Черепно-мозговая травма (ЧМТ) с типичными для нее острыми и хроническими нарушениями в деятельности головного мозга — актуальная неврологическая проблема. Поэтому остается актуальным поиск эффективных методов лечения травматической патологии. В этом аспекте в области экспериментальной невропатологии и психофармакологии в последние годы стал привлекать к себе внимание естественный защитный фактор — мелатонин (МТ), являющийся основным гормоном эпифиза [3], нейропротективные свойства которого были выявлены при разных формах органической церебральной патологии. Цель настоящего обзора — обобщение соответствующих предварительных данных при ЧМТ.

Начиная с 1958 г., после открытия МТ, выделенного из эпифиза животных, в биологической науке и медицине возник повышенный интерес к изучению этого органа. Было установлено, что МТ обеспечивает чрезвычайно важную функцию, связанную в первую очередь с организацией колебательных процессов в организме. Позднее оказалось, что МТ обладает и другими биологическими свойствами, а также наделен широким спектром фармакологической активности. Эти сведения обобщены в ряде обзорных публикаций [1, 4, 39], которые могут быть сведены к трем основным положениям.

Во-первых, синтез индольного соединения МТ в секреторных клетках эпифиза пинеалоцитах происходит в несколько этапов. Начальным звеном служит триптофан, который через серотонин и N-ацетилсеротонин превращается в конечный гормон. Ключевыми ферментами синтеза служат N-ацетилтрансфераза и гидроксииндол-О-метилтрансфераза. Образовавшийся МТ секретируется преимущественно в цереброспинальную жидкость (ЦСЖ), откуда, переходя в сосудистое русло, током крови доставляется в различные мозговые структуры, быстро распределяясь в них за счет своей хорошей липофильности. Важно подчеркнуть, что, по недавним сведениям [47], определенный вклад в поддержание уровня церебрального МТ могут вносить собственные глиальные элементы мозга, в частности астроциты, которые способны к его продукции. В дальнейшем эффекты гормона реализуются посредством двух типов специфических мембранных рецепторов (МТ1 и МТ2), сопряженных с G-белком.

Во-вторых, секреторная активность эпифиза и образование МТ максимально выражены в темный и минимально в светлый периоды суток вне зависимости от видовых особенностей животных. Это обстоятельство позволило считать эпифиз важной хронотропной железой, обеспечивающей посредством тесных морфофункциональных связей с водителем суточного ритма — супрахиазматическими ядрами гипоталамуса — циркадианные колебания различных физиологических процессов. В результате за МТ закрепилась репутация естественного хронобиотика — ритморганизующего гормона и универсального адаптогена.

В-третьих, легко проникая в мозговую ткань из крови и ЦСЖ, МТ способен влиять на ряд церебральных функций. Исторически одной из первых была доказана его гипногенная, а позднее — анксиолитическая и антидепрессивная активность. Важно, что в дальнейшем удалось обосновать лечебные достоинства экзогенного МТ при терапии органических заболеваний головного мозга, подобных инсульту и нейродегенеративной патологии (болезни Альцгеймера и Паркинсона). Информация по этим вопросам в литературе недавно рассматривалась достаточно подробно [6—10]. Полученные результаты дают основание привлечь внимание клиницистов к защитной роли гормона и при ЧМТ.

При моделировании ЧМТ наблюдаются поведенческие и неврологические расстройства, а также патохимические сдвиги в головном мозге, близкие к описанным у людей. У выживших мелких лабораторных животных (чаще всего — это мыши и крысы) в острый период травмы с помощью тестов «открытое поле», приподнятый крестообразный лабиринт, водный лабиринт Морриса путем регистрации условнорефлекторных реакций выявляются локомоторные и поведенческие нарушения, дефекты в когнитивной сфере с ухудшением памяти и восприятия, а также изменения ответов на болевой раздражитель [7, 32, 43].

Среди нейрохимических процессов, развивающихся в поврежденной мозговой ткани животных, доминирует оксидантный стресс со свойственным ему усилением перекисного окисления липидов (ПОЛ), ростом уровня свободных радикалов и падением активности антиоксидантных ферментов. В патологический комплекс входят также усиление воспаления с ростом выработки провоспалительных цитокинов, активация апоптоза и астроцитов, эксайтотоксичность глутамата, нарушение функции нейромедиаторных механизмов и ряд других сдвигов, которые определяют стратегию адекватной фармакотерапии ЧМТ [17, 31, 42], в том числе применение МТ.

В этом отношении получен ряд заслуживающих внимания результатов [7, 14, 16, 32, 48]. Так, повторное (в течение 1—3 нед) введение животным (крысы, кролики) МТ после ЧМТ приводит к снижению их смертности, а также ослаблению поведенческих нарушений и неврологического дефицита. Под влиянием МТ у крыс постепенно восстанавливается горизонтальная и вертикальная двигательная активность в «открытом поле», улучшается способность к экстраполяционному избавлению и пространственной ориентации в водном лабиринте, увеличивается объем памяти с удлинением латентности условнорефлекторного избегательного ответа. Одновременно с нормализацией поведения МТ ослабляет выраженность неврологических расстройств в виде снижения при оценке по международной шкале NSS. Этому сопутствовали определенные патоморфологические сдвиги в виде ограничения зоны очага контузии и локальной гиперемии, уменьшения отека мозга, ускорения репаративных процессов. Существенно, что под действием вещества наблюдалась тенденция к нормализации клеточного состава в неокортексе и некоторых подкорковых структурах (гиппокамп, полосатое тело).

Защитный эффект МТ показан [18, 23, 29, 36] не только при наличной ЧМТ, но и в случае ее провокации на фоне предварительного профилактического введения МТ как взрослым, так и новорожденным животным, предупреждая у последних масштабное повреждение мозга в дальнейшем.

Исходя из приведенных фактов, в настоящее время имеется достаточное число экспериментальных доказательств, чтобы констатировать протективное действие МТ в отношении острых проявлений ЧМТ. Такой вывод совпадает с современными представлениями о защитных свойствах эпифизарного гормона на клеточном уровне, способствующих ограничению повреждения мозговой ткани.

Нейропротективные возможности МТ при ЧМТ, как и при любой органической церебральной патологии, базируются, по-видимому, на единых нейрохимических механизмах, которые изучены в настоящее время достаточно хорошо. Они ранее были суммированы нами в обзорной статье [10]. Согласно сведениям, приводимым в ней, а также обобщающих исследованиях других авторов [21, 40], МТ-защита поврежденного мозга представляет собой комплексный феномен, складывающийся в первую очередь из ограничения проявлений оксидантного стресса, антиапоптозного и иммуномодулирующего действия, а также нормализации энергетического обмена и функции нейромедиаторов.

На первое место по значимости следует, вероятно, поставить способность эпифизарного гормона ограничивать проявления оксидантного стресса, при котором лидирующую роль играет чрезмерная продукция свободных радикалов из-за повышенного образования активных интермедиатов кислорода. В последующем происходят запуск ПОЛ, белков, нуклеиновых кислот и гибель клеточных элементов. В то же время МТ является мощным антиоксидантом, чем в значительной мере и определяется его нейропротекция. В свою очередь антиоксидантная активность гормона — сложный, многофакторный феномен.

В частности, МТ обладает способностью прямо нейтрализовать свободные радикалы. Благодаря уникальным физико-химическим свойствам, он и его метаболиты в этом отношении подчас превосходят традиционные антиоксиданты (типа аскорбата, витамина Е). При наличии ЧМТ МТ через активацию ферментов усиливает образование глутатиона, стимулирует супероксиддисмутазу и каталазу, за счет чего в поврежденной мозговой ткани баланс между анти- и прооксидантными ферментами в конечном счете смещается в пользу первых. С другой стороны, удаление эпифиза приводит к обратным результатам [12, 25, 41].

Наиболее значимым результатом оксидантного стресса при ЧМТ признается патологическая гиперактивность глутаминовой кислоты. Ее аккумуляция в синапсах и межклеточном пространстве ведет к запуску глутамат-кальциевого каскада. Через возбуждение N-метил-D-аспартатных (NMDA) рецепторов глутамат обусловливает раскрытие каналов в нейрональных мембранах для ионов кальция и внутриклеточное накопление их в больших количествах, что неизбежно определяет повреждение клеточных структур. МТ отчетливо сдерживает глутаматную нейротоксичность. Как установлено на культуре изолированных кортикальных нейронов, их повреждение при избытке глутамата или NMDA заметно тормозилось после добавления в инкубационную среду МТ. Это происходит в определенной мере за счет его способности связывать кальмодулин и ограничивать функцию NMDA-рецепторов. Напротив, эпифизэктомия благоприятствовала увеличению плотности последних с одновременным усилением ПОЛ в различных мозговых образованиях.

Необходимо также принимать в расчет, что МТ входит в естественную систему защиты нейронов от агрессии NО, накопление которой среди прочего потенцирует глутаматную нейротоксичность. Снижение уровня NO под его влиянием, в том числе за счет ингибирования NO-синтазы, одновременно ограничивает масштабы апоптоза, в провокации которого самой NO принадлежит важное место. Как известно, апоптоз в качестве генетически запрограммированной смерти различных церебральных нейронов резко усиливается при ишемии мозга разного генеза. МТ же способен заметно тормозить апоптозную гибель клеток, подавляя заключительный этап фатального процесса и предупреждая фрагментацию ДНК нейронов. Причиной может быть усиление гормоном экспрессии в мозговой ткани мРНК белков —ингибиторов апоптоза.

Гипоксия, возникающая при ЧМТ и цереброваскулярных расстройствах различного происхождения, отрицательно сказывается на сопряженном окислительном фосфорилировании и энергетическом потенциале нервных клеток. Дефекты в митохондриальной функции в свою очередь могут обусловливать гиперфосфорилирование белков и дезорганизацию цитоскелета. МТ, нормализуя деятельность митохондрий, не только ограничивает указанные нарушения, но и восстанавливает функцию тирозинкиназного рецепторного аппарата. Последний является важным элементом системы фосфорилирования и участвует в репаративных процессах нервной ткани за счет вовлечения нейротрофинов [28, 49].

ЧМТ, как и инсульту, зачастую сопутствует усиление воспалительных реакций, порой аутоиммунного происхождения. Дефицит МТ может благоприятствовать этому процессу, коль скоро гормон способен прямо или опосредованно вмешиваться в работу иммунной системы, хотя такое вмешательство редко бывает однозначным. Все определяется исходным состоянием иммунных механизмов, на которые МТ оказывает скорее адаптогенное, модулирующее воздействие, ограничивая в первую очередь выработку разных типов цитокинов [2, 21, 30].

Выраженность нейродегенерации вне зависимости от вызвавшей ее причины (ЧМТ, инсульт, возрастная патология и т.п.) во многом определяется также состоянием репаративных процессов. В них активно заинтересованы различные нейроростовые факторы (нейротрофины), дефицит или недостаточная эффективность которых усугубляет патологию. МТ, по-видимому, способен стимулировать нейрогенез и во взрослом мозге. Так, в культуре стволовых клеток обнаружено [28, 35], что они могут экспрессировать МТ-рецепторы, преимущественно 1-го типа. Добавление к ним растворов МТ в низкой концентрации провоцирует среди прочего индукцию мРНК одного из нейротрофинов — глиального ростового фактора (GDNF).

Нарушения деятельности ряда нейромедиаторных систем мозга, безусловно, относятся к числу неблагоприятных последствий церебральной ишемии. Тем не менее для возникновения когнитивных расстройств после ЧМТ особое значение имеет ослабление холинергической передачи. Было показано [4], что МТ, демонстрируя отчетливые синаптотропные свойства, может не только опосредованно (через ослабление оксидантного стресса), но и прямо нормализовать функциональную активность разных нейромедиаторов, в первую очередь восстанавливая проведение сигналов в холин-, дофаминергических и ГАМКергических синапсах.

Таким образом, эпифизарный гормон на клеточном уровне способен разными путями обеспечивать комплексную нейропротекцию, среди прочего направленную на ограничение масштабов повреждения мозговой ткани в случае острой ЧМТ.

Литература по данному вопросу достаточно противоречива, поскольку наряду с превалирующими позитивными находками порой встречаются указания на недостаточную либо полную неэффективность МТ в качестве защитного средства при острой ЧМТ. Помимо естественных расхождений в методических подходах, следует указать на несколько объективных источников негативных результатов. К ним, на наш взгляд, в первую очередь надо отнести различия в схеме применения МТ и величине используемых дозировок.

В частности, для выявления адекватного ответа на МТ чрезвычайно важным представляется учет временно`го фактора: срок, прошедший после травмы, и момент ее нанесения на протяжении суток. Первое обстоятельство для клиницистов представляется очевидным, учитывая существование «терапевтического окна» в посттравматическом периоде, когда еще возможно достижение лечебного эффекта. Это положение обычно учитывают и в экспериментальной неврологии, как правило, тестируя действие вещества через 1, 2 и 3 ч после нанесения ЧМТ животному [20]. Если же регистрировали сдвиги позже указанного срока, судя по результатам одного из исследований, то вместо снижения, например, уровня малонового диальдегида в мозговой ткани в качестве показателя антиоксидантного действия МТ развивался обратный феномен в виде роста концентрации данного метаболита. Между тем можно встретить работы [24], в которых эффект МТ у крыс оценивали даже на следующий день после нанесения ЧМТ, констатируя вполне понятное его отсутствие.

Весьма существенно и время травматизации мозга в разные периоды суточного цикла, заметно влияя на выраженность фармакологического сдвига. Учитывая неодинаковую секреторную активность эпифиза в течение суток с максимумом в ночные часы, уже давно указывалось на важность выбора оптимального времени дня с целью получения наиболее четкого ответа на введение экзогенного МТ [39]. Как установлено нами [7], если его применяли при закрытой ЧМТ у крыс, спровоцированной в вечернее время, ограничение поведенческих и неврологических нарушений под влиянием гормона было гораздо отчетливее, чем при нанесении травмы в утренние часы. По наблюдениям других авторов [43], хотя МТ в целом обеспечивал нейропротекцию при ЧМТ, но у животных, получавших его днем, объем контузии мозга при стандартном механическом воздействии на череп оказывался почти в 2 раза больше по сравнению с ЧМТ, производимой в ночные часы. Причину такого рода циркадианных колебаний фармакологического эффекта, очевидно, следует искать в суммации действия эндо- и экзогенного МТ в момент подъема естественной выработки гормона в темную фазу суток.

Еще один важный фактор — применяемая доза МТ. Значимость ее учета при использовании лекарственных средств ни у кого не вызывает сомнений, однако в приложении к экспериментальной и клинической фармакологии МТ он играет особую роль. Во-первых, в силу своего натурального происхождения гормональный препарат нетоксичен и не вызывает заметных побочных явлений, благодаря чему может быть использован в чрезвычайно широком диапазоне доз без каких-либо нежелательных последствий. Действительно, в ряде работ, посвященных обсуждаемой проблеме, порой встречаются трудно объяснимые указания на способность МТ едва ли ни с равным успехом обеспечивать защиту животных от острой ЧМТ при введении сравнительно умеренных (1—1,5 мг/кг) и в то же время гигантских, на наш взгляд, доз (в 200—300 мг/кг) вещества. Во-вторых, в отличие от большинства фармакологических средств для МТ характерна не типичная линейная зависимость доза—эффект, а так называемая U-образная кривая ответа, когда с увеличением дозы он подчас не нарастает, а напротив, снижается и даже может принимать отрицительный вид. Так, в одном из исследований на крысах [29] профилактическое, до провокации ЧМТ хроническое введение МТ в более низких дозах (5 и 15 мг/кг) уменьшало неврологическую симптоматику, отек мозга и проявления оксидантного стресса, тогда как под влиянием высокой дозы вещества (150 мг/кг) установлен обратный сдвиг с увеличением отека и усилением оксидантного стресса. Нельзя не указать также на интересные и плохо согласующиеся с другими наблюдениями результаты работы, авторы которой на фоне закрытой ЧМТ получили антиоксидантный эффект лишь от 5, но не после 1 или 10 мг/кг МТ [17]. Сложно объяснить столь узкий диапазон действия МТ, но приведенные результаты весьма показательны в отношении подтверждения сказанного выше.

Описанные факторы, по нашему мнению, следует непременно принимать в расчет при попытке экстраполировать сведения о защитных свойствах МТ при ЧМТ на клиническую практику.

По имеющимся данным литературы, МТ обнаруживает способность обеспечивать не только защиту мозговой ткани при острой ЧМТ, но и ограничивать ее остаточные, следовые проявления. В картину посттравматического синдрома входит ряд расстройств, в происхождение которых МТ так или иначе активно вмешивается, оказывая отчетливое лечебное действие. Среди таких чаще встречающихся симптомов надо указать на инсомнию, судорожные реакции, нарушения когнитивных функций (ухудшение памяти, внимания) и негативные сдвиги в психической сфере (повышение тревожности и депрессивность).

Оценка во времени состояния церебральных и соматических функций после ЧМТ позволяет регулярно констатировать нарушение их нормальной суточной динамики даже в случае незначительных повреждений мозговой ткани. Столь же часто дезорганизации биоритмических процессов аккомпанируют инсомнии, особенно в форме задержки фазы ночного сна вследствие перестройки базального цикла сон—бодрствование [13, 38, 45]. Между тем хорошо известно, что основная биологическая роль эпифизарного МТ в качестве надежного естественного хронобиотика сводится к формированию как более четких биоритмов, так и адекватного ночного сна. В связи с этим среди прочего уже давно за МТ закрепилась репутация эффективного гипногенного агента [1, 4]. Потому одно только устранение инсомнии, на наш взгляд, могло бы служить составным элементом его достаточно универсальных лечебных свойств в клинике нервных болезней. При нарушениях же сна у лиц, перенесших в анамнезе ЧМТ, МТ зачастую вообще рассматривается в качестве серьезной альтернативы традиционным снотворным бензодиазепинового ряда, поскольку в отличие от них гормон не вызывает нарушений познавательной деятельности мозга [27].

Учитывая изложенное, правомерно предположить патогенетическую зависимость указанных следовых реакций от сопутствующих дефектов в собственной секреторной деятельности эпифиза. Очевидно, любая ЧМТ, сопровождающаяся нарушением давления ЦСЖ, так или иначе должна сказываться на функции железы. Действительно, больных в разные сроки после перенесенной ЧМТ отличают от здоровых людей величина и динамика суточной секреции гормона, причем порой обнаруживается прямая зависимость выраженности эндокринного сдвига от тяжести неврологической патологии [19, 34, 37].

Вместе с тем иногда ответная реакция со стороны эпифиза на повреждение мозга оказывается не ослаблена, но, напротив, усилена, о чем свидетельствует более резкий подъем уровня МТ в ЦСЖ больных с ЧМТ, страдавших бессонницей, по сравнению с концентрацией гормона у них же в плазме крови [26, 44]. Отсюда есть основания предполагать защитный, компенсаторный характер такого рода эпифизарной гиперактивности, спровоцированной непосредственно ЧМТ. В таком случае вторичная мобилизация железы вполне может рассматриваться в качестве защитного феномена, направленного на борьбу с первично возникшими дизритмическими проявлениями. Впрочем, полагаем, что в той же степени данное положение справедливо экстраполировать на способность МТ обеспечивать защиту мозга от других, описываемых ниже слагаемых посттравматического синдрома.

К числу следовых феноменов относятся, например, судорожные состояния, часто возникающие в ответ на выраженную травматизацию головного мозга. Между тем, согласно серии экспериментальных и клинических исследований, МТ обладает отчетливой противосудорожной активностью. Она показана в опытах на животных в форме повышения электросудорожного порога, ограничения эпилептиформной активности на ЭЭГ, ослабления химических судорог, вызываемых коразолом и другими конвульсантами. У людей МТ оказался эффективен при некоторых видах эпилепсии, особенно в детском возрасте [11, 15]. За счет такого действия эпифизарный гормон, очевидно, может быть востребован и при лечении судорожного синдрома, возникающего после ЧМТ. Его эффективность в подобной ситуации доказана на различных экспериментальных моделях посттравматической эпилепсии, в которых к тому же убедительно обоснована прямая зависимость гормонального ограничения судорог от ослабления проявлений оксидантного стресса [22, 33, 46].

К частым последствиям ЧМТ относятся также когнитивные расстройства с ухудшением процессов памяти, восприятия и внимания. У МТ же установлена способность улучшать познавательную деятельность мозга при любых видах органической умственной недостаточности. Результаты наших [8] экспериментов на крысах, а также исследований на людях-добровольцах, с учетом соответствующих данных литературы, позволили нам в прошлом рекомендовать его включение в перечень современных ноотропных средств. Даже у здоровых испытуемых он несколько увеличивал объем зрительной и слуховой памяти, у лиц же, перенесших в анамнезе ЧМТ, этот сдвиг был отчетливее, к тому же сочетался с оптимизацией зрительного восприятия. По данным оценки световоспринимающей функции сетчатки, на фоне имевшейся в прошлом травмы после его длительного приема резче снижался порог реакции на световые и цветовые сигналы. В сравнении с МТ традиционный растительный ноотропный препарат билобил по такому показателю действовал менее эффективно [5].

Расстройства в психической сфере после ЧМТ помимо инсомнии и когнитивных нарушений включают повышение тревожности и развитие депрессии [45]. В связи с этим могут представлять интерес результаты наших исследований [4], позволивших утверждать наличие в спектре психотропной активности МТ анксиолитических и антидепрессивных свойств. По этой причине можно предположить возможность его использования в посттравматическом периоде лицами, пострадавшими от ЧМТ.

Таким образом, в настоящее время имеется достаточное количество данных, согласно которым МТ у людей и животных на фоне ЧМТ может ограничивать различные посттравматические нарушения высшей нервной деятельности в форме инсомнии, когнитивных и психических расстройств (невротические и депрессивные состояния).

Основной гормон мозговой железы эпифиза — мелатонин способен вызывать ряд биологических эффектов, позволяющих ставить вопрос о целесообразности его лечебного использования как естественного нейропротективного агента для коррекции как острых проявлений ЧМТ, так и ее последствий. В основе защитного действия МТ в отношении поврежденной нервной ткани на клеточном уровне лежат разные механизмы. Ведущим среди них является ограничение процессов оксидантного стресса, дополняющееся на уровне целого мозга в первую очередь ритморганизующими свойствами гормона.

Пока большинство представленных в данном обзоре доказательств нейропротективной активности МТ, особенно в случае острой ЧМТ, получено в опытах на животных и потому, разумеется, необходимо надежное клиническое обоснование их достоверности. Для проведения таких, на наш взгляд, давно назревших испытаний, сегодня отсутствуют серьезные препятствия в связи с низкой токсичностью и высокой безопасностью препаратов МТ, подтвержденных достаточно большим опытом его многолетнего применения в различных областях клинической медицины. Можно полагать, что МТ после апробации мог бы быть внедрен в практику невропатологии с целью ускорения реабилитации больных в разные сроки после ЧМТ.