоставимых по возрасту добровольцев [28]. Всем пациентам выполнялось УЗИ экстракраниальных сосудов и сердца, КТ/МРТ головного мозга. Наличие КН до развития ИИ являлось критерием исключения из исследования. В группу контроля вошли 15 пациентов без цереброваскулярных заболеваний.

Статистическая обработка проводилась с использованием пакета программ Statistica 8.0. Сравнительный анализ двух независимых групп по количественному признаку выполнялся с помощью U-критерия Манна-Уитни. Дисперсионный анализ проводился с использованием F-критерия Фишера. Анализ связанных выборок осуществлялся при помощи критерия Уилкоксона. Корреляционный анализ изученных показателей проводился с использованием непараметрического метода Спирмена.

Выраженность неврологического дефицита в группе варьировала от 0 до 15 баллов, в среднем - Me (27%; 75%) = 2 (1; 4) балла. Постинсультные КН были выявлены у 63 (79%) пациентов. Дизрегуляторные КН наблюдались у 26 (41%) пациентов, смешанные - у 24 (38%) больных и дисмнестические у 13 (21%) больных.

Пациенты, перенесшие инсульт, имели более низкий уровень 6-СОМТ в моче по сравнению с контролем (табл. 1).

В будние дни бо`льшая часть пациентов 33 (41%) ложились спать около 23 ч. До полуночи спать ложились 64 (80%) пациента. Самое раннее время отхождения ко сну составило 21:30, самое позднее - 02:00. Время, необходимое на засыпание, составило от нескольких минут до 4 ч, в среднем - 40 мин. Время просыпания значительно варьировало, бо'льшая часть пациентов (65%) просыпались в 6-8 ч. ССБ у большинства пациентов находились в интервале 3:00-4:00 (48%), 4:00-5:00 (21%) и 2:00-3:00 (19%). Средняя продолжительность сна составила 6 ч 47 мин.

В выходные дни вышеуказанная картина значительно изменилась, несмотря на то, что большая часть пациентов (29%) так же ложились спать около 23 ч, в целом раньше полуночи отправлялись ко сну только 59 (25%) пациентов. Время, необходимое на засыпание, в среднем составило 39 мин. В промежутке от 6 до 8 ч утра просыпались 58% пациентов. ССВ у большинства пациентов находилась в интервале 3:00-4:00 (39%), 4:00-5:00 (34%) и 5:00-6:00 (11%) (рис. 1).

У 27 (34%) пациентов ИИ развился утром, у 22 (27%) - днем, у 16 (20%) - ночью и у 15 (19%) - вечером. Обнаружена тенденция к наличию различий в содержании 6-СОМТ в зависимости от времени развития инсульта (F=2,5; p=0,06). Наименьшая концентрация была выявлена у пациентов с «утренним» ИИ, наибольшая - с «вечерним». Результаты MMSE также были связаны с циркадной структурой ИИ (F=2,88; р=0,038) и были наименьшими у пациентов с «утренним» ИИ и максимальными - с «ночным» (рис. 2).

Установлена обратная зависимость между показателем ССВ-ССБ и возрастом больных (r= –0,37; p=0,0008). Данный факт, вероятно, связан с одинаковым режимом сна пожилых пациентов в течение недели ввиду пребывания на пенсии. Значения ССВ-ССБ были ассоциированы с результатом выполнения субтеста «программирование» FAB (r=0,27; p=0,02). Также данный показатель был связан с результатом выполнения ТПС с категориальной подсказкой (r= –0,25; p=0,032) и эффективностью категориальной подсказки (r= –0,25; p=0,04). Показатель ПСВ-ПСБ был связан с результатом запоминания 5 слов в тесте MOCA с категориальной подсказкой (r= –0,26; p=0,03).

Было выявлено, что хронотип пациентов не был связан с их возрастом, однако, имелись различия в результатах отсроченного воспроизведения слов без подсказки в тесте MoCA (F=2,9; p=0,05), семантической вербальной беглости (F=4,0; p=0,022) в зависимости от хронотипа (рис. 3).

Учитывая тот факт, что и концентрация 6-СОМТ (r= –0,32; p=0,03) и ССВ-ССБ (r= –0,37; p=0,0008) коррелировали с возрастом пациентов, для исключения ложных корреляций был использован метод множественной регрессии. Была выявлена зависимость между ССВ-ССБ и уровнем 6-СОМТ, (p=0,0028) (рис. 4).

Учитывая полученные данные, было проведено наблюдение эффективности применения препарата мелаксен в острейшем периоде полушарного ИИ у больных.

У всех 15 наблюдавшихся пациентов значения по шкале комы Глазго составили более 12 баллов, выраженность неврологического дефицита варьировала от 5 до 15 баллов по NIHSS. Все пациенты получали мелаксен по 3-6 мг в 22:00. У больных, получавших мелаксен, в отличие от пациентов, не получавших его, отмечалось более быстрое восстановление ритма «сон-бодрствование», аппетита, двигательной, когнитивной и эмоциональной активности, что позволило более интенсивно вовлекать данных больных в реабилитационные мероприятия.

У 79% пациентов, перенесших ИИ, отмечались гетерогенные постинсультные КН, у 21% больных они носили дисмнестический характер. Концентрация метаболита мелатонина, 6-СОМТ, была ниже у пациентов с ИИ по сравнению с контролем. При изучении хронотипов было выявлено, что большинству больных присущ ранний вариант, при этом величина «социального джетлага» составила 40 мин. Данный показатель снижался с увеличением возраста больных. У большинства пациентов ИИ развился в утреннее время, у таких больных отмечалось наименьшее содержание 6-СОМТ в суточной моче и наименьшие значения по MMSE, что согласуется с имеющимися данными о большей 28-дневной летальности при «утреннем» ИИ, обусловленной тем, что инсульт развивается на фоне снижения протективной активности гормона [28]. Была выявлена связь между хронобиологическими параметрами и когнитивным статусом, так, выраженность «социального джетлага» была связана с семантическим кодированием памяти, отражающим функцию гиппокампа [29]. Пациенты с поздним вариантом хронотипа характеризовались более высокими показателями отсроченного воспроизведения и семантической вербальной беглости. При увеличении «социального джетлага» возрастала концентрация 6-СОМТ в моче, что может носить компенсаторный характер. Применение мелаксена позволило добиться более быстрого восстановления циркадных ритмов, что позитивно сказалось на реабилитации больных. Для подтверждения полученных данных требуется проведение рандомизированного исследования. Таким образом, результаты исследования свидетельствуют о роли средовых и социальных факторов, определяющих поведение, связанное со сном и бодрствованием, в отношении развития эпифизарной дисфункции, возможно, опосредующей как развитие самого ИИ, так и сопутствующего нейродегенеративного процесса.