Диагноз фокальная (парциальная, локализационно обусловленная) эпилепсия устанавливается в тех случаях, когда имеются данные, указывающие на фокальный характер эпилептических приступов - асимметричные проявления симптомов приступа, региональная интериктальная эпилептиформная активность на электроэнцефалограмме (ЭЭГ) или региональное начало приступа по данным видео-ЭЭГ-мониторинга, а также соответствующие очаговые структурные поражения головного мозга, выявляемые при нейровизуализации. По данным отечественных и зарубежных авторов [1, 4, 6, 13, 15, 16, 21, 25] фокальная эпилепсия у детей составляет от 48,5 до 66% среди всех случаев детской эпилепсии.
В соответствии с действующей в настоящее время Международной классификацией эпилепсии и эпилептических синдромов, принятой Международной противоэпилептической лигой (ILAE) в 1989 г. [18], фокальная эпилепсия подразделяется на идиопатическую, симптоматическую и криптогенную.
Идиопатические формы фокальной эпилепсии (ИФЭ) в большинстве случаев являются наиболее благоприятными с точки зрения прогноза заболевания. Их связывают с генетически обусловленными функциональными нарушениями процессов возбуждения и торможения в головном мозге, лежащими в основе эпилептогенеза.
В докладе комиссии ILAE по классификации и терминологии 2010 г. [27] предложено заменить термин «идиопатический» на «генетический» (genetic). При диагностике идиопатических форм основное внимание уделяется следующим критериям: семейный анамнез, возраст больных к периоду дебюта заболевания, тесная связь приступов с циклом сон-бодрствование, наличие на ЭЭГ характерных эпилептиформных изменений (benign epileptiform discharges of childhood - BEDC), отсутствие как клинических, так и нейровизуализационных данных о структурном поражении головного мозга. Как правило, при идиопатических формах фокальной эпилепсии развитие и интеллект пациентов не страдают. В большинстве случаев эти формы фокальной эпилепсии хорошо поддаются лечению с использованием одного, реже - двух противоэпилептических препаратов (ПЭП).
При симптоматических формах фокальной эпилепсии (СФЭ) в основе эпилептогенеза лежат структурные нарушения головного мозга различного генеза: пороки развития, перинатальные повреждения, опухоли, черепно-мозговые травмы, нарушения мозгового кровообращения и др. Эти нарушения подтверждаются данным неврологического осмотра и нейровизуализации. Дебют эпилепсии в этих случаях может быть ранним (на первом году жизни больного). Пациенты часто отстают в психомоторном развитии вплоть до умственной отсталости. Имеющиеся у них нарушения моторных функций могут быть причиной инвалидизации и расстройств социальной адаптации. Эти формы фокальной эпилепсии имеют значительно более тяжелый прогноз. Терапевтический эффект у таких пациентов иногда достигается при применении 2-3 противоэпилептических препаратов. Среди больных симптоматической фокальной эпилепсией распространены случаи фармакорезистентности. В докладе комиссии ILAE по классификации и терминологии [27] предложено заменить термин «симптоматический» на «структурный/метаболический» (structural/metabolic), указывая тем самым на значимость нарушений обмена как причины эпилепсии.
Диагноз «криптогенная фокальная эпилепсия» (КФЭ) ставится методом исключения, т.е. в тех случаях, когда больные не могут быть четко отнесены ни к группе ИФЭ, ни к группе СФЭ. В отличие от ИФЭ при КФЭ отсутствуют случаи эпилепсии в семье, дебют заболевания может приходиться на относительно ранний возраст (до 2 лет), эпилептиформные феномены при ЭЭГ не соответствуют критериям BEDC, а в редких случаях эпилептиформная активность на ЭЭГ вообще не выявляется. От пациентов с СФЭ больные КФЭ отличаются отсутствием структурных поражений головного мозга при нейровизуализации и каких-либо данных о СФЭ при применении всех современных методов диагностики. Уровень интеллекта пациентов с КФЭ может варьировать в пределах от умеренного снижения до полной сохранности, только часть больных социально дезадатпированы. Большинство авторов предлагают трактовать данные формы фокальной эпилепсии как «вероятно симптоматические». Этот термин был предложен и в проекте классификации эпилептических синдромов ILAE 2001 г. [10]. Однако в докладе комиссии ILAE по классификации и терминологии (2010) [27] фигурирует менее определенный термин - «фокальная эпилепсия с неизвестной причиной» (unknоwn cause). Результаты терапии при КФЭ могут значительно отличаться у разных больных. В ряде случаев длительная клиническая ремиссия может быть достигнута при применении одного противоэпилептического препарата (ПЭП), но в других - требуется комбинирование разных ПЭП при терапии и не исключено развитие фармакорезистентности.
Для лечения фокальных эпилепсий у взрослых и детей применяется весь спектр существующих ПЭП. В качестве стартовой терапии в детской неврологической практике в России чаще всего используются препараты вальпроевой кислоты и средства карбамазепинового ряда.
В труднокурабельных случаях применяется политерапия - использование 2-3 препаратов, например комбинация вальпроатов с карбамазепином. По данным зарубежных и отечественных авторов [2, 9, 11, 12, 17, 19], высокую эффективность в отношении разных видов эпилептических приступов у взрослых продемонстрировал топирамат. Доказано [5, 8, 22, 26], что его эффективность сопоставима с таковой при использовании других широко применяемых для лечения эпилепсии препаратов.
Топирамат - ПЭП с многокомпонентным механизмом действия, относящийся к классу сульфаматзамещенных моносахаридов [20, 23, 24]. Действие топирамата обусловлено несколькими механизмами: блокадой натриевых каналов, подавлением возникновения повторных потенциалов действия на фоне длительной деполяризации мембраны нейрона; повышением активности γ-аминомасляной кислоты (ГАМК) в отношении некоторых подтипов ГАМК-рецепторов (в том числе ГАМК
Фармакокинетика топирамата у детей имеет ряд отличий: клиренс топирамата у детей повышен, а период полураспада (Т
Топирамат противопоказан при гиперчувствительности к любому из компонентов препарата, а также у больных в возрасте до 2 лет. С осторожностью топирамат следует назначать пациентам с почечной или печеночной недостаточностью, при нефроуролитиазе и гиперкальцийурии.
Данных о результатах применения топирамата в лечении фокальной эпилепсии у детей относительно мало [3, 7, 14, 23, 28]. Остаются сомнения в отношении безопасности применения топирамата для лечения детей раннего возраста. На сегодняшний день актуальным является вопрос о выявлении предикторов эффективности и безопасности применения топирамата для лечения различных форм фокальной эпилепсии у детей.
Цель настоящего исследования - определение эффективности и безопасности применения топирамата в лечении различных форм фокальной эпилепсии у детей и определение предикторов его эффективности и безопасности.
Материал и методы
Исследуемую группу составили 66 детей, находящихся на стационарном и/или амбулаторном лечении в отделении психоневрологии и психосоматической патологии Института педиатрии РАМН и в Институте детской неврологии и эпилепсии имени Святителя Луки. Среди них был 31 мальчик и 35 девочек в возрасте от 2 до 16 лет (средний - 7,0±4,6 года).
Диагноз фокальной эпилепсии был поставлен на основании критериев ILAE (1989), включающих оценку анамнестических, клинических данных и результатов дополнительных методов обследования (длительного видео-ЭЭГ мониторинга, МРТ головного мозга). ИФЭ были диагностированы у 19 (29%) пациентов, КФЭ у 21 (32%) пациента и СФЭ у 26 (39%) больных. У наблюдавшихся пациентов приступы были представлены исключительно вторично-генерализованными видами судорожных приступов (ВГСП) у 25 (38%) больных, сложными парциальными приступами у 24 (36%) пациентов, сочетанием сложных парциальных и ВГСП у 17 (26%) детей.
Всем пациентам назначался топирамат в капсулах в дозе от 3 до 7 мг/кг/сут (средняя доза 5 мг/кг/сут). Стартовая доза составляла 0,5-1 мг/кг/сут с дальнейшим постепенным повышением дозы на 0,5-1 мг/кг/сут в 1-2 недели до достижения средней терапевтической дозы с последующей коррекцией в зависимости от терапевтического эффекта и переносимости. Топирамат назначался после еды, суточная доза препарата распределялась равномерно на два приема (утро/вечер).
В качестве монотерапии он применялся у 33 (50%) больных. В комбинированной терапии топирамат использовался в тех случаях, когда эффективность других ПЭП не была достаточной. В комбинации с одним противоэпилептическим препаратом топирамат применялся у 26 (39%) пациентов, в комбинации с двумя другими препаратами - у 7 (11%) детей.
При появлении побочных действий на начальных этапах терапии скорость наращивания дозы снижалась, применялся индивидуальный график титрования дозы.
Оценка эффективности и безопасности топирамата проводилась каждые 4 нед в течение 12 мес. Критерием клинической эффективности топирамата являлось сокращение количества приступов, выраженное в процентах в течение наблюдаемого периода. Применение топирамата считалось эффективным при снижении числа приступов на 50% и более; неэффективным - при отсутствии снижения или снижении числа приступов менее чем на 25%, за высокий терапевтический эффект принималось снижение числа приступов более чем на 75%. Отдельно учитывались случаи полной редукции приступов.
Родители пациентов были обучены ведению дневников приступов, после чего самостоятельно заполняли их, фиксируя приступы, отмечая побочные эффекты препарата. Побочные эффекты действия топирамата фиксировались по активным жалобам родителей пациентов и дневникам приступов. Частота выражалась в процентах и оценивалась как для группы в целом, так и для подгрупп больных с фокальной эпилепсией различной этиологии.
Для статистической оценки эффекта топирамата был использован критерий c2 Пирсона. Статистически значимыми считались различия при показателе достоверности р<0,05.
Результаты и обсуждение
В зависимости от результатов терапии больные распределились следующим образом: препарат оказался неэффективным у 12 (18%) пациентов. Снижение числа приступов на 25% и более было зарегистрировано у 54 (82%) больных, снижение числа приступов на 50% и более - у 51 (77%) пациента, снижение числа приступов на 75% и более - у 28 (42%) человек, полная редукция приступов наблюдалась у 25 (38%) больных.
В целом по группе топирамат был эффективен в 77% случаев, а неэффективен в 18%. Различие этих показателей было достоверным (р<0,05). Из 12 пациентов с неэффективным результатом терапии у 5 больных наблюдалась аггравация приступов (7,5% от общего количества больных).
У 52 (79%) пациентов переносимость топирамата была удовлетворительной, каких-либо побочных эффектов не наблюдалось. В остальных случаях - 14 (21%) пациентов отмечалось побочное действие в виде снижения веса - у 3 (4,5%) больных, снижения когнитивных функций и концентрации внимания - у 3 (4,5%), нарушения поведения - у 6 (9%), появления солей (фосфаты, оксалаты) в моче - у 2 (3%). У 4 (6%) больных степень выраженности побочных эффектов послужила основанием для отмены топирамата (3 больных с выраженными нарушениями поведения, 1 больной с высокой степенью оксалатурии).
У остальных больных побочные эффекты наблюдались на стадии повышения дозы препарата и минимизировались при использовании индивидуального графика титрования.
Таким образом, у больных фокальной эпилепсией детей лечение топираматом было эффективным: снижение числа приступов на 50% и более наблюдалась у 51 (77%) больного, из них полная редукция приступов была зарегистрирована у 25 пациентов - 38% от общего количества больных. Топирамат детьми достаточно хорошо переносился. Побочные эффекты препарата, степень выраженности которых явилась причиной его отмены, наблюдались только у 4 (6%) больных и в 5 (7,5%) случаях была зарегистрирована аггравация приступов.
Нами была проведена дифференцированная оценка эффективности и безопасности применения топирамата при ИФЭ, КФЭ и СФЭ.
Подгруппу ИФЭ составили 19 больных, 10 мальчиков и 9 девочек, средний возраст которых был 8,3±4,3 года.
У 12 (63%) пациентов была диагностирована ИФЭ с центрально-темпоральными спайками (роландическая эпилепсия), у 5 (26%) - ИФЭ с затылочными пароксизмами с ранним дебютом (форма Панайотополуса) и у 2 (11%) - ИФЭ с затылочными пароксизмами с поздним дебютом (форма Гасто). У 8 (42%) больных отмечались исключительно ВГСП, у 7 (37%) только сложные парциальные приступы. Сочетание ВГСП и сложных парциальных приступов наблюдалось у 4 (21%) детей. Топирамат при ИФЭ применялся в качестве монотерапии в 16 (84%) случаях, 2 (16%) пациента получали топирамат в комбинации с препаратами вальпроевой кислоты (у обоих больных - диагноз синдром Панайотопулоса). Полная редукция приступов была достигнута у 12 (63%) детей, сокращение числа приступов на 75% и более наблюдалось у 13 (68%) больных, снижение приступов на 50% и более у 17 (89%) пациентов. У 2 (11%) больных терапия оказалось неэффективной, в 1 случае наблюдалась аггравация приступов. По подгруппе ИФЭ в целом применение топирамата было эффективным в 89% случаев и неэффективным в 11% (р<0,05). Высокоэффективным применение препарата было в 68% случаев, полная редукция приступов наблюдалась в 63% случаев. Побочные эффекты топирамата были зарегистрированы в 2 (11%) случаях. На фоне терапии у этих больных наблюдалось расстройство поведения, снижение концентрации внимания, которые потребовали индивидуального графика титрования дозы, чтобы позволить продолжить применение препарата. Препарат был отменен в 1 случае ввиду аггравации приступов. Таким образом, у детей, больных ИФЭ, использование в терапии топирамата оказалось эффективным и безопасным. Снижение числа приступов на 50% и более наблюдалась у 89% пациентов, из них полная редукция приступов была зарегистрирована в 63% от общего количества больных. Побочные эффекты препарата наблюдались у 11% пациентов, степень выраженности их была незначительной, они были минимизированы на этапе титрования дозы. Аггравация приступов была зарегистрирована в 1 случае.
В подгруппу КФЭ вошел 21 пациент, 8 мальчиков и 13 девочек, средний возраст которых был 7,4±4,6 года. По локализации в подгруппе КФЭ были диагностированы следующие формы: лобная - у 7 (33%) детей, височная у 11 (52%) пациентов, затылочная у 3 (13%) больных. Эпилептические приступы были представлены исключительно ВГСП у 9 (43%) больных, сложные парциальные приступы отмечались у 3 (14%) пациентов, сочетание ВГСП и сложных парциальных приступов наблюдалось в 9 (43%) случаях. Монотерапия топираматом проводилась у 12 (57%) больных, топирамат применялся в комбинации с другим препаратом - у 7 (33%) пациентов: у 5 больных - в сочетании с препаратами вальпроевой кислоты, в 2 случаях - с препаратами карбамазепина ряда. Комбинированная терапия с двумя другими ПЭП была использована у 2 (11%) больных: в первом случае - комбинация с вальпроатом и барбитуратом, во втором с вальпроатом и бензодиазепином (обе пациентки с труднокурабельной височной КФЭ). При оценке эффективности терапии топираматом в подгруппе КФЭ было установлено, что полная редукция приступов была достигнута у 10 (48%) больных, у 11 (52%) пациентов наблюдалось сокращение числа приступов на ≥75%, у 17 (81%) больных число приступов уменьшилось на ≥50%, у 18 (86%) пациентов - на ≥25%.
У 3 (14%) больных на фоне лечения сокращение числа приступов произошло <25%. В целом по подгруппе применение топирамата было эффективным в 81% случаев и неэффективным в 14% случаев (р<0,05). Высокоэффективным применение препарата было в 52% случаев, полная редукция приступов наблюдалась у 48% больных. Аггравация приступов была отмечена в 1 (5%) случае. У 7 (33%) пациентов на фоне терапии топираматом были зарегистрированы побочные эффекты в виде снижения массы тела у 3 (14%) больных, снижение когнитивных функций у 1 (5%) пациента, нарушение поведения у 2 (10%) пациентов; у 1 (5%) больного были обнаружены соли в моче. В большинстве случаев побочное действие препарата было преодолено на этапе увеличения дозы при помощи индивидуального графика титрования. У 2 (10%) больных выраженность побочных эффектов (нарушение поведения, высокая степень оксалатурии) была значительной, что явилось причиной отказа от дальнейшего применения препарата. Таким образом, у детей, больных КФЭ, использование в терапии топирамата оказалось эффективным: снижение числе приступов на 50% и более наблюдалось в 81% случаев, из них полная редукция приступов была зарегистрирована у 48% больных. Умеренно выраженные побочные эффекты препарата наблюдались у 33% пациентов, они были минимизированы на этапе титрования дозы и не служили основанием для отмены топирамата. Отказом от дальнейшего применения препарата явилась значительная выраженность нарушения поведения в 10% случаев. Кроме того, у одного из этих больных на фоне введения топирамата наблюдалась аггравация приступов.
Подгруппу СФЭ составили 26 пациентов, 13 девочек и 13 мальчиков, средний возраст которых был 5,8±4,9 года. По локализации патологического очага в подгруппе выделялись следующие формы симптоматической фокальной эпилепсии: лобная - у 8 (31%) пациентов, височная - у 7 (27%) пациентов, затылочная - у 5 (19%) пациентов. Еще у 6 (23%) больных по данным видео-ЭЭГ-мониторинга было установлено более одного иктального очага (мультифокальная эпилепсия). При нейровизуализации у всех пациентов подгруппы СФЭ были обнаружены структурные поражения головного мозга: пороки развития, кистозно-глиозные изменения в результате травм или тяжелых ишемических перинатальных поражений, порэнцефалические кисты. У 8 (31%) больных эпилептические приступы были представлены исключительно ВГСП, у 14 (54%) больных - парциальными приступами, у 4 (15%) больных - сочетанием ВГСП и парциальных приступов. Необходимо отметить, что в 8 (31%) случаях ядром клинической картины фокальной (или мультифокальной) эпилепсии являлись малые моторные парциальные приступы, протекающие серийно. У 4 (15%) больных топирамат применялся в качестве монотерапии, у 17 (66%) пациентов использовался в комбинации с другими противосудорожными препаратами (вальпроаты, карбамазепины, окскарбазепин), у 5 (19%) больных - в комбинации с двумя препаратами (вальпроат и карбамазепин; вальпроат и барбитурат; вальпроат и бензодиазепин; карбамазепин и барбитурат). В подгруппе СФЭ полная редукция приступов была достигнута у 3 (12%) больных. Во всех случаях применялась дуотерапия - комбинация топирамата с препаратом вальпроевой кислоты). Сокращение приступов на ≥75% наблюдалось у 4 (15%) больных, на ≥50% - у 17 (65%) больных, на ≥25% - у 19 (73%) больных. Уменьшение числа приступов на <25% отмечалось у 7 (27%) больных, при этом у 3 (12%) пациентов была выявлена аггравация приступов. В целом по подгруппе применение топирамата было эффективным в 65% случаев и неэффективным в 27% случаев (р<0,05). Высокоэффективным применение препарата было в 15% случаев. У 12% больных была достигнута полная редукция приступов. Побочные эффекты наблюдались у 5 (19%) больных. Нарушение поведения было отмечено в 2 (8%) случаях, снижение когнитивных функций у 3 (11%) больных. У 2 (8%) пациентов препарат был отменен из-за выраженного нарушения поведения, которое не удалось преодолеть при использовании индивидуального графика титрования дозы. Таким образом, у детей, больных СФЭ, применение топирамата было достоверно эффективным: снижение приступов более чем на 50% наблюдалось в 65% случаев, полная редукция приступов у 12% больных. Побочные эффекты препарата наблюдались в 19% случаев, при этом отказом от дальнейшего применения топирамата явилась значительная выраженность нарушения поведения у 10% пациентов, аггравация приступов была зарегистрирована в 11% случаев.
Было установлено, что в подгруппах ИФЭ и КФЭ высокая эффективность применения топирамата регистрировалась достоверно чаще по сравнению с СФЭ. Снижение числа приступов более чем на 75% и полная редукция приступов в подгруппах ИФЭ и КФЭ составила 69% и 63%, 52% и 48% соответственно, а подгруппе СФЭ - 15 и 12% (р<0,05).
Результаты анализа эффективности применения топирамата в подгруппах больных ИФЭ, КФЭ и СФЭ обобщены в таблице.
Безопасность применения топирамата была достаточно высокой во всех анализируемых подгруппах. Побочные эффекты, отмеченные у больных ИФЭ, были во всех случаях преодолены на этапе титрования дозы препарата. Отмена топирамата из-за выраженных побочных эффектов потребовалась в 10 и 8% случаев подгрупп КФЭ и СФЭ соответственно. Аггравация приступов в подгруппах больных ИФЭ и КФЭ составила по 5,5 и 5% соответственно, а в подгруппе СФЭ - 11% (40% всех случаев неэффективности терапии в данной подгруппе).
Таким образом, при сравнении результатов лечения топираматом детей с различными формами фокальной эпилепсии высокая эффективность применения препарата достоверно чаще была выявлена в подгруппах больных ИФЭ и КФЭ в сравнении с подгруппой пациентов с СФЭ. Аггравация приступов в подгруппе СФЭ регистрировалась чаще, чем в подгруппах ИФЭ и КФЭ.
Обсуждая полученные результаты, следует отметить, что по нашим данным, применение топирамата оказалось эффективным как в целом по группе пациентов с фокальной эпилепсией, так и в подгруппах пациентов с различными по этиологии формами фокальных эпилепсий. При этом процентная представленность пациентов с высокой эффективностью топирамата в подгруппах ИФЭ и КФЭ была достоверно выше, чем при лечении больных СФЭ.
Высокая эффективность применения топирамата, в том числе в качестве монотерапии, в подгруппе больных ИФЭ была ожидаемой, так как известно, что данные формы хорошо поддаются лечению и другими ПЭП.
Результаты лечения топираматом группы больных СФЭ были несколько ниже, поскольку сама СФЭ, по данным литературы, сложна для лечения и другими ПЭП, среди этих больных наиболее высок процент фармакорезистентных случаев. В то же время мы считаем применение топирамата у больных СФЭ оправданным, так как по результатам нашего исследования уменьшение числа приступов на 50% и более было зарегистрировано в 65% случаев. Необходимо отметить, что по условиям нашего исследования топирамат назначался в среднетерапевтической дозе, следовательно, при достижении частичного терапевтического эффекта и хорошей переносимости доза препарата может быть повышена.
Неожиданной оказалась высокая эффективность применения топирамата у больных КФЭ, так как, по данным многих авторов, этот диагноз предполагает вероятную симптоматическую природу эпилепсии. Следовательно, прогнозируемые результаты лечения в подгруппе с КФЭ должны были бы соответствовать показателям подгруппы с СФЭ.
До данным нашего исследования, результаты терапии топираматом в подгруппе больных КФЭ в целом были сходными с результатами подгруппы ИФЭ, но при этом имели значительную вариабельность у отдельных пациентов - от высокой эффективности монотерапии до неэффективности использования топирамата даже в комбинации с одним или двумя ПЭП.
В связи с этим необходимо подчеркнуть, что сама подгруппа КФЭ предполагает гетерогенный характер, т.е. в нее были включены как больные с вероятной, но неустановленной причиной фокальной эпилепсии (вероятно СФЭ), так и пациенты с атипичным течением ИФЭ, например не имеющие семейной истории заболевания и соответствующих идиопатическим формам изменений на ЭЭГ. Данный факт представляется нам крайне важным с точки зрения ведения больных фокальной эпилепсий детского возраста и необходимости этапного пересмотра диагноза КФЭ с целью коррекции тактики ведения больных и определения долгосрочного прогноза.
В заключение следует констатировать, что топирамат является эффективным и безопасным средством в отношении всех форм фокальной эпилепсии у пациентов детского возраста. Его применение у детей, больных ИФЭ и КФЭ, является высокоэффективным. Повышение эффективности лечения топираматом у больных СФЭ может быть достигнуто с помощью повышения дозы препарата выше среднетерапевтической при удовлетворительной переносимости.
Переносимость препарата была удовлетворительной при всех формах фокальной эпилепсии у детей. При возникновении побочных эффектов они могут быть преодолены путем увеличения времени титрования дозы.