Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ) представляет собой обусловленное оппортунистической инфекцией демиелинизирующее заболевание, поражающее преимущественно лиц с иммунодефицитными состояниями, у которых наблюдается подав­ление Т-клеточного иммунитета (ВИЧ-инфициро­ван­ные, онкогематологические больные, проходящие химиотерапию, больные аутоиммунными заболеваниями, с почечной и печеночной недостаточностью) [52]. Возникновение ПМЛ связано с активацией одной из форм так называемого JC-вируса, обладающего тропизмом к олигодендроцитам, который был выделен B. Padgett в 1971 г. [48]. Установлено, что для развития заболевания необходимо сочетание следующих факторов: мутация в геноме вируса (в белке капсида VP1), снижение иммунного статуса пациента, мутация в геноме хозяина [57, 58]. В течение двух десятилетий после первого описания, ПМЛ была редко встречающимся заболеванием, однако по мере роста заболеваемости ВИЧ, частота встречаемости ПМЛ увеличилась практически в 50 раз [13, 25]. До появления высокоактивной антиретровирусной терапии (ВААРТ) у пациентов с ВИЧ ПМЛ возникала в 5% случаев [57].

Возросший в настоящее время интерес к данной патологии связан с развитием заболевания у пациентов, получающих иммуносупрессивную терапию, в частности пуриновыми аналогами (флударабин, неларабин), иммуносупрессорами (метотрексат, азатиоприн, митоксантрон и т.д.), моноклональными антителами, такими как натализумаб (моноклональное антитело, связывающееся с альфа-4 субъединицей альфа-4-бета-1 и альфа-4-бета-7 интегринов на поверхности всех лейкоцитов, кроме нейтрофилов, и использующееся для лечения РС), эфализумаб (моноклональное антитело, связывающееся с СD11a и использующееся для лечения псориаза) и ритуксимаб (моноклональное антитело к CD20, также применяемое для лечения ряда патологий) [1, 3, 15, 16, 34, 36, 44, 61]. Основными факторами риска развития ПМЛ у пациентов, получающих натализумаб, являются: предшествующая иммуносупрессивная терапия, наличие в крови антител к JC-вирусу, длительность применения натализумаба более 24 мес [19]. При этом течение ПМЛ, ассоциированной с применением натализумаба, является более благоприятным, чем у пациентов с ВИЧ [35].

Успешное лечение ПМЛ в первую очередь зависит от своевременно поставленного диагноза. Первым этапом лечения является отмена иммуносупрессоров и проведение плазмафереза для ускорения их элиминации из организма, что, в свою очередь, может привести к реактивации иммунной системы и развитию воспалительного синдрома восстановления иммунитета (ВСВИ, англ. аббревиатура IRIS - immune reconstitution inflammatory syndrome), который может выражаться в усугублении ранее выявленных симптомов ПМЛ [11, 22, 31]. Развитие ВСВИ также было описано у пациентов с ВИЧ-инфекцией на фоне терапии ВААРТ [55, 50]. Следует отметить, что в большинстве случаев развития ВСВИ после проведения плазмафереза по поводу ПМЛ своевременное назначение кортикостероидов приводило к улучшению состояния [31].

Клинические проявления ПМЛ крайне разнообразны и неспецифичны, зависят от пораженной области мозга, чаще возникают подостро и проявляются очаговым или многоочаговым неврологическим дефицитом, нарастающим от нескольких дней до нескольких недель. У пациентов без ВИЧ преимущественно поражаются полушария большого мозга, частота вовлечения в патологический процесс ствола составляет примерно 1:10, в отличие от ВИЧ-позитивных, где поражение стволовых структур встречается примерно в 25% случаев [2]. У пациентов с иммуносупрессией и подостро возникшей прогрессирующей неврологической симптоматикой следует предположить наличие ПМЛ. Окончательный диагноз ставится на основании клинических, радиологических и лабораторных данных [1].

Среди лучевых методов исследования наиболее чувствительным является магнитно-резонансная томография (МРТ), способная выявлять патологию на ранних стадиях, часто еще до клинических проявлений. При наличии четких клинических признаков ПМЛ на МРТ всегда обнаруживаются изменения, и наоборот, отсутствие изменений на МРТ при появлении новых симптомов свидетельствует против развития ПМЛ [2].

Поражение вещества головного мозга при развернутой ПМЛ выглядит как патологические зоны, часто размером более 3 см, которые располагаются преимущественно в подкорковых структурах, вовлекая в патологический процесс дугообразные волокна, иногда распространяясь и на серое вещество коры. Поражение чаще бывает асимметричным, перивентрикулярное белое вещество остается относительно сохранным [52]. Часто наблюдается вовлечение в патологический процесс белого вещества затылочных и теменных долей, мозолистого тела, а также структур задней черепной ямки, преимущественно средних мозжечковых ножек [5, 12, 40, 47, 50, 63, 64]. Распространенность патологической зоны может быть ограничена только мозжечком и/или стволом мозга, а также может селективно поражать кортикоспинальный тракт. Зоны полулунной формы в мозжечке характерны практически только для пациентов с ПМЛ [12, 33, 42, 54, 59]. Несмотря на преимущественное поражение белого вещества, при ПМЛ, как уже указывалось, в патологический процесс иногда вовлекается серое вещество коры, а также глубокое серое вещество (базальные ядра). Кроме того, могут наблюдаться точечные кровоизлияния [41, 53]. Границы патологических зон неровные, характеризуются нечеткими контурами в белом веществе и четким контуром, обращенным в сторону серого вещества [65]. При исследовании в динамике отмечается быстро прогрессирующее вовлечение в патологический процесс новых зон, слияние существующих очагов, различная степень атрофии коры и вентрикуломегалия, появляющиеся уже через несколько месяцев или даже недель.

Традиционные МРТ-последовательности. Патологические зоны при ПМЛ имеют повышенную интенсивность МР-сигнала на Т2-взвешенных и Т2-FLAIR-взвешенных изображениях (Т2-ВИ и T2-FLAIR-ВИ), различную форму и размеры, по мере прогрессирования болезни очаги увеличиваются и сливаются, что, однако, не сопровождается объемным воздействием. Небольшие по размерам зоны диффузного повышения интенсивности МР-сигнала в подкорковом белом веществе лучше всего могут быть видны на Т2-FLAIR-ВИ (рис. 1), они считаются наиболее чувствительными для диагностики вновь появившихся изменений вещества мозга [26].

Внешний вид патологических изменений вещества мозга при ПМЛ на диффузионно-взвешенных изображениях (ДВИ) зависит от стадии болезни. В остром периоде патологическая зона состоит из центрального компонента пониженной интенсивности МР-сигнала на ДВИ с повышенным измеряемым коэффициентом диффузии (ИКД) на ИКД-карте и периферической зоны повышенной интенсивности МР-сигнала на ДВИ, которая с течением времени снижается, отражая тем самым разрешение острого воспалительного процесса. ИКД периферической зоны неоднороден и может варьировать от слабо повышенного до пониженного [10, 14, 19, 40, 47]. Однако повышение интенсивности МР-сигнала от всей или участка патологической зоны в режиме ДВИ является характерным для ПМЛ (рис. 4) [51].

МРТ с внутривенным введением контрастного вещества. Гистологически ПМЛ характеризуется незначительным воспалительным компонентом или его отсутствием, поэтому чаще всего после внутривенного введения контрастного вещества патологических зон его накопления не выявляется, однако на ранних стадиях могут наблюдаться накапливающие контрастное вещество очаги, вероятно вследствие повреждения гематоэнцефалического барьера [7, 55]. Возможно также незначительное накопление его по периферии, особенно у пациентов с ВИЧ, получающих противовирусную терапию [5, 12]. Типичные паттерны накопления контрастного вещества у пациентов с РС (диффузное, по типу кольца или незамкнутого кольца) не наблюдались у пациентов с ПМЛ [65].

MTR. Применение метода переноса намагниченности позволяет рассчитать индекс переноса намагниченности (MTR), который отражает эффективность обмена намагниченностью между протонами макромолекул и свободной воды до и после приложения подавляющего импульса. В неповрежденном белом веществе MTR довольно высок из-за протонов миелина. Демиелинизация нарушает структуру белого вещества, обмен намагниченностью увеличивается, что приводит к снижению MTR. Как в патологических зонах при ПМЛ, так и в очагах РС наблюдается снижение MTR, однако при исследовании в динамике MTR в очагах РС зачастую увеличивается в связи с процессами ремиелинизации, в то время как при ПМЛ наблюдается его прогрессирующее снижение [12].

MRS. При протонной МР-спектроскопии (MRS) в центре патологической зоны наблюдается снижение пика N-ацетиласпартата как маркера гибели нейронов, увеличение пика холина за счет распада миелина и повышения мембранного обмена, увеличение пика лактата в связи с повышенной активацией макрофагов после распада мембран. Содержание креатина обычно не изменяется и может быть использовано как референтное значение. Обычно наблюдается увеличение пика миоинозитола как маркера глиального воспаления, который впоследствии уменьшается. Изменения содержания метаболитов, а следовательно, и состояния нейронов по периферии патологической зоны в целом менее выражены, чем в более длительно существующей центральной части [55].

Особенности МР-картины ПМЛ у пациентов с РС. Для обновления МРТ-критериев ПМЛ у пациентов с РС, опубликованных в 2006 г., и сравнения их с таковыми у пациентов с ВИЧ-инфекцией было проведено ретроспективное исследование 22 пациентов с РС, принимавших натализумаб в течение 2 лет, у которых был установлен диагноз ПМЛ, у 10 из них также наблюдался ВСВИ (IRIS) [64, 65]. МР-картина ПМЛ, подобная находкам у ВИЧ-инфициро­ванных пациентов, выявлялась у большинства пациентов с РС, принимавших натализумаб. Тем не менее можно отметить, что у пациентов с РС чаще встречается вовлечение в патологический процесс серого вещества коры полушарий большого мозга, патологические зоны чаще всего локализуются в лобных долях полушарий большого мозга, гораздо более часто (у 59-67%) наблюдается накопление ими контрастного вещества, точечное или по периферии зоны [17, 51]. Кроме того, по периферии очагов у большинства пациентов определяются также многочисленные точечные очаги. Абсолютно у всех пациентов выявлялись крупные очаги в корково-подкорковой области, что, возможно, свидетельствует о начале патологического процесса в зоне с наиболее активным кровотоком. О том же могут свидетельствовать и обнаруженные точечные подкорковые очаги повышенной интенсивности МР-сигнала в режимах Т2-ВИ и Т2FLAIR-ВИ у пресимптомных пациентов, на месте которых затем при исследовании в динамике обнаруживалась характерная МР-картина ПМЛ [49]. Эти данные позволяют предположить, что расположенные группой точечные очаги могут являться первым признаком начала патологического процесса, и ранняя диагностика ПМЛ, которая ассоциируется с более высокой выживаемостью пациентов [62], должна быть направлена в первую очередь на обнаружение этого паттерна.

ВСВИ представляет собой воспалительный ответ на проявляющиеся или не проявляющиеся клинически инфекционные агенты при восстановлении функции иммунной системы после состояния иммуносупрессии или иммунодефицита, описанный впервые в 1992 г. у пациента с ВИЧ-инфекцией [21]. Также возможно возникновение ВСВИ и в отсутствие какого-либо оппортунистического заболевания в виде парадоксального ухудшения неврологической симптоматики, проявляющегося тяжелым прогрессирующим энцефалитом или демиелинизацией в ЦНС [18, 43]. По клиническим проявлениям ВСВИ разделяют на асимптомный (отсутствие клинических признаков), симптомный (объективное ухудшение неврологической симптоматики) и фатальный (значительное неврологическое ухудшение, отек мозга, кома, признаки вклинения вещества мозга) [30, 43]. У ВИЧ-инфициро­ванных пациентов ВСВИ начинается подостро и чаще всего проявляется утяжелением симптомов ПМЛ; время дебюта клинических проявлений варьирует от 1 до 104 нед после начала антиретровирусной терапии, однако чаще всего симптоматика наблюдается между 4-й и 8-й неделями. [46, 60]. У пациентов с ПМЛ, принимающих натализумаб, при отмене препарата ВСВИ развивается чаще, а симптомы обычно более выраженные, что можно объяснить интактной иммунной системой пациентов с РС, осуществляющей быстрый выброс большого количества лимфоцитов из крови в вещество мозга, как только произойдет отмена препарата [17, 52].

При проведении МРТ-исследования у пациентов с РС отмечается увеличение в размерах существующих патологических зон и появление участков, накапливающих контрастное вещество в связи с локальным воспалением и разрушением гематоэнцефалического барьера [17, 43]. Было показано, что у 86% пациентов с ПМЛ-ВСВИ обнаруживается накопление контрастного вещества - на 23-57% выше, чем у пациентов с ВИЧ, что, отчасти, подтверждает присутствие значительной воспалительной реакции и демиелинизации [7, 60]. Это воспаление может сопровождаться отеком мозга, значительным объемным воздействием, а в редких тяжелых случаях развитием вклинения вещества мозга и смертью [24]. Следует отметить, что ВСВИ может иметь молниеносное течение.

У 86% пациентов также обнаруживались точечные гипер­интенсивные очаги в окружении основной патологической зоны на Т2-ВИ, большая часть которых накапливала контрастное вещество. Гистологическое исследование показало, что воспаление у пациентов с ПМЛ-ВСВИ ассоциировано с выраженной инфильтрацией CD8⁺ лимфоцитами, преимущественно периваскулярных пространств, которые и могут выглядеть на Т2-ВИ как точечные гиперинтенсивные очаги, не накапливающие контрастное вещество в ранней стадии и начинающие копить его позднее [65]. При ВСВИ по краю патологических зон на Т1-ВИ могут визуализироваться линейные участки повышенной интенсивности МР-сигнала. За исключением этих щелевидных участков, которые могут служить для дифференциальной диагностики двух данных патологий, МР-признаки ПМЛ и ПМЛ-ВСВИ очень сходны [65].

Причиной изменений в веществе головного мозга при МРТ-исследовании сходных с нейровизуализационной картиной ПМЛ могут быть различные патологические состояния. Избежать ошибки при проведении МРТ-диагностики в первую очередь возможно благодаря тщательному сбору анамнеза и данным других методов исследования. Ниже приведены наиболее, с нашей точки зрения, трудные в плане дифференциальной диагностики состояния, что связано, в том числе, с возможностью развития ПМЛ на фоне этих заболеваний.

РС. Поражение при ПМЛ может быть сходным с вновь возникшим очагом демиелинизации при РС. Новые очаги при РС также чаще всего могут иметь гипоинтенсивный сигнал на Т1-ВИ, однако, как правило, около 80% из них со временем сменяют его на изоинтенсивный. Также при проведении исследования с переносом намагниченности в очагах демиелинизации при РС с течением времени, как правило, наблюдается ремиелинизация и восстановление MTR, в то время как при ПМЛ поражение вещества головного мозга необратимо [6, 32]. В то же время, новые очаги демиелинизации при РС сопровождаются тем или иным паттерном контрастного усиления и зачастую незначительным объемным воздействием [52]. Крупные, сливающиеся очаги, имеющие неоднородно повышенный МР-сигнал в режиме Т2-ВИ, вовлечение в патологический процесс глубинного серого вещества, патологические зоны в мозжечке в виде полумесяца в целом более характерны для ПМЛ, в то время как перивентрикулярные очаги, накапливающие контрастное вещество, встречаются гораздо реже [12].

ВИЧ-энцефалит. Поражение вещества головного мозга довольно часто возникает у ВИЧ-инфицированных, радиологически проявляясь поражением белого вещества и выраженным атрофическим процессом, а клинически - прогрессирующей деменцией [8]. Обнаружение у ВИЧ-инфицированных пациентов двусторонних, асимметрично расположенных, мультифокальных патологических зон, затрагивающих подкорковое белое вещество, а также отсутствие признаков выраженной атрофии вещества мозга скорее свидетельствует о развитии ПМЛ, в то время как диффузное симметричное двустороннее поражение с признаками атрофии, но без вовлечения в патологический процесс дугообразных волокон, скорее свидетельствует о наличии у пациента ВИЧ-энцефалита [55]. Кроме того, поражение при ВИЧ-энцефалите редко имеет выраженный гипоинтенсивный сигнал на Т1-ВИ, а также является обратимым при своевременном проведении антиретровирусной терапии [8].

Васкулит при системной красной волчанке. Вещество головного мозга поражается при различных системных аутоиммунных заболеваниях, таких как системная красная волчанка (СКВ), гранулематоз Вегенера, первичный ангиит ЦНС, синдром Бехчета. Однако только поражение при СКВ обсуждается в плане дифференциальной диагностики с ПМЛ в связи с возможностью развития данной патологии на фоне терапии СКВ. Патологические зоны в белом веществе, как правило, двусторонние, расположены симметрично и могут быть неотличимы от ПМЛ. Клинически для поражения сосудов головного мозга при СКВ характерны нарушения психики, которые, наряду с признаками системной патологии и результатами анализа цереброспинальной жидкости могут помочь в проведении дифферернциальной диагностики с ПМЛ [28, 29].

Синдром задней обратимой энцефалопатии (СЗОЭ, PRES) представляет собой радиологический и клинический синдром, характеризующийся обратимым поражением вещества головного мозга и развивающийся вследствие артериальной гипертензии (резкого значительного подъема артериального давления) [9, 37], эклампсии и преэклампсии [4], приема химиотерапевтических препаратов [56], трансплантации органов, особенно костного мозга, что также требует приема иммунодепрессантов [9], септицемии, приводящей к полиорганной недостаточности [9], хронической почечной недостаточности и гемодиализа [23], аутоиммунных заболеваний (СКВ, гранулематоз Вегенера, системная склеродермия), даже в периоды между лечением иммунодепрессантами [38]. При проведении МРТ головного мозга патологические зоны сопровождаются гиперинтенсивным МР-сигналом на Т2-ВИ, имеют изо- или слабо гипоинтенсивный МР-сигнал на Т1-ВИ, чаще всего бывают расположены в сером, подкорковом и глубоком белом веществе затылочных и теменных долей полушарий большого мозга, хотя в процесс могут вовлекаться также лобные, височные доли и полушария мозжечка, наиболее характерным является двустороннее симметричное поражение [9]. Накопления контрастного вещества патологическими зонами, как правило, не наблюдается [27]. На ДВИ отмечается повышение коэффициента диффузии в связи с наличием в этих зонах вазогенного отека из-за дисфункции механизмов ауторегуляции. Одним из предположений о природе возникновения СЗОЭ является теория токсической дисфункции эндотелия, приводящей к васкулопатии. Расположение патологических зон преимущественно в задних отделах полушарий большого мозга можно объяснить менее выраженным влиянием на эту область симпатической нервной системы, которая, как предполагается, обладает компенсаторным влиянием при срыве механизмов регуляции кровотока в ответ на повреждение эндотелия [45]. Двустороннее строго симметричное вовлечение в процесс серого и белого вещества затылочных долей может помочь в проведении дифференциальной диагностики этого довольно частого осложнения вышеуказанных патологий с ПМЛ [26].

Суммируя приведенные данные, следует отметить, что наблюдаемая гетерогенность клинических признаков ПМЛ подчеркивает диагностическую ценность регулярного проведения МРТ-исследований, особенно у иммуноскомпроментированных пациентов. В настоящее время уже разработаны алгоритм и протокол проведения МРТ-исследований для больных с повышенным риском развития натализумаб-индуцированной ПМЛ (прием натализумаба в течение более 24 мес, терапия иммунодепрессантами в анамнезе и наличие в сыворотке крови антител к JC-вирусу [20]). Ежегодно таким больным рекомендуется проводить сканирование, обязательно включающее в себя последовательности для получения Т2-3D-FLAIR-ВИ, Т2-ВИ, ДВИ, а также Т1-ВИ до и после внутривенного введения контрастного вещества. Кроме того, для возможно более раннего обнаружения патологического процесса каждые 3 мес следует выполнять сканирование в режиме 3D-FLAIR, который является наиболее чувствительным для обнаружения новых поражений белого вещества при ПМЛ [39]. При прекращении приема натализумаба по любым причинам, кроме ПМЛ, необходимо наблюдение за больными в плане риска развития данной патологии в течение нескольких, предположительно, 6 мес [20]. Учитывая тот факт, что успешное лечение ПМЛ в первую очередь зависит от своевременности установления диагноза, клиническая настороженность неврологов и корректное соблюдение вышеуказанного алгоритма диагностики ПМЛ рентгенологами являются ключевыми положениями плана минимизации рисков при терапевтически-индуцированной ПМЛ.