Влияние длинноцепочечных -3 полиненасыщенных высших жирных кислот, бенфотиамина и α-липоевой кислоты на некоторые показатели липидного обмена у больных сахарным диабетом 2-го типа с кардиоваскулярной автономной нейропатией

Автономная нейропатия сердца при сахарном диабете 2-го типа (СД2) характеризуется поражением нервных волокон парасимпатического и симпатического отделов вегетативной нервной системы и считается одной из ведущих причин сердечных аритмий, независимым фактором риска сердечно-сосудистой смертности у больных СД2 [1, 20]. Следовательно, проблема эффективного лечения синдрома диабетической автономной нейропатии (ДАНС) является особенно актуальной. Патогенетическое лечение ДАНС включает рациональное питание и физическую активность, оптимизацию контроля гликемии, лечение дислипопротеинемий, коррекцию метаболических нарушений в миокарде, предупреждение и лечение тромбообразования, использование ингибиторов альдозоредуктазы, γ-линоленовой кислоты, ацетил-L-карнитина; антиоксидантов и в первую очередь α-липоевой кислоты (α-ЛК); препаратов длинноцепочечных (ДЦ) &ohgr;-3 и &ohgr;-6 полиненасыщенных высших жирных кислот (&ohgr;-3 и &ohgr;-6 ПНЖК), вазодилататоров, жирорастворимого витамина В1, аминогуанидина, заместительной терапии факторами роста и др. [12, 14-16, 22, 23].

Анализ ряда экспериментальных и клинических исследований показал, что ДЦ &ohgr;-3 ПНЖК угнетают абсорбцию холестерина в кишечнике и его синтез в печени, способствуют увеличению клиренса липопротеинов в крови, предупреждают развитие инсулиновой резистентности при экспериментальном диабете, повышают уровень транспортеров глюкозы GLUT4 митохондриальной РНК скелетных мышц, оказывают положительный эффект на опосредованное возрастом замедление кровотока в мозге и улучшают утилизацию глюкозы у гипертензивных крыс при стрессе; не влияют на развитие гипертензии и ожирения, снижают уровень артериального давления (АД); дозозависимо предупреждают развитие диабета, инсулиновой резистентности; улучшают чувствительность тромбоцитов к аденозиндифосфату и коллагену, способствуют положительным изменениям параметров свертываемости крови; усиливают миграцию эндотелиоцитов и подавляют пролиферацию гладкомышечных клеток [2, 5, 7, 21].

Известно, что у больных СД2 часто верифицируется диабетическая дислипопротеинемия, характеризующаяся увеличением концентрации триацилглицеринов (ТГ) и уменьшением уровня холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС ЛПВП). Вполне логично, что использование препаратов &ohgr;-3 и &ohgr;-6 ПНЖК должно сопровож­даться положительными изменениями липидного обмена. Однако исследования относительно особенностей влияния &ohgr;-3 и &ohgr;-6 ПНЖК у больных СД без диагностированной ИБС (несмотря на накопление многочисленных доказательств, что СД2 все чаще оценивается в качестве эквивалента ИБС) немногочисленны, а полученные результаты не позволяют утверждать об их эффективности [5, 12].

В то же время перспективным направлением в лечении ДАНС у больных СД2 является использование в клинической практике новых лекарственных форм витаминов группы В, получивших название «нейротропные».

В частности, назначение бенфотиамина больным СД угнетает интенсивность анаэробного гликолиза, образования лактата, что в свою очередь тормозит прогрессирование микрососудистых нарушений [14].

Оксидативный стресс и нарушение метаболизма &ohgr;-3 и &ohgr;-6 ПНЖК - одни из ведущих причин развития ДАНС, соответственно коррекция этих патогенетических цепей должна занимать центральное место в лечении и профилактике диабетической нейропатии. Оксидативный стресс усиливается при СД2, что сопровождается активацией свободнорадикального окисления, нарушениями структурно-функционального состояния микроциркуляторного русла и способствует развитию гипоксии. Использование физиологических антиоксидантов, включая α-ЛК - мощную липофильную «ловушку» свободных радикалов, способствует предупреждению нейроваскулярных нарушений, обеспечивает основу патогенетического обоснованного применения α-ЛК в клинике [4, 7, 20].

Цель работы - провести сравнительный анализ влияния препарата ДЦ &ohgr;-3 ПНЖК, бенфотиамина и α-ЛК на некоторые показатели липидного обмена у больных СД2 с кардиоваскулярной автономной нейропатией.

Обследовали 81 больного СД2 с верифицированной ДАНС в возрасте 50-59 лет, продолжительностью заболевания 1-6 лет, показателями HbA1c 7,1±0,4%. ДАНС диагностировали согласно критериям [8, 11, 19]. Пациентов с СД2 и ДАНС распределили на пять групп, которые в течение 3 мес получали различную терапию. В 1-ю, контрольную, группу вошли 15 больных, которые получали традиционную гипогликемизирующую терапию; 21 пациенту 2-й группы, кроме стандартного лечения, назначали 1 капсулу в сутки препарата &ohgr;-3 и &ohgr;-6 ПНЖК, который содержит в одной капсуле ~90% &ohgr;-3 ПНЖК, преимущественно эйкозапентаеновой и докозагексаеновой кислот (омакор); 3-й группе из 12 пациентов назначали бенфотиамин 300 мг/сут; 18 больным 4-й группы - 600 мг α-ЛК в сутки; 15 пациентам 5-й группы назначали в сутки по 1 капсуле &ohgr;-3 и &ohgr;-6 ПНЖК, 300 мг бенфотиамина и 600 мг α-ЛК.

Результаты ЭКГ анализировали с помощью 12-канального электрокардиографа ЮКАРД-200 (UTAS, Украина); проводили анализ показателей векторкардиографии; анализировали результаты суточного мониторинга АД (монитор АО АВРМ-04, «Meditech», Венгрия), Холтер-ЭКГ (ЭКГ ЕС-3Н, «Labtech», Венгрия). Определение параметров внутрисердечной гемодинамики и cтpyктypнo-фyнкциoнaльнoгo состояния миокарда оценивали эxoкaрдиографически с помощью аппарата Siemens Sonoline Versa Plus. Концентрацию глюкозы в крови определяли глюкозооксидазным методом, HbA1c - методом высокочувствительной ионообменной жидкостной хроматографии с помощью полуавтоматического анализатора D-10 и реактивов BIO-RAD (США). Состояние липидного обмена оценивали по показателям концентрации общего холестерина (ОХС), ТГ, ХС ЛПВП и холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС ЛПНП). Содержание липидов определяли с помощью реактивов фирмы HUMAN (Германия) на полуавтоматическом анализаторе HUMANLAYZER 2000.

Статистический анализ проводили с использованием вариационно-статистического метода с применением параметрического критерия Стьюдента, непараметрического - Wilcoxon, t-критерия Фишера и коэффициента корреляции Пирсона - ANOVA (MicroCal Origin v. 8,0) [3].

Работа была проведена согласно принципам Хельсинкской декларации (2004).

Показатели концентрации HbA1c в крови обследованных больных СД2 с ДАНС до, а также после завершения курса лечения статистически достоверно не отличались (p>0,05). Особенности динамики некоторых показателей липидного обмена у пациентов с СД2 и ДАНС по завершению 3-месячного лечения препаратами &ohgr;-3 и &ohgr;-6 ПНЖК, бенфотиамином, α-ЛК, а также их комбинированным использованием приведены в таблице.

Как следует из результатов, представленных в таблице, назначение препарата &ohgr;-3 и &ohgr;-6 ПНЖК пациентам 2-й группы способствует более выраженному достоверно значимому повышению концентрации ХС ЛПВП: +7,1±0,5% (p<0,05) и снижению содержания ТГ –35,4±2,6% (p<0,1) по сравнению с контрольной группой. Одновременно установлено, что использование бенфотиамина в комплексном лечении больных 3-й группы сопровождается статистически достоверным уменьшением концентрации ХС ЛПНП –7,6±1,0% (p<0,1) по сравнению с результатами, полученными в контрольной группе (p1<0,05), назначения препарата &ohgr;-3 и &ohgr;-6 ПНЖК; ТГ –13,3±3,4% (p1<0,1) - включения в комплексную терапию больных СД2 и ДАНС препарата &ohgr;-3 и &ohgr;-6 ПНЖК. В то же время не выявлено статистически достоверного влияния бенфотиамина на содержание ХС ЛПВП и ОХС (p>0,05; p1>0,05). Использование в комплексном лечении у больных 4-й группы α-ЛК способствует статистически достоверному уменьшению концентрации ХС ЛПНП –14,2±1,8 (p<0,05 и p2<0,01) по отношению к показателям, полученным в контрольной группе; группе пациентов с СД2 и ДАНС, получавших бенфотиамин и в то же время p1>0,05 - 2-й группе больных. Одновременно наблюдается статистически достоверное повышение уровня ХС ЛПВП: +7,8±0,7% (p<0,01 и p2<0,05); ТГ: –9,3±1,1% (p1<0,1); отсутствие положительного эффекта в сравнении с пациентами 2-й группы (p1>0,05). Помимо этого, результаты проведенных исследований свидетельствуют, что назначение больным с СД2 и ДАНС α-ЛК способствует статистически достоверному снижению уровня ОХС: –10,7±1,3% (p<0,05) - по отношению к контрольной группе и p2<0,05 - в сравнении с назначением бенфотиамина, однако p1>0,05 - использование препарата &ohgr;-3 и &ohgr;-6 ПНЖК. Установлено, что в 5-й группе концентрация ХС ЛПНП статистически достоверно снижается: –33,1±2,4% (p<0,1, p1<0,1, p2<0,1, p3<0,1); ТГ: –27,9±3,9% (p<0,1, p2<0,01, p3<0,1); ОХС: –27,2±1,9% (p<0,1, p1<0,1, p2<0,1 и p3<0,1).

Нами ранее сообщалось [8-10], что использование омакора в комплексном лечении больных СД2 и ДАНС способствовало улучшению течения заболевания, общего состояния пациентов (в частности, по результатам оценки вегетативного состояния (опросник Вейна) сумма баллов достоверно значимо уменьшилась); положительным изменениям временны`х и спектральных показателей вариабельности ритма сердца, интервала QTc; увеличению периода инертности тромбоцитов, угнетению I фазы агрегации, уменьшению их гиперактивного состояния; тенденции к нормализации состояния системы простациклин I2-тромбоксан А2 в крови. Назначение омакора способствовало достоверно значимому уменьшению показателей среднего диастолического АД (ДАД), индекса времени артериальной гипертонии ДАД, индекса площади АГ ДАД и вариабельности ДАД в дневные и ночные часы, сопровождалось тенденцией к снижению показателей пульсового АД. Эффективность влияния омакора на динамику исследованных показателей метаболизма, вероятно, обусловлена их действием на инсулиновую резистентность и гомеостаз глюкозы (уменьшает уровень инсулиновой резистентности в мышцах>жировой ткани>печени); вероятно подавление секреции инсулина; состояние липидного обмена (улучшает липидный профиль у больных СД2 и ДАНС и дислипопротеинемией); умеренно снижает АД; улучшает функцию эндотелия; снижает провоспалительный статус и улучшает антиоксидантную защиту [10].

Известно, что до последнего времени использовали водорастворимые формы витамина В1 (тиамина хлорид), которые в терапевтических дозах неудовлетворительно проникают в нервную ткань и соответственно проявляют низкую эффективность. Бенфотиамин - жирорастворимая форма производных тиамина. Известно, что биологическая активность 40 мг бенфотиамина выше, чем 100 мг тиамина мононитрата. Жирорастворимый бенфотиамин свободно пенетрирует через гематоэнцефалический барьер и внутриклеточно конвертируется в тиаминпирофосфат (активный метаболит многих производных тиамина). Тиаминпирофосфат как кофермент участвует в энергетическом обмене глюкозы в клетках нервной ткани; более интенсивно подавляет образование конечных продуктов гипергликозилирования протеинов, нежели аминогуанидин [4].

Есть данные [4, 6, 12], свидетельствующие о том, что назначение больным СД с полинейропатией α-ЛК в течение 6 нед сопровождалось положительным терапевтическим эффектом, в частности уменьшением и/или исчезновением боли в нижних конечностях, парестезии и улучшением общего состояния пациентов. Механизм действия α-ЛК окончательно не выяснен, однако существует по крайней мере две гипотезы. Во-первых, α-ЛК вызывает феномен дозозависимого разрастания отростков культивируемых клеток нейробластомы. Изменения текучести мембраны, опосредованные через сульфгидрильные группы α-ЛК, считаются причиной этого эффекта. Это подтверждают следующие результаты ряда исследований: экспериментальная нейропатия, индуцированная акрил­амидом, сопровождается значительным угнетением указанного выше феномена разрастания; присоединение и/или прогрессирование экспериментальной дистальной нейропатии во многом обусловлено уменьшением в аксонах веществ, содержащих сульфгидрильные группы (в частности, глютатион); α-ЛК in vivo и in vitro способствует усилению процессов спонтанного разрастания и улучшению структурно-функционального состояния мембран нервных окончаний. Назначение α-ЛК стимулирует регенерацию нервных окончаний при частичной денервации, а также экспериментальной нейропатии, индуцированной гексакарбоном. Вторым и, наверняка, наиболее вероятным механизмом является способность α-ЛК функционировать в качестве радикального «очистителя». В пользу этого предположения свидетельствуют результаты следующих экспериментальных и клинических исследований: антиоксидантная («очистительная») активность у больных СД2 угнетена, увеличение содержания свободных радикалов с одновременным нарушением показателей гемостаза, связанных с повреждением эндотелия, наблюдается у больных СД2 с микроальбуминурией; моделирование диабетической нейропатии сопровождается аналогичными изменениями в седалищном нерве; глютатион, пробукол, α-токоферол и α-ЛК предотвращают угнетение моторной и сенсорной нервной проводимости, нарушение микроциркуляции в нервной ткани при экспериментальной диабетической нейропатии; липофильные свободнорадикальные «чистильщики» (α-ЛК или пробукол) эффективнее, нежели гидрофильные, в частности глютатион. α-ЛК способствует дозозависимой нормализации скорости проведения нервного импульса, кровотока в капиллярах нервной ткани, а также увеличению содержания глютатиона при экспериментальной диабетической нейропатии. Полученные результаты свидетельствуют, что одним из наиболее вероятных механизмов улучшения нейроваскулярных показателей является усиление радикалсвязывающей активности [4, 21].

Нами ранее сообщалось [13, 17, 18], что назначение больным СД2 и ДАНС бенфотиамина и α-ЛК, никотин­амида и α-ЛК в течение 3 мес сопровождалось более выраженным увеличением концентрации восстановленного глютатиона (p<0,01); активности глютатионпероксидазы (p<0,05); угнетением параметров агрегации тромбоцитов (степень и скорость); уменьшением содержания малонового диальдегида (по сравнению с результатами, полученными в контрольной группе, а также в группах больных СД2 и ДАНС, находящихся на традиционной терапии). Таким образом, комбинированная терапия α-ЛК и бенфотиамином у больных СД2 и ДАНС на протяжении 3 мес сопровождалась более положительным терапевтическим эффектом, влиянием на антиоксидантный статус и показатели агрегации тромбоцитов.

Кроме того, установлено [17], что комбинированное назначение больным СД1 и диабетической нейропатией бенфотиамина и α-ЛК в течение 2 мес способствовало уменьшению выраженности боли в нижних конечностях, парестезий, онемения и чувства покалывания, вибрационной чувствительности. Полученные результаты позволяют предположить, что эффективность комбинированного назначения α-ЛК и бенфотиамина не имеет связи с улучшением компенсации СД2, а является результатом непосредственного влияния этих фармакологических агентов на особенности ДАНС у больных СД2.

Сочетание положительного влияния комбинированного назначения препарата &ohgr;-3 и &ohgr;-6 ПНЖК, бенфотиамина и α-ЛК на содержание некоторых липидов в крови, а также обнаруженного нами ранее [10] умеренного гипотензивного и вегетокорригирующего эффектов омакора свидетельствует о целесообразности их использования в комплексе лечения больных СД2 и ДАНС. Считается целесообразным проведение исследований, направленных на установление особенностей влияния комбинированного назначения препарата &ohgr;-3 и &ohgr;-6 ПНЖК, бенфотиамина и α-ЛК на динамику показателей автономных сердечно-сосудистых тестов, суточного мониторирования ЭКГ, АД, параметров жесткости артериальной стенки у больных СД2 с автономной нейропатией сердца.

Полученные в настоящей работе данные позволяют сделать следующие выводы. 1. Назначение препарата &ohgr;-3 и &ohgr;-6 ПНЖК пациентам с СД2 и ДАНС способствует более выраженным положительным достоверно значимым изменениям концентрации ХС ЛПВП и ТГ по сравнению с результатами, полученными в контрольной группе. 2. Установлено, что назначение бенфотиамина больным СД2 и ДАНС значительно менее эффективно по влиянию на исследуемые показатели липидного обмена по сравнению с препаратом &ohgr;-3 и &ohgr;-6 ПНЖК. 3. Использование в комплексной терапии α-ЛК способствует статистически достоверному антиатерогенному эффекту, в частности уменьшению содержания ХС ЛПНП и ОХС, повышению содержания ХС ЛПВП (по сравнению с результатами, полученными у больных СД2 и ДАНС, получавших препарат &ohgr;-3 и &ohgr;-6 ПНЖК, бенфотиамин, а также контрольной группы), в то же время существенно не влияя на уровень ТГ. 4. Комбинированное назначение пациентам СД2 и ДАНС препарата &ohgr;-3 и &ohgr;-6 ПНЖК, бенфотиамина и α-ЛК сопровождается наиболее выраженными статистически достоверными положительными изменениями исследуемых показателей липидного обмена. 5. Полученные результаты позволяют считать, что эффективность комбинированной терапии препаратом &ohgr;-3 и &ohgr;-6 ПНЖК, бенфотиамином и α-ЛК не связана с улучшением компенсации СД2 у больных с ДАНС, а является результатом непосредственного влияния фармакологических агентов на исследуемые показатели метаболизма.