Метод ритмической транскраниальной магнитной стимуляции (рТМС) устойчиво вошел в арсенал современной психиатрии, в первую очередь при лечении резистентных депрессивных расстройств. Так, согласно наиболее представительной на данный момент методической публикации, суммирующей сотни соответствующих исследований, терапевтический эффект здесь отвечает уровню доказательности категории A [1].

Научно-клинические и практически ориентированные исследования лечебного потенциала рТМС охватывают целый ряд психических заболеваний, в частности описываются эффекты при рекуррентном депрессивном расстройстве, шизофрении, болезни Альцгеймера, тревожно-фобических расстройствах и др. [2—4].

В настоящей работе внимание было сфокусировано на результатах применения рТМС у непсихотических пациентов. Данное исследование является фрагментом проводимого в ФГБНУ НЦПЗ более широкомасштабного проекта. В его основу легла концепция так называемого клинического риска манифестации психозов [5], в рамках которой было отмечено, что на инициальных этапах психозов шизофренического спектра одним из частых симптомов являются депрессивные расстройства, отличающиеся атипичной клинической картиной и высокой представленностью симптомов иных психопатологических регистров, которые могут выявляться уже до развития очерченной клинической картины заболевания [6].

В связи с тем, что целью проводимой нефармакологической терапии являлась редукция депрессивной симптоматики, для исследования были отобраны два соответствующих протокола рТМС, которые объединял фокус стимуляции в дорсолатеральной префронтальной коре (ДЛПФК). Известно, что эта область головного мозга вовлечена в обеспечение высших психических функций, описаны так называемые top-down эффекты со стороны ДЛПФК на нейронные сети, ассоциируемые с когнитивными, аффективными, сенсомоторными процессами [7—9], которые нарушены при широком спектре психических заболеваний, а значит «нормализация/компенсация» подобных нейрофизиологических механизмов путем использования рТМС имеет высокий клинический потенциал.

Протоколы с зоной «активации» в левой ДЛПФК давно и широко применяются при лечении как депрессивных расстройств, так и шизофрении (негативных расстройств), получены данные об «усилении» когнитивных функций при их применении у психически здоровых испытуемых [1, 10], т.е. данный вариант рТМС обладает, так сказать, «плюропотентным» эффектом, что, очевидно, практически значимо.

С другой стороны, планируемые к использованию протоколы отличались по частоте стимуляции и вариантам предъявления стимулов. Одним из выбранных подходов являлся стандартный протокол рТМС с частотой 10 Гц, для которого показана эффективность при лечении депрессивных расстройств [11]. Другим протоколом стала внедренная с 2005 г. стимуляция тета-вспышками, при которой «пачки» (3 стимула с частотой 50 Гц) стимулов подаются с частотой 5 Гц [12]. Одним из вариантов являлась интермиттирующая/прерывистая стимуляция (iTBS), при которой стимуляция проходит в течение 2 с с перерывами в 8 с. Эффективность данного протокола при лечении депрессии также была неоднократно показана [13].

Цель исследования — провести сравнительную оценку динамики клинического состояния и нейрофизиологических маркеров функционального состояния головного мозга, а также переносимости рТМС при использовании разных протоколов стимуляции.

Материал и методы

Работа была проведена согласно принципам Хельсинкской декларации и одобрена локальным Этическим комитетом НЦПЗ (протокол 746 от 18.03.22). Все испытуемые подписали информированное добровольное согласие на участие в исследовании.

Были обследованы 28 пациентов (средний возраст 23,5±4,4 года) с клинически значимой депрессией (средний балл по шкале Гамильтона (HDRS) 21,7±5,6), проходивших лечение в клинике ФГБНУ НЦПЗ. Депрессивное состояние у 17 больных было диагностировано в рамках шизотипического расстройства (F21), у 5 — циклотимии (F34), у 3 — депрессивного эпизода (F32), у 1 — рекуррентного депрессивного расстройства (F33), у 2 — биполярного расстройства (F31).

В клинической структуре депрессии, наряду с устойчивой гипотимией и явлениями психомоторной заторможенности, значительный удельный вес занимали явления негативной аффективности [14], представленной в виде апатии, притупленности эмоций, утраты влечений, ангедонии, повышенной истощаемости как при физических, так и при интеллектуальных нагрузках. Прослеживалось значимое дезадаптирующее влияние симптоматики на функционирование пациентов с наибольшим влиянием на социальную сферу. Наряду с ограничением контактов рамками близкого кругом людей, а также его формализацией, имели место реакции избегающего поведения, напряженность которых нарастала при увеличении потребности в социальном взаимодействии.

Критерии включения: мужской пол; клинически выраженная депрессия, диагностированная в рамках F21, F31–F34 по МКБ-10; начало заболевания в подростково-юношеском возрасте (16—25 лет); отсутствие устойчивой психотической симптоматики; подписание добровольного информированного согласия.

Критерии исключения: наличие противопоказаний к проведению рТМС и фМРТ, наличие в анамнезе клинически верифицированных зависимостей, заболеваний или состояний, которые приводили к органическим или сосудистым поражениям головного мозга.

Клиническая и психометрическая оценка состояния, ЭЭГ и фРМТ проводились до начала курсового лечения и после его окончания. Лекарственная терапия назначалась на предшествовавшем проведению рТМС этапе (не менее чем за 6—8 нед), не менялась в процессе курса стимуляции и заключалась в приоритетном использовании антидепрессивной терапии селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (СИОЗС) и СИОЗС и норадреналина (СИОЗСН), а в некоторых случаях, учитывая склонность к затяжному течению и хронификации психопатологической симптоматики, а также сопутствующую симптоматику за пределами аффективной (неврозоподобная и психопатоподобная, процессуальная когнитивная симптоматика), назначались атипичные антипсихотические препараты (кветиапин, оланзапин, арипипразол). Для оценки выраженности и динамики депрессивных симптомов использовали шкалу HDRS (оценка проводилась до и после окончания курса лечения).

Для проведения рТМС был использован стимулятор Нейро-МС/Д (ООО «Нейрософт», Россия). Пациент сидел в специальном «нейрофизиологическом» кресле. Катушка-«бабочка» фиксировалась на специальном кронштейне в области проекции левой ДЛПФК (определение зоны стимуляции осуществлялось ненавигационным способом — фиксации точки в 5 см впереди от локуса измерения порога моторного ответа).

Сеансы рТМС проводились ежедневно, за исключением субботы и воскресенья, в течение 3 нед.

У 16 больных (1-я группа) частота стимуляции составляла 10 Гц, интенсивность — 100% от порога моторного ответа (в 4 случаях — 120%), подавалось 1600 импульсов за сессию. У 12 пациентов (2-я группа) рТМС проводилась так называемой прерывистой стимуляцией тета-вспышками (длительность сеанса 3 мин, уровень ПМО 120%, 600 импульсов). В качестве критерия эффективности терапии рассматривалась 25% редукция симптомов и более по психометрической оценке, при редукции 50% и более пациент считался респондером. В течение всего курса проводилась оценка наличия побочных эффектов.

ЭЭГ регистрировали до начала курса рТМС (в тот же день или за 2—3 дня до первого сеанса). Регистрацию проводили в состоянии спокойного бодрствования у испытуемых с закрытыми глазами в 16 отведениях (система «10-20»), с референтным объединенным ушным электродом на системе картирования биопотенциалов Neuro-KM (Россия). Полоса пропускания составляла 0,3—70 Гц (после off-line фильтрации — 1,6—45 Гц), частота оцифровки — 500 Гц. Анализ включал два этапа. На первом этапе проводился стандартный визуальный анализ с диагностической оценкой функционального состояния головного мозга (в том числе с целью исключить наличие эпилептиформной активности). На втором этапе — спектральный анализ безартефактной («ручное» удаление) ЭЭГ (длительность отрезка 80—140 с). Для анализа были выбраны спектральная мощность тета-, альфа-диапазонов и показатель межполушарной асимметрии по альфа-активности (как характеристики, изменения которых наиболее часто регистрируются при заболеваниях спектра шизофрении и аффективных расстройств [15—17]. Сопоставление индивидуальных данных с нормативными показателями для соответствующей возрастной группы (использовалась имеющаяся в системе картирования база данных по нормативным записям, использовали так называемое Z-преобразование), межгрупповое сравнение (критерий Манна—Уитни) и изменения попарно связанных показателей в динамике (критерий Уилкоксона) проводили с помощью программ, «встроенных» в систему Neuro-KM. Также использовали пакет SPSS 16.0. Анализировали корреляции между дифференциальными показателями спектральной мощности тета-, альфа-связанности и дифференциальными клиническими показателями (суммарный балл HDRS). В целом динамическое ЭЭГ-обследование прошли 8 пациентов из 1-й группы и 9 — из 2-й.

МРТ-обследование было проведено для пациентов 2-й группы. Изображения были получены с помощью магнитно-резонансного томографа Philips Ingenia 3Т. Получали T1-взвешенные изображения (TFE, TR/TE/FA=7,9 мс/3,5 мс/8; 170 срезов, воксел 1×1×1 мм), а также функциональные T2*-изображения (EPI, TR/TE/FA=3 с/35 мс/90; 150 объемов, 35 срезов, матрица 128×128, воксел 1,8×1,8×4 мм). Пациентам давали инструкцию в течение функционального сканирования избегать любой систематической мыслительной деятельности и лежать неподвижно с открытыми глазами, фиксируя взгляд на белом кресте в центре серого поля монитора. Предварительная обработка изображений выполнялась с использованием пакета SPM12 (https://www.fil.ion.ucl.ac.uk), следующие этапы обработки данных — с помощью программы CONN [18]. С использованием общей линейной модели со случайными эффектами анализировались изменения функциональных связей левой ДЛПФК с остальными областями мозга и подкорковыми структурами (seed-based correlation analysis) от первой ко второй точке обследования; рассчитывались T-контрасты (T-критерий для парных выборок; p<0,001 повоксельно, p[FDR]<,05 на уровне кластера). В качестве зоны интереса в левой ДЛПФК использовалась маска средней лобной извилины левого полушария по атласу Harvard-Oxford, встроенному в CONN [19]. Анализировались корреляции между дифференциальным показателем функциональной связанности и дифференциальными клиническими показателями (суммарный балл HDRS). Динамическое фМРТ-обследование прошли 7 пациентов из 2-й группы.

Результаты и обсуждение

Особенности клинико-психопатологической динамики депрессии состояли в более выраженном в начале лечения влиянии рТМС на психомоторную заторможенность по сравнению с другими симптомами. В дальнейшем в статусе пациентов наблюдалось постепенное повышение уровня функционирования с редукцией апатии, ангедонии, постепенным расширением сферы интересов за пределы бытовых вопросов. К завершению курса лечения отмечалось постепенное восстановление фона настроения с возможностью более полно ощущать нюансы аффекта, формулировать их в виде жалоб при общении с врачом.

В процессе лечения снижение общего балла по шкале HDRS составило 44,2%, общее число пациентов, ответивших на лечение, достигало 64,9% (n=18), из них 10 (62,5%) из 1-й группы и 8 (66,5%) из 2-й группы. При этом умеренно (редукция симптоматики >25%) отреагировали 25,0% пациентов (n=7), а 39,3% (n=11) — продемонстрировали улучшение, соответствующее критерию клинического ответа (редукция >50%). Выраженность редукции симптоматики при использовании стимуляции тета-вспышками была выше (46,2%) по сравнению с 10 Гц стимуляцией (43,0%), однако данные различия не были статистически достоверными (p>0,05; 0,07).

Из побочный явлений можно отметить алгические ощущения в месте стимуляции у 1 пациента из 1-й группы и у 3 — из 2-й группы. Эпизоды неустойчивого настроения с элементами тревоги и дисфории, которые развивались непосредственно после проведения сеанса и разрешались самостоятельно в пределах 1 ч, отмечались как в 1-й (n=1), так и во 2-й (n=1) группе.

Сравнение групп пациентов по тестируемым нейрофизиологическим параметрам до начала стимуляции не выявило статистически значимых различий. При анализе изменений нейрофизиологических показателей до/после курса рТМС в 1-й группе спектральная мощность в тета-диапазоне была выше до начала лечения (рис. 1 на цв. вклейке), хотя эти данные не проходили коррекцию на множественные сравнения.

Рис. 1. Карты величины значимости (p) результатов статистического внутригруппового (до/после окончания курса) сравнения по показателям спектральной мощности тета-ритма (группа рТМС 10 Гц).

При анализе изменений нейрофизиологических показателей до/после курса рТМС во 2-й группе было выявлено снижение показателя правополушарной асимметрии по альфа-ритму в центральном и височном отведениях (рис. 2 на цв. вклейке), хотя эти данные не проходили коррекции на множественные сравнения.

Рис. 2. Карты величины значимости (p) результатов статистического внутригруппового (до/после окончания курса) сравнения по показателям межполушарной асимметрии (R–L/R+L) (группа с прерывистой стимуляцией тета-вспышками).

Корреляционный анализ между динамикой спектральной мощности тета-ритма (1-я группа), асимметрией альфа-ритма (2-я группа) и динамикой соответствующих клинических показателей (суммарная оценка по шкале Гамильтона) не выявил статистически значимых данных.

От первой ко второй точке обследования снижалась функциональная связанность левой ДЛПФК с кластером в предклинье (координаты MNI {–02; –56; 58}; объем кластера 536 мм³; T(6)=–10,79; p[FDR]=,043). Корреляций дифференциального показателя функциональной связанности с дифференциальными клиническими показателями обнаружено не было.

Предваряя обсуждение результатов, следует отметить его предварительный (пилотный) характер, поэтому на данном этапе не ставилась задача прямого сопоставления клинической значимости обоих протоколов. Тем не менее даже на этом уровне исследований может быть сделан ряд выводов.

Так, предварительные результаты клинического анализа показывают относительное сходство клинической динамики депрессивной симптоматики при стимуляции рТМС с частотой 10 Гц и прерывистой стимуляции тета-вспышками, что совпадает с данными ряда других, более масштабных исследований [20—22]. Стоит отметить, что в этих исследованиях авторы подчеркивают большую перспективность прерывистой стимуляции тета-вспышками как существенно более короткого протокола.

Нейрофизиологический и нейровизуализацонный анализ выявил изменение ряда ЭЭГ- и МРТ-показателей, которые часто описываются при депрессивных расстройствах. В частности, при этих заболеваниях регистрируют повышенную мощность тета-ритма [23] и большую правополушарную асимметрию [17, 24], а снижение этих нейрофизиологических показателей после лечения рТМС отражает, вероятно, «нормализацию» соответствующих патогенетических процессов.

Аналогично при депрессии регистрируют повышение и излишне стабильный характер функциональной связанности предклинья с лобной корой [25, 26]. В нашем исследовании эта связанность снижалась после рТМС с прерывистой стимуляцией тета-вспышками, а в работе W. Cheng и соавт. [25] данный феномен наблюдался после фармакологического лечения.

Интересно отметить, что изменения ЭЭГ-показателей были различными при использовании разных протоколов, что с осторожностью позволяет предположить наличие несовпадающих механизмов терапевтических эффектов. В связи с этим можно упомянуть о гипотезе, связывающей тета-ритм с процессами кортиколимбических взаимодействий [27], в то время как асимметрию по альфа-ритму описывают как отражение большей активации левого полушария при депрессивных расстройствах [24].

Вместе с тем не были выявлены корреляции между динамикой оценок по шкале HDRS и динамикой нейрофизиологических показателей. Причиной этого может быть как относительно малый объем выборок, прошедших динамическое обследование, так и нелинейность связей между протекающими нейрофизиологическими процессами и психопатологическими расстройствами.

К ограничениям исследования стоит отнести отсутствие возможности отмены лекарственных средств по психическому состоянию, что подразумевало под собой использование рТМС в качестве аугментации психотропной терапии, сравнительно малый объем выборок, отсутствие контрольной группы (с так называемой Sham-стимуляцией), а также проведение функциональной МРТ только в выборке с прерывистой стимуляцией тета-вспышками.

Заключение

Таким образом, пилотное исследование применения двух протоколов рТМС (без задачи непосредственного сопоставления) показало их определенную эффективность при лечении депрессивных расстройств у пациентов юношеского возраста. Анализ нейрофизиологических данных позволяет с осторожностью предположить разные механизмы действия высокочастотной стимуляции с частотой 10 Гц (ассоциировавшейся со снижением индекса тета-активности, что может быть связано с «нормализацией» лимбико-корковых взаимодействий) и прерывистой стимуляции тета-вспышками (ассоциировавшейся с «нормализацией» измененной межполушарной асимметрии).

Исследование проведено при финансовой поддержке гранта РНФ № 22-15-00437.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.