Эпилепсия относится к заболеваниям с высокими показателями распространенности и заболеваемости во всем мире, причем у четверти больных заболевание является пожизненным [13, 15]. Поэтому терапия эпилепсии и, в частности, ее парциальных форм является важной проблемой практической эпилептологии.

Основным критерием оптимальной терапевтической эффективности является достижение купирования припадков с помощью подбора индивидуальной дозы противоэпилептических препаратов (ПЭП) [9, 17]. Но даже адекватно подобранная монотерапия с использованием максимально разрешенных доз ПЭП не во всех случаях позволяет достигнуть контроля над приступами [36]. Так, у 20—30% пациентов с парциальной эпилепсией отмечается отсутствие положительного ответа на ПЭП [20, 28, 36, 37, 45]. В сложившейся ситуации становится актуальной проблема выбора дополнительного ПЭП.

В качестве препаратов первого выбора при парциальной эпилепсии традиционно назначаются карбамазепины или вальпроаты, обладающие высоким потенциалом возникновения лекарственного взаимодействия, что необходимо учитывать при выборе дополнительного ПЭП. В качестве последнего может быть использован новейший ПЭП прегабалин (ПГБ), который не метаболизируется в печени и не связывается с белками плазмы, не имеет индуцирующего или ингибирующего действия на энзимы печени [22]. Эффективность ПГБ в качестве дополнительной терапии у пациентов, страдающих рефрактерной парциальной эпилепсией, была установлена как отечественными [3, 8], так и зарубежными исследователями [18, 19, 21, 27, 29, 38, 42—44]. Подробный обзор литературы, посвященной политерапии парциальной эпилепсии с применением ПГБ, был представлен в работе С.Г. Бурдом и соавт. в 2009 г. [5]. Дополнительно заметим, что в ряде работ [16, 26, 40, 41] показана эффективность применения ПГБ у больных эпилепсией с тревожными расстройствами.

На протяжении последних лет в структуре психической заболеваемости отмечаются рост форм эпилепсии с непсихотическими депрессивными и тревожными расстройствами и снижение удельного веса эпилептических психозов, что отражает очевидный патоморфоз клинических проявлений болезни. Речь идет об увеличении числа больных эпилепсией с указанными расстройствами (с 11 до 66%) [10, 11, 14, 47]. Следует отметить, что среди больных эпилепсией превалируют лица с атипичными депрессиями, в том числе с тревожно-депрессивными состояниями [4]. Тревожные расстройства, по данным одних авторов [23], отмечаются у 48%, а по данным других [25, 47] — у 66% больных эпилепсией. При этом есть данные о том, что у больных эпилепсией преобладают явления личностной тревожности [24]. Существует точка зрения [23, 32], что иногда тревожные и депрессивные нарушения больше влияют на социальное функционирование больных эпилепсией, чем припадки.

Последние исследования [35] показали, что существует целый ряд общих для эпилепсии и депрессии патогенетических механизмов. Кроме того, не только наличие эпилепсии повышает риск формирования депрессии, но и наличие депрессии у больного является фактором риска развития в будущем эпилептических припадков и эпилепсии [1, 30, 31, 35].

Сказанное выше свидетельствует о том, что при эпилепсии на личностном уровне формируется когнитивно-эмоционально-поведенческий комплекс расстройств, опосредующий поведение и социальное функционирование пациента [6, 12] и его отношение к болезни [2, 6, 7].

Современная стратегия терапии эпилепсии предполагает при выборе ПЭП учет не только типа и частоты припадков, но и коррекцию сопутствующих психических нарушений [48]. Депрессивные и тревожные расстройства у больных эпилепсией в этом отношении должны привлекать особое внимание. Их коррекция требует дополнительного назначения антидепрессантов. Высокую эффективность в этих случаях (сравнимую с кломипрамином и моклобемидом), особенно при наличии атипичной депрессии, показал сертралин (CEP) [39, 46]. Было установлено, что СЕР безопасен в отношении предрасположенности к судорогам, минимально взаимодействует с ПЭП [4, 33, 34].

Цель настоящего исследования — изучение эффективности и переносимости комбинированной терапии СЕР (золофт) и ПГБ (лирика) у больных парциальной формой эпилепсии с частыми приступами — депрессивными и тревожными расстройствами, получающих базовые ПЭП в режиме монотерапии.

Исследование выполнено на базе городского эпилептологического центра Санкт-Петербурга.

Оценивали влияние комбинированной терапии на течение заболевания. В 1-й группе в дополнение к базовой терапии ПЭП назначался ПГБ в суточной дозе 300 мг в сочетании с СЕР 100 мг в сутки. Во 2-й группе, помимо базовой терапии ПЭП, больные получали только СЕР 100 мг в сутки.

Изучали влияние указанной терапии на частоту припадков, степень выраженности депрессивной и тревожной симптоматики, влияние этих характеристик на тип отношения к болезни, его динамику, анализ переносимости и безопасности вышеуказанной комбинированной терапии.

В исследование включались больные с парциальной эпилепсией с недостаточным контролем припадков (показатель редукции 60%) и наличием в клинической картине генерализованного тревожного расстройства и нарушений депрессивного спектра непсихотического уровня. В исследование не включались пациенты, принимающие более одного ПЭП, антипсихотические препараты, транквилизаторы, антидепрессанты, больные с прогрессирующими заболеваниями нервной системы, пациенты, употребляющие наркотические препараты или алкоголь, пациенты, не соблюдающие режим терапии, а также беременные и кормящие женщины.

Для оценки эффективности терапии применялись: шкала оценки депрессии Монтгомери-Асберга (Montgomery-Asberg Depression Rating Scale, MADRS), шкала оценки тревоги Гамильтона (Hamilton Anxiety Rating Scale, HARS).

Психологическая диагностика типов отношения к болезни проводилась по методике ТОБОЛ, разработанной в Санкт-Петербургском научно-исследовательском психоневрологическом институте им. В.М. Бехтерева [6, 7]. Эта методика позволяет диагностировать следующие 12 типов отношения к болезни: гармоничный (Г), эргопатический (Р), анозогнозический (З), тревожный (Т), ипохондрический (И), неврастенический (Н), меланхолический (М), апатический (А), сенситивный (С), эгоцентрический (Э), паранойяльный (П) и дисфорический (Д). 12 типов отношения к болезни объединены в три блока. При объединении типов в блоки были выбраны два критерия: «адаптивность—дезадаптивность», которая отражает влияние отношения к болезни на адаптацию личности больного, и «интер- и интрапсихическая направленность» дезадаптации (в случае дезадаптивного характера отношения). Таким образом, тип отношения к болезни может определяться по наивысшему или наивысшим значениям шкал, что и было положено в основу разработки конкретного правила диагностики типа (или типов при их смешении) на основании совокупности шкальных оценок. Первый блок (I) включает Г, Р и З типы отношения к болезни, при которых психическая и социальная адаптация существенно не нарушается. Второй блок (II) включает Т, И, Н, М, А типы отношения к болезни, для которых характерна интрапсихическая направленность личностного реагирования на болезнь, обусловливающая нарушения социальной адаптации больных с этими типами реагирования. В третий блок (III) вошли С, Э, П и Д типы отношения к болезни, для которых характерна интерпсихическая направленность личностного реагирования на болезнь, также обусловливающая нарушения социальной адаптации больных. Таким образом, тип отношения к болезни может определяться по наивысшему или наивысшим значениям шкал, что и было положено в основу разработки конкретного правила диагностики типа (или типов при их смешении) на основании совокупности шкальных оценок. Существо диагностического правила сводится к определению шкалы с максимальной оценкой и других шкал, оценки которых находятся в так называемой диагностической зоне, т.е. отстоят от максимальной не более чем на пороговый интервал. Если в диагностической зоне оказывается одна шкала, то диагностируется «чистый» тип, соответствующий этой шкале, если две или три, то «смешанный», если более трех — «диффузный» [7].

Всего наблюдали 89 больных. Из них 46 пациентов, 22 мужчины и 24 женщины, составили 1-ю группу. Средняя частота припадков у этих больных была 3,26±1,53 в месяц, средний возраст больных на момент включения в исследование (0-й день) — 37,39±4,37 года, средняя длительность заболевания — 8,11±2,85 года, средний балл по шкале HARS — 30,95±4,79, средний балл по шкале MADRS — 24,09±3,32. Во 2-ю группу вошли 43 пациента, 21 мужчина и 22 женщины, со средней частотой припадков 3,14±1,15 в месяц, средним возрастом 39,12±4,84 года, средней длительностью заболевания 7,53±3,44 года; средний балл по шкале HARS у них составлял 32,93±5,75, средний балл по шкале MADRS — 25,39±3,03.

В качестве базовых ПЭП, на фоне которых применялись ПГБ и СЕР, в 1-й группе использовались: вальпроаты — у 4 (8,7%) пациентов, карбамазепины — у 7 (15,2%), окскарбазепин — у 15 (32,6%), топирамат — у 9 (19,6%), ламотриджин — у 5 (10,9%) и леветирацетам — у 6 (13,0%). Базовая терапия ПЭП во 2-й группе была следующей: вальпроатами лечились 3 (7,0%) пациента, карбамазепином — 5 (11,6%), окскарбазепином — 16 (37,2%), топираматом — 8 (18,6%), ламотриджином — 4 (9,3%) и леветирацетамом — 7 (16,3%). Следует отметить, что большинству пациентов с парциальной формой эпилепсии был назначен окскарбазепин, что соответствует современным рекомендациям Российской противоэпилептической лиги.

Исследуемые группы были сопоставимы по возрасту, средней частоте припадков в месяц, длительности заболевания, набору ПЭП и среднему баллу по HARS и MADRS, что позволяет считать их статистически однородными.

Длительность исследования составила 6 мес. Эффективность терапии оценивалась в конце 1, 2, 4-го и 6-го месяцев.

Приведем схему титрования ПГБ: на 1-й неделе пациенты получали 75 мг ПГБ в сутки вечером, на 2-й — 150 мг (в 2 приема), на 3-й — 225 мг (в 2 приема), а начиная с 4-й недели и до завершения исследования — 300 мг ПГБ в сутки (в 2 приема). СЕР у пациентов обеих групп титровался следующим образом: на 1-й неделе — 50 мг утром, на 2-й — 50 мг утром и 50 мг вечером.

В процессе исследования из 1-й группы выбыли 4 больных: 1 (2,2%) отказался от приема ПГБ ввиду высокой стоимости терапии, 2 (4,4%) были исключены в связи с нарушением режима терапии и 1 (2,2%) пациент был исключен в связи с развитием диспепсии и слабости. Таким образом, в 1-й группе исследование завершили 42 пациента. Из 2-й группы выбыли 2 больных: 1 (2,3%) в связи с жалобами на головокружение и тремор, 1 (2,3%) попросил назначить вместо СЕР более дешевый препарат (был переведен на амитриптилин). Исследование завершили 41 пациент. В окончательную обработку данных вошли результаты больных, завершивших исследование.

Статистическая обработка данных проводилась с помощью программы Statistica (версия 6). Для анализа количественных нормально распределенных признаков применялся параметрический метод (t-критерий Стьюдента). С целью оценки взаимосвязи количественных признаков использовался непараметрический метод (ранговая корреляция по Спирмену, p).

В табл. 1

Таблица1

У пациентов же 2-й группы частота припадков не изменилась. Таким образом, только применение ПГБ в дозе 300 мг в сутки в качестве дополнительной терапии у больных с парциальной формой эпилепсии способствует статистически значимой редукции количества припадков.

Рассмотрим теперь влияние комбинированной терапии на выраженность тревожности (табл. 2).

Таблица2

]]>

Далее приводятся данные, касающиеся выраженности нарушений депрессивного спектра. Из табл. 3

Таблица3

]]>

Тип отношения к болезни, его структурные компоненты и клинико-динамические соотношения были проанализированы до начала лечения, в конце 2-го и 6-го месяцев терапии (табл. 4).

Таблица4

]]>

Следует подчеркнуть, что «чистые» типы отношения к болезни диагностировались редко. Несколько чаще наблюдались «диффузные» типы отношения к болезни, и очень часто встречались «смешанные». До начала терапии 1-я и 2-я группы по показателям ТОБОЛ не отличались (p>0,05). Для больных эпилепсией характерно смешанное отношение к болезни с преобладанием шкальных оценок по II и III блокам методики ТОБОЛ, что свидетельствует о наличии выраженной социальной дезадаптации в связи с ситуацией болезни. Сравнение групповых характеристик отношения к болезни по структурным компонентам I блока демонстрирует, что величина Г, Р и З составляющих (типы без выраженных нарушений психической и социальной адаптации) была низкой у больных обеих групп. Анализ данных, полученных при рассмотрении средних показателей II блока, демонстрирует значительное преобладание всех его компонентов у больных обеих групп, что указывает на высокий уровень психической дезадаптации, связанной преимущественно с интрапсихической направленностью реагирования на болезнь. Результаты анализа средних показателей структурных компонентов III блока демонстрируют высокий уровень психической дезадаптации, связанной преимущественно с интерпсихической направленностью реагирования на болезнь.

При сравнении двух указанных групп пациентов в конце 2-го месяца комбинированной терапии выявлены статистически значимые различия для всех составляющих I блока методики ТОБОЛ (см. табл. 4). Показано, что Г, Р и З составляющие были ниже у больных 2-й группы. При анализе показателей II блока обнаружено преобладание Т, И и Н компонентов у пациентов 2-й группы. Исключение составили М и А компоненты, значения которых в обеих группах статистически значимо не различались. III блок характеризовался отсутствием значимых различий в обеих группах за исключением С составляющей, доминирующей у больных 2-й группы. К концу 6-го месяца исследования выявленная динамика показателей I блока методики ТОБОЛ сохраняется. Во II и III блоках методики ТОБОЛ отмечается преобладание всех составляющих у пациентов 2-й группы.

Далее приводится графическое отображение динамики структурных компонентов методики ТОБОЛ в исследованных группах до начала лечения, к концу 2-го и 6-го месяцев терапии (см. рисунок).

Средние показатели (баллы) ТОБОЛ в исследуемых группах до начала терапии (а), через 2 мес (б) и 6 мес (в).

]]>

Примечание. По оси абсцисс — типы отношения к болезни.

К концу 2-го месяца терапии у пациентов 1-й группы выявляется стойкая динамика показателей ТОБОЛ в виде повышения составляющих компонентов I блока: Г (t= –15,87; p<0,001), Р (t= –15,35; p<0,001) и З (t= –3,19; p<0,001). II блок отличался обратной динамикой: уменьшились показатели следующих его компонентов: Т (t=10,76; p<0,001), И (t=8,58; p<0,001), Н (t=18,44; p<0,001), М (t=12,46; p<0,001) и А (t=11,11; p<0,001).

В III блоке уменьшились значения следующих компонентов: С (t=5,48; p<0,001), Э (t=2,93; p<0,005) и Д (t=6,62; p<0,001). Статистически значимых колебаний П компонента выявлено не было (t=1,34; p>0,05). Пациенты 2-й группы также характеризовались положительной динамикой показателей ТОБОЛ: увеличение Г (t= –11,31; p<0,001) и Р (t= –11,67; p<0,001) составляющих. Значение З составляющей статистически значимо не изменилось (t= –1,36; p>0,05). На фоне проводимой терапии снизились показатели следующих компонентов II блока: Т (t=9,12; p<0,001), И (t=3,62; p<0,001), Н (t=9,32; p<0,001), М (t=10,91; p<0,001) и А (t=7,29; p<0,001). III блок характеризовался уменьшением значений С (t=5,33; p<0,001) и Д (t=2,98; p<0,005) компонентов. Значения Э (t=1,04; p>0,05) и П (t=1,84; p>0,05) составляющих у пациентов 2-й группы не изменились.

К концу 6-го месяца терапии у пациентов обеих групп отмечается однонаправленная динамика показателей ТОБОЛ в виде повышения составляющих компонентов I блока: Г (1-я группа: t= –26,20; p<0,001 и 2-я группа: t= –22,35; p<0,001), Р (1-я группа: t= –21,32; p<0,001 и 2-я группа: t= –15,34; p<0,001) и З (1-я группа: t= –10,96; p<0,001 и 2-я группа: t= –6,71; p<0,001). Обе группы характеризовались снижением удельного веса всех компонентов II блока: Т (1-я группа: t=21,74; p<0,001 и 2-я группа: t=18,26; p<0,001), И (1-я группа: t=19,53; p<0,001 и 2-я группа: t=11,13; p<0,001), Н (1-я группа: t=28,24; p<0,001 и 2-я группа: t=20,19; p<0,001), М (1-я группа: t=28,61; p<0,001 и 2-я группа: t=24,06; p<0,001) и А (1-я группа: t=21,23; p<0,001 и 2-я группа: t=15,34; p<0,001). Показатели III блока уменьшились для следующих составляющих: С (1-я группа: t=13,12; p<0,001 и 2-я группа: t=11,25; p<0,001), Э (1-я группа: t=8,44; p<0,001 и 2-я группа: t=3,68; p<0,001), П (1-я группа: t=11,54; p<0,001 и 2-я группа: t=10,32; p<0,001) и Д (1-я группа: t=12,03; p<0,001 и 2-я группа: t=14,69; p<0,001).

Нами был проведен также анализ корреляционных связей в 1-й группе до начала терапии, показавший наличие множественных зависимостей между структурными компонентами методики ТОБОЛ (табл. 5).

Таблица5

]]>

Из табл. 5 видно, что снижение Г составляющей сопряжено с повышением значений по шкалам Р, З, Т, И, Н, М, С, Э и Д, что указывает на взаимосвязь между наличием психопатологической симптоматики и дезадаптивным типом отношения к болезни. Г тип отношения к болезни чаще наблюдается у больных с меньшей выраженностью психопатологических проявлений. В свою очередь повышение показателей Р связано с повышением значений З, Т, И, Н, М, С, Э и Д, а также со снижением значений по шкале Г. Пациенты стремятся, несмотря на болезнь, продолжить активно работать. Нередко Р тип отношения к болезни становится своеобразной «защитой» от негативных психоэмоциональных переживаний («уход от болезни в работу»). З тип отношения к болезни у больных эпилепсией находится в обратной зависимости от уровня Т, И, Н, М, С, Э и Д типов реагирования на болезнь. При анозогнозии повышаются показатели по шкале Р. Т тип отношения к болезни тесно связан с высокими показателями по шкалам Р, И, Н, М, С, П и Д. Чем выше уровень тревоги, тем чаще встречаются Р, И, Н, М, С, П и Д реакции на факт заболевания эпилепсией. Исключение составляют пациенты с А типом отношения к болезни — при нарастании симптомов апатии Т реакции практически не встречалась. При Т типе реакции на болезнь также снижается выраженность Г и З вариантов реагирования на болезнь. Ипохондрический радикал в структуре типа отношения к болезни тесно взаимосвязан с такими показателями личностного реагирования, как Р, Т, Н, М, С, Э, П и Д. Исключение составляют показатели по шкалам Г, З и А: чем больше выраженность И типа реакции, тем меньше значения Г, З и А. Н компонент типа отношения к болезни был тесно связан с высокими показателями по шкалам Р, Т, И, М, С, Э, П и Д. Чем выше был показатель по шкале Н, тем ниже значения по шкалам Г и З. М тип отношения к болезни также редко встречался в чистом виде: наиболее распространенными были сочетания его с Р, Т, И, Н, С, Э и Д. В свою очередь у больных с высокими показателями по шкале М отмечалось снижение значений Г, З и А. Наиболее низкие показатели по шкале А наблюдались у больных с высокими значениями по шкалам Т, И, М, С и П. Компонент С коррелировал с высокими показателями по шкалам Р, Т, И, Н, М и низкими баллами по шкалам Г, З и А. Э тип отношения к болезни чаще наблюдался у больных эпилепсией с высоким удельным весом таких признаков, как Р, И, Н, М, и низким процентом баллов по шкалам Г и З. Для больных с П типом отношения к болезни были характерны высокие показатели по шкалам Т, И, Н, С, Д и низкие по шкале А. Д радикал в структуре типа отношения к болезни в значительной степени был связан с высокими уровнями по шкалам Р, Т, И, Н, М, С и П. У больных с высокими показателями по шкалам Г и З признаки Д наблюдались редко.

Обратимся к анализу корреляционных зависимостей по данным методики ТОБОЛ у пациентов 2-й группы.

Как видно из табл. 6,

Таблица6

]]>

Таким образом, анализ средних показателей профиля типа отношения к болезни в исследованных группах характеризовался низкими значениями блока I, высокими значениями блока II и более низкими по сравнению с блоком II значениями блока III. Таким образом, больные парциальной формой эпилепсии демонстрировали дезадаптивный тип отношения к болезни.

Анализ переносимости комбинированной терапии показал следующее: в 1-й группе транзиторные побочные эффекты легкой и умеренной степени выраженности, не требующие отмены лечения, выявились у 9 (21,6%) пациентов, отсутствие побочных эффектов отмечено у 33 (78,4%) больных. Среди побочных эффектов у 3 (7,2%) пациентов отмечалась диспепсия, у 2 (4,8%) — головная боль, у 2 (4,8%) — головокружение. В единичных случаях выявлялись тремор — 1 (2,4%) больной и тахикардия — 1 (2,4%). У пациентов 2-й группы транзиторные побочные эффекты легкой и умеренной степени выраженности развились у 10 (24,0%) пациентов. У 2 (4,8%) выявлена диспепсия, у 2 (4,8%) — головокружение, у 2 (4,8%) — сонливость, у 2 (4,8%) — замедление психических и двигательных реакций. Редко обнаруживались головная боль — 1 (2,4%) пациент и шаткость походки — 1 (2,4%). У 31 (76,0%) больного побочных эффектов не обнаружено. Таким образом, переносимость комбинированной терапии больными была достаточно хорошей. У пациентов, получающих в качестве дополнительной терапии ПГБ в дозе 300 мг в сутки, не было выявлено статистически значимого преобладания побочных эффектов по сравнению с больными 2-й группы (21,6 и 24,0% соответственно).

Настоящее исследование подчеркнуло значимость проблемы психических расстройств у больных эпилепсией как одной из наиболее частых причин нарушения социального функционирования. У всех пациентов до начала исследования выявлялись клинически значимые проявления тревоги и депрессии. Больные эпилепсией характеризовались смешанным типом отношения к болезни с преобладанием шкальных оценок по II и III блокам методики ТОБОЛ, что свидетельствует о наличии выраженной социальной дезадаптации в связи с ситуацией болезни. Показано, что присутствие в клинической картине аффективных и тревожных нарушений было связано с формированием дезадаптивных типов реагирования на болезнь преимущественно с интра- и интерпсихической направленностью эмоционально-поведенческих девиаций. Проведен анализ корреляционных зависимостей по данным методики ТОБОЛ у больных эпилепсией, позволивший сформулировать более точное представление о внутренней картине болезни при эпилепсии и ее структурно-динамических компонентах.

К концу исследования у пациентов обеих групп отмечалась однонаправленная положительная динамика показателей ТОБОЛ в виде повышения значений всех составляющих компонентов I блока и снижения удельного веса всех компонентов II и III блоков. Результаты проведенного исследования позволили сделать вывод о том, что задачей терапии больных эпилепсией на современном этапе является не только достижение редукции пароксизмальных проявлений, но и направленное воздействие на сопутствующие аффективные и тревожные нарушения. По данным исследования установлено, что СЕР в дозе 100 мг в сутки не влияет на частоту припадков у больных парциальной эпилепсией. Применение ПГБ в качестве дополнительной терапии способствовало статистически значимому снижению частоты припадков к концу 1-го месяца лечения. Психометрические показатели после курса лечения СЕР и ПГБ продемонстрировали высокую статистически значимую эффективность в лечении депрессивных и тревожных нарушений у больных эпилепсией. У пациентов, получавших в составе комплексной терапии ПГБ в дозе 300 мг в сутки, степень редукции тревожной симптоматики оказалась выше. Степень редукции депрессивной симптоматики на фоне проводимой терапии была статистически значимой в обеих группах, что обосновывает применение СЕР у данной категории больных. Переносимость комбинированной терапии больными была хорошей. Таким образом, ПГБ целесообразно рекомендовать в качестве дополнительного средства при длительной терапии тревожных расстройств при эпилепсии.