Современные достижения мировой неонатологической науки и практики значительно повысили возможности выхаживания недоношенных детей. По данным зарубежной литературы [4, 10, 15], среди недоношенных детей с очень низкой массой тела (ОНМТ) или экстремально низкой массой тела (ЭНМТ) при рождении число выживших составляет 50-80%, при этом доля здоровых среди них не превышает 10-25%, а процент тяжелых инвалидизирующих неврологических отклонений - 12-32%.

В отечественной клинической практике внедрение высокоэффективных современных технологий интенсивной терапии и выхаживания недоношенных детей позволило приблизиться к мировым стандартам оказания помощи данной категории пациентов. Так, в условиях специализированного стационара Московской городской больницы №8 среди детей с ОНМТ и ЭНМТ в 2009-2010 гг. число выживших превысило 75%.

Наиболее тяжелые неврологические отклонения выявляются у недоношенных детей, нуждающихся в проведении реанимации и интенсивной терапии в связи с нарушениями процесса ранней постнатальной кардио-респираторной адаптации [3, 13, 14]. Это определяет актуальность проблемы диагностики, выбора методов патогенетической терапии и определения прогноза перинатальных гипоксических поражений ЦНС.

Патогенетическая терапия основана на знании биохимических и гистопатологических процессов, связанных с интранатальной гипоксией-ишемией с последующей реперфузией и реоксигенацией, развивающихся в ткани головного мозга новорожденного ребенка в интервале от нескольких часов до 5-7 дней после начального патологического воздействия. Ведущими механизмами повреждения являются оксидантный стресс, эксайтотоксичность и инициированная ими неспецифическая воспалительная реакция микроглии. Спустя 72-96 ч активируются репаративные и восстановительные процессы. Гибель нейронов и глиальных клеток начинается в первые часы и продолжается в течение последующих недель и месяцев [5, 11]. Преобладающие на начальных этапах некротические изменения постепенно сменяются явлениями апоптоза. Наличие определенной временной стадийности в развитии повреждения компонентов мозговой ткани вследствие воздействия гипоксии-ишемии лежит в основе концепции так называемого терапевтического окна [19]. Длительность этого промежутка времени варьирует от 2 до 48 ч после гипоксического воздействия, что предоставляет возможность для эффективного фармакологического вмешательства с церебропротекторной целью [18, 20].

В настоящее время в качестве наиболее перспективных нейропротекторов изучаются лекарственные средства и их комбинации, поддерживающие анаэробную продукцию макроэргов в условиях дефицита кислорода и обладающие антиоксидантной активностью [2, 7, 8]. Этим критериям соответствует отечественный препарат цитофлавин. Он представляет собой раствор для внутривенного введения (Р №003135/01), разработанный НТФФ «Полисан» (Санкт-Петербург). В состав препарата входят сукцинат натрия (СН), инозит, рибофлавин и никотинамид, оказывающие комплексное корригирующее воздействие на внутриклеточный энергетический обмен как в условиях тканевой гипоксии-ишемии, так и в период постишемической реперфузии [9].

Изучение терапевтической эффективности препарата с позиций доказательной медицины предполагает не только оценку изменения клинического состояния пациента и данных объективных лабораторных и инструментальных методов обследования до и после проведенного курса лечения, но и отдаленных результатов лечения и изучение исхода заболевания. Таковым для доношенных младенцев, перенесших перинатальное гипоксическое воздействие ЦНС, является уровень нервно-психического и моторного развития к возрасту 1 года. В случае недоношенных детей используется понятие скорректированного возраста (СВ).

Целью исследования явилась клиническая и нейрофизиологическая (электроэнцефалографическая) оценка нервно-психического развития недоношенных новорожденных с церебральной ишемией II-III степени в течение 1-го года жизни, получавших терапию препаратом цитофлавин (раствор для инфузий), в составе комплексной терапии при проведении реанимации и интенсивной терапии.

Работа является фрагментом многоцентрового рандомизированного контрольно-сравнительного исследования, выполненного на клинических базах кафедры неонатологии факультета усовершенствования врачей Российского государственного медицинского университета в отделениях реанимации и интенсивной терапии новорожденных (ОРИТН №1 и ОРИТН №2) Московской городской больницы №8 (глав. врач А.Б. Дуленков) и отделения катамнестического наблюдения при клиническом диагностическом центре детской городской больницы №13 им. Н.Ф. Филатова (глав. врач В.В. Попов)^[1].

Наблюдали 120 недоношенных детей, рожденных на сроке гестации 28-36 недель, массой тела при рождении от 1060 до 3150 г (средняя 1781,7±508,98), длиной тела от 25 до 50 см (средняя 40,6±3,93). Мальчиков было 73 (60,83%), девочек - 47 (39,17%). Новорожденных из двойни было 24, из тройни - 4. В 12 случаях многоплодная беременность явилась следствием экстракорпорального оплодотворения. Среди детей от многоплодной беременности в 2 случаях имела место антенатальная гибель второго плода.

В 50 случаях из 120 отмечалась хроническая внутриутробная гипоксия плода. Острая интранатальная гипоксия была диагностирована у 6 детей. Все дети имели осложненное течение периода ранней постнатальной адаптации, потребовавшее проведения интенсивной терапии и дальнейшего лечения на втором этапе выхаживания.

Основными критериями включения детей в группы наблюдения явились: наличие письменного информированного согласия родителей пациента до включения в исследование, период новорожденности, недоношенность, необходимость проведения кардиореспираторной реанимации и интенсивной терапии, наличие церебральной гипоксии-ишемии II-III степени, оценка по шкале Апгар 3-8 (или ниже) баллов, низкая сатурация крови кислородом (SaO₂<93%) при проведении искусственной вентиляции в течение первого часа после рождения. Критериями исключения стали отказ родителей новорожденного от участия в исследовании на любом этапе; индивидуальная непереносимость препарата; врожденные пороки развития головного мозга и внутренних органов, болезнь Дауна; ВИЧ-инфекция у матери.

Рандомизация проводилась методом конвертов. Цифра, оканчивающаяся на четный знак, была основанием для включения больного в основную группу пациентов, лечившихся с применением препарата цитофлавин, на нечетный знак - в контрольную группу больных, получавших только базовую терапию.

В основную группу был включен 61 недоношенный новорожденный ребенок. В этих случаях наряду с базовой интенсивной терапией внутривенно медленно в течение первых 5 суток после рождения вводился цитофлавин из расчета 2 мл/кг в сутки. Расчетная суточная доза разводилась в растворах 5% или 10% глюкозы в соотношении 1:5. Цитофлавин вводился одновременно с введением базисных растворов, используемых для коррекции водно-электролитного баланса и объема циркулирующей крови (ОЦК), а также растворов для парентерального питания. Скорость введения приготовленного раствора цитофлавина контролировалась с помощью инфузионных насосов и варьировала от 1 до 4 мл/ч, в зависимости от расчетного суточного объема жидкости для базисной терапии, состояния гемодинамики пациента и показателей кислотно-щелочного состояния (КОС).

В контрольную группу были включены 59 недоношенных новорожденных детей, которым проводилась только необходимая базовая интенсивная терапия.

Характеристика основной и контрольной групп больных представлена в таблице.

Все обследованные дети родились в тяжелом состоянии и непосредственно из родильного блока поступили в ОРИТН №1 городской больницы №8. Длительность их пребывания в ОРИТН №1 была от 4 до 38 сут, после чего дети были переведены или в ОРИТН №2 или детские отделения второго этапа выхаживания. Продолжительность пребывания детей основной и контрольной групп в ОРИТН №1 и №2 также не имела достоверных различий - 18,9±9,9 и 18,7±8,4 сут соответственно. Ни в основной, ни в контрольной группах в период пребывания новорожденных в ОРИТН №1 летальных случаев не отмечено. После перевода в ОРИТН №2 и отделения патологии новорожденных второго этапа выхаживания всем наблюдавшимся новорожденным была продолжена ранее назначенная терапия.

Анализ течения раннего неонатального периода показал быстрое снижение потребности в высоких концентрациях кислорода при проведении респираторной поддержки (искусственная вентиляция легких; постоянное положительное давление в дыхательных путях - CPAP), устранение признаков централизации кровообращения, улучшение тканевой перфузии, нормализацию показателей pH КОС, устранение лактат-ацидоза у детей основной группы. Кроме того, у детей основной группы отсутствовали тяжелые формы пери- и интравентрикулярных кровоизлияний (ПВК/ИВК) и очаговые ишемические повреждения перивентрикулярного белого вещества, а также отмечалась более быстрая нормализация сывороточных концентраций нейроспецифических белков.

К СВ 1 мес все обследованные дети были выписаны домой в удовлетворительном состоянии. Общая продолжительность пребывания в стационаре среди детей основной и контрольной групп достоверно не отличалась и составила 40,7±15,2 и 41,3±19,3 сут (p>0,05) соответственно.

При катамнестическом наблюдении всем детям проведено комплексное клинико-инструментальное обследование. Оно включало оценку клинического состояния детей, неврологического статуса и психомоторного развития с использованием соответствующих количественных методов. К числу последних относились шкала оценки мышечно-постурального тонуса - INFANIB [17], шкала нервно-психического развития младенцев - BSID-II (Bayley Scales of Infant Development 2-nd ed) [16]. Также в динамике проводились электроэнцефалографические обследования. Для корректного сравнительного анализа данных недоношенных детей различного гестационного возраста (ГВ), все результаты оценивали, исходя из СВ в нед, рассчитанного по формуле: СВ=ГВ+Хронологический возраст - 40.

Шкала INFANIB предусматривает тестирование по 20 пунктам с оценкой в баллах от 0 до 5. Суммарная оценка может соответствовать одному из 3 диапазонов - «патология», «транзиторное нарушение» или «норма». Цифровое значение диапазона зависит от возраста ребенка с учетом степени гестационной зрелости.

Шкала BSID-II позволяет объективно оценить уровень нервно-психического развития не только качественно, но и количественно. Результатом тестирования является предварительная оценка, соответствующая количеству выполненных заданий, на основании которой с использованием центильных таблиц вычисляется индекс психического (Mental Development Index-МDI) и моторного (Psychomotor Development Index - РDI) развития, на основании которых дается заключение о степени соответствия уровня нервно-психического и моторного развития возрасту обследуемого ребенка. Тестирование по BSID-II позволяет выделить 4 группы детей: 1) дети с ускоренным развитием (более 116 баллов); 2) дети с оптимальным уровнем моторного и/или нервно-психического развития (85-116 баллов); 3) дети с умеренной (пограничной) задержкой моторного и/или нервно-психического развития (84-70 баллов); 4) дети с выраженной задержкой нервно-психического развития (69 баллов и менее). Исследование проводили в стандартных условиях в присутствии одного или обоих родителей. Программа предполагала тестирование детей и анкетирование родителей. Продолжительность одного исследования составляла около 1,5 ч.

C целью оценки функционального состояния ЦНС детям групп сравнения в СВ 40 нед., 44-46 нед от зачатия и СВ 3 мес проводилась компьютерная ЭЭГ в режиме мониторинга физиологического безмедикаментозного сна. Продолжительность записи составляла от 25 мин до 1 ч и зависела от спонтанного пробуждения ребенка. Обязательным условием было наличие в записи фазы медленноволнового сна. Регистрация проводилась с использованием аппаратно-программных комплексов Нейронспектр-4ВП («Нейрософт», Иваново), и Neurotravel 24D (ATES Medica device, Италия). Для всех приборов соблюдались установки полосы пропускания от 0,5 до 35 Гц, постоянной времени 0,3 с. Использовалась международная схема с уменьшенным количеством электродов. Регистрация осуществлялась в монополярном отведении с объединенным референтным ушным электродом.

Для экспертной оценки соответствия общего ЭЭГ-паттерна возрасту от зачатия и степени его отклонения от нормативных характеристик в СВ 40 нед и 44 нед от зачатия использовали Типологическую классификацию ЭЭГ-паттернов сна у новорожденных детей [12], дополненную характеристиками онтогенетических маркеров созревания биоэлектрической активности [6], включающую оценку: структуры сна (возможность идентификации фаз сна, последовательность их в цикле, продолжительность, наличие неопределенной фазы сна); характеристик ЭЭГ-фазы спокойного сна (амплитуда, топографическое распределение фоновой активности, наличие альтернации); наличия патологических графоэлементов (их семиотика, количество, амплитуда, локализация); стойкости амплитудно-частотной межполушарной асимметрии. Данная классификация предусматривает 5 типов общего ЭЭГ-паттерна сна у детей месячного возраста с перинатальными поражениями ЦНС. В основу классификации положен принцип тяжести нарушений функционального состояния головного мозга. Совокупность 5 типов паттернов отражает последовательные градации тяжести функционального состояния мозга ребенка с нарастанием степени тяжести от I к V типу.

Экспертная визуальная оценка ЭЭГ-паттерна в СВ 3 мес включала оценку: структуры сна (последовательность фаз в цикле, возможность их идентификации, их продолжительность, наличие и продолжительность неопределенного сна); общего паттерна спокойного сна (амплитуда, топографическое распределение фоновой активности, характеристики веретен сна и вертекс-потенциалов - их амплитуду, топографию, продукцию - количество/мин); наличия патологических графоэлементов (пароксизмальных, эпилептиформных), стойких локальных изменений; наличия и стойкости амплитудно-частотной межполушарной асимметрии; наличия дисфункции регуляторных систем головного мозга; общего соответствия характеристик биоэлектрической активности СВ ребенка.

При проведении исследования и визуальной экспертной оценке нейрофизиолог не имел информации о принадлежности ребенка к той или иной группе и особенностях терапии.

При первичной оценке, проведенной в возрасте 14 сут жизни, средние баллы по шкале INFANIB в обеих группах были сопоставимы, составляя 47,77±4,8 и 47,08±5,1 в основной и контрольной группах соответственно. При этом оценки 47,54% детей в основной группе и 40,35% в контрольной соответствовали диапазону «транзиторное нарушение» и 52,46% детей в основной группе и 59,65% в контрольной - диапазону «патология». Ни в одном случае полученный по шкале балл не соответствовал норме. При обследовании в СВ 44 нед положительная динамика в виде увеличения балла отмечалась как в основной (59,5±4,86 балла), так и в контрольной группах (58,9±4,23 балла), р=0,000 и р=0,000 по критерию Вилкоксона соответственно. При этом в основной группе средний балл превышал таковой в контрольной группе, однако различия не достигали степени статистической значимости. При осмотре в СВ 44 нед оценки 13,73% детей основной группы соответствовали диапазону «норма», оценки остальных пациентов - диапазону «транзиторное нарушение». В контрольной группе оценки лишь 4,35% детей соответствовали диапазону «норма», 93,48% - диапазону «транзиторное нарушение», 2,17% - диапазону «патология». Статистически значимых различий в распределении оценок по диапазонам в СВ 44 нед выявлено не было.

По шкале INFANIB уже к СВ 2 мес жизни оценка у детей основной группы (67,7±3,47 балла) была достоверно выше по сравнению с младенцами из группы контроля (64,8±3,93 балла), t(df=73)=3,43; р=0,001. При этом в СВ 2 мес балльная оценка у 81,08% детей основной группы соответствовала диапазону «норма», в то время как у 55,26% детей из контрольной группы она все еще соответствовала диапазону «транзиторное нарушение», т.е. была выявлена статистически значимая разница в распределении оценок по диапазонам, χ²(df=1)=10,58; p=0,001.

К СВ 3 мес оценки всех детей основной группы уже соответствовали диапазону «норма», тогда как у 11,76% детей контрольной группы - диапазону «транзиторное нарушение».

При последующем катамнестическом наблюдении в основной группе отмечалась дальнейшая положительная динамика баллов по шкале INFANIB, при этом оценки всех детей основной группы продолжали соответствовать диапазону «норма» на протяжении всего периода наблюдения.

В то же время у детей контрольной группы динамика оценок по шкале INFANIB носила неравномерный характер с периодами отрицательной динамики в интервале от 6-го до 9-го месяца за счет формирующихся с возрастом двигательных нарушений, задержки редукции тонических рефлексов и спинальных автоматизмов. При этом уменьшалось число детей, оценки которых соответствовали норме (39,29%), оценки 3,57% детей соответствовали диапазону «патология» (рис. 1).

Сравнительный анализ результатов тестирования детей сравниваемых групп по BSID-II показал, что в СВ 1 мес средние индексы как психического, так и моторного развития в группах сравнения были сопоставимы. Однако показатель психического развития соответствовал диапазону «выраженная задержка развития» у детей контрольной группы достоверно чаще, чем в основной группе; χ²(df=1)=4,7; p=0,03 (рис. 2).

Таким образом, у детей, получавших цитофлавин в остром периоде перинатального гипоксически-ишемического поражения, отмечалось более успешное и быстрое формирование нормативных показателей нервно-психического развития на 1-м году жизни.

У детей основной группы частота ЭЭГ-паттернов II типа («задержка созревания») и III типа («нарушение созревания») при обследовании в СВ 40 нед составила 21,43 и 78,57% соответственно. В контрольной группе ЭЭГ-паттерн II типа был зарегистрирован лишь у 2,63%, тогда как у подавляющего числа детей (97,37%) функциональное состояние головного мозга соответствовало типу III ЭЭГ-паттерна («нарушение созревания», рис. 4).

При обследовании в СВ 44 нед отмечена положительная динамика за счет значительного увеличения доли детей с типом II ЭЭГ-паттерна, характеризующего относительно удовлетворительное функциональное состояние ЦНС и нормализацию онтогенетического формирования биоэлектрической активности, и достоверного уменьшения доли детей с типом III ЭЭГ-паттерна. Такая динамика отмечалась как у пациентов основной (p=0,002 по критерию Вилкоксона), так и контрольной групп (p=0,001, см. рис. 4).

Ни в одном из наших наблюдений не было отмечено отрицательной динамики ЭЭГ (появления патологических графоэлементов, увеличения их общего числа или увеличения амплитуды).

К СВ 3 мес ЭЭГ-характеристики соответствовали возрастной норме у всех обследованных нами детей. Исключение составил 1 ребенок с перинатальным гипоксически-ишемическим поражением ЦНС тяжелой степени, имеющий выраженные структурные изменения мозга, перенесший тяжелую соматическую патологию (в том числе внутрисосудистый гемолиз, длительную выраженную гипербилирубинемию), у которого отмечены последовательное ухудшение функционального состояния ЦНС по данным ЭЭГ с формированием паттерна атипичной гипсаритмии к СВ 3 мес и дебют инфантильных спазмов (в настоящее время ребенок наблюдается эпилептологом с диагнозами «симптоматическая эпилепсия раннего детского возраста», «инфантильные спазмы»).

Таким образом, результаты динамического нейрофизиологического обследования показали, что у детей основной группы в неонатальном периоде отмечалась достоверно более ранняя (уже к СВ 40 нед от зачатия) положительная динамика в виде нормализации функционального состояния ЦНС и восстановления правильного хода онтогенетического созревания биоэлектрической активности.

В целом результаты катамнестического наблюдения за детьми, перенесшими перинатальную церебральную ишемию II-III степени, получавшими в составе комплексной интенсивной терапии цитофлавин, показали более быструю динамику мышечно-постурального тонуса и рефлексов, положительную динамику параметров нервно-психического развития на протяжении первых месяцев жизни, а также объективных характеристик биоэлектрической активности головного мозга. Очевидно, что включение препаратов янтарной кислоты в комплексную терапию, направленную на раннюю коррекцию системных метаболических нарушений у новорожденных в раннем неонатальном периоде, является патогенетически обоснованным. Отчетливые антигипоксантные и антиоксидантные свойства солей янтарной кислоты ранее также были продемонстрированы в исследованиях, выполненных отечественными учеными как у взрослых пациентов, так у и детей при целом ряде состояний и заболеваний, сопровождающихся системной тканевой гипоксией [1, 2, 7].

Ранняя коррекция энергетического метаболизма нервной ткани способствует минимизации клеточных потерь и позволяет создавать оптимальные условия для последующей реализации онтогенетической программы созревания нервной системы недоношенного ребенка, перенесшего перинатальную гипоксию.

Проведенное исследование позволяет сделать следующие выводы.

У недоношенных детей, перенесших перинатальную гипоксию, которым проводился комплекс реанимационных мероприятий и интенсивная терапия с включением цитофлавина в неонатальном периоде, темпы нормализации мышечно-постурального тонуса и двигательных функций после выписки из стационара характеризуются достоверно более высокими показателями по сравнению с детьми, лечившимися без применения цитофлавина. Использование цитофлавина в остром периоде перинатального поражения ЦНС позволяет достичь более высоких индексов психического и моторного развития на первом году жизни. У детей, получающих цитофлавин в неонатальном периоде, отмечается также достоверно более ранняя (уже к СВ 40 нед от зачатия) положительная динамика функционального состояния ЦНС по данным ЭЭГ с восстановлением нормального хода онтогенетического созревания биоэлектрической активности головного мозга.