По данным эпидемиологических исследований, 3-10% населения старше 18 лет разных регионов мира подвержены хроническому злоупотреблению алкоголем [17, 27, 29]. В РФ проблема чрезмерного употребления алкоголя также стоит очень остро, алкоголизм занимает 3-е место среди причин смертности в России. Поэтому терапия острых алкогольных отравлений, а также лечение и профилактика двигательных, чувствительных, когнитивных нарушений при хронической алкогольной интоксикации являются актуальными задачами, стоящими перед современной медициной [1, 4, 13].
Самым частым осложнением хронической алкогольной интоксикации является развитие алкогольной полиневропатии, которая возникает в 5 раз чаще по сравнению с энцефалопатией [2, 14]. Тем не менее изучение последней, особенно в аспекте коррекции алкогольных поражений центральной нервной системы, чрезвычайно важно, поскольку во многих случаях заболевание протекает очень тяжело и практически у всех пациентов значимо снижает качество жизни [5, 9, 15].
Патогенетические механизмы поражения нервной ткани при алкоголизме достаточно сложны. Доказано, что этиловый спирт мембранотоксичен, и в результате систематического его употребления повреждается серое и белое вещество головного мозга, что сопровождается утратой миелиновых волокон и нейронов, постепенным развитием атрофии головного мозга, деградацией микроструктур мозолистого тела, уменьшением нейрональных и глиальных маркеров, что создает основу для нейропсихических нарушений [10, 16, 20]. Одним из факторов повреждения нервной ткани при алкоголизме является дефицит витаминов группы В, в первую очередь тиамина. Под воздействием алкоголя происходит уменьшение всасывания тиамина в тонком кишечнике, снижается запас тиамина в печени, нарушается его внутриклеточное фосфорилирование. В результате имеет место снижение встраивания липидов в миелин, внутриклеточное накопление кальция, нарушение биосинтеза и метаболизма медиаторов, что усиливает нейротоксический эффект этанола и его метаболитов [21, 28]. Прямое нейротоксическое действие этанола и его производных на нейроны развивается через механизм глутаматной нейротоксичности за счет снижения выработки белка нейрофиламентов и нарушения быстрого аксонального транспорта [22]. Клинические исследования, в которых показан дозозависимый эффект между количеством принятого этанола и тяжестью поражения нервной системы, подтверждают наличие прямого токсического действия алкоголя [25, 26].
Множественные эффекты этанола на ЦНС связаны также с его способностью увеличивать проницаемость гематоэнцефалического барьера (ГЭБ) для низкомолекулярных соединений. Это касается и основных нейрохимических систем мозга (дофаминергической, серотонинергической, норадреналинергической, холинергической и ГАМКергической), и соответствующих нейромедиаторов, функции которых под влиянием алкоголя могут нарушаться. Можно лишь отметить, что накоплено относительно мало данных о роли ацетилхолина в развитии алкоголизма, хотя он является одним из основных нейромедиаторов ЦНС.
В настоящее время существует достаточно большое число препаратов, обладающих вторичным нейропротективным эффектом, многие из которых относятся к холинергическим средствам [24].
Особое место среди холинергических препаратов занимает нейромидин (ипидакрин). Механизм его действия связан с блокадой активности холинэстеразы в головном мозге и нервно-мышечном синапсе, а также с избирательной блокадой калиевых каналов мембран. Именно влияние ипидакрина (нейромидина) на транспорт ионов калия лежит в основе действия препарата. Блокада калиевых каналов вызывает удлинение периода возбуждения в пресинаптическом волокне во время прохождения нервного импульса, обеспечивает выход больших количеств ацетилхолина в синаптическую щель и таким образом повышает рабочую концентрацию медиатора вблизи постсинаптической мембраны [8, 18].
Кроме ацетилхолинэстеразы нейромидин может ингибировать и другой фермент, разрушающий ацетилхолин, - бутирилхолинэстеразу. Интерес к этому ферменту связан с тем, что бутирилхолинэстераза при болезни Альцгеймера выявлена в нейрофибриллярных клубочках и сенильных бляшках, и по мере прогрессирования этого заболевания в определенных участках головного мозга происходит снижение активности ацетилхолинэстеразы, в то время как активность бутирилхолинэстеразы повышается. По данным ряда экспериментальных и клинических исследований [19, 23], ингибирование бутирилхолинэстеразы сопровождается улучшением зрительно-пространственных функций, памяти и способности к обучению.
Целью настоящего исследования явилась оценка эффективности и безопасности препарата нейромидин у больных с алкогольной энцефалопатией.
Материал и методы
Проведено открытое сравнительное контролируемое исследование. Формирование групп пациентов проводилось на основании следующих критериев включения: наличие неврологического дефицита, алкогольного анамнеза и документированного диагноза токсической энцефалопатии алкогольной природы.
В исследование были включены 40 пациентов обоего пола в возрасте от 30 до 60 лет. Все они имели высшее специальное образование и занимались интеллектуальным трудом.
Основную группу пациентов составили 20 человек. Им было назначено лечение нейромидином: раствор нейромидина в дозе 15 мг вводился внутримышечно в течение 10 дней, далее нейромидин давался в таблетках по 20 мг 3 раза в день в течение 2 мес. Терапия нейромидином проводилась на фоне лечения вазоактивными препаратами и антиоксидантами.
В группу сравнения вошли 20 человек, получавших только вазоактивную и антиоксидантную терапию. Исключался прием пациентами контрольной и основной групп препаратов, обладающих ноотропным действием, и витаминов группы В.
Каждый пациент получил полную информацию о препарате и его свойствах, о цели и принципах исследования и дал письменное информированное согласие на участие в исследовании.
Критериями исключения больных из исследования были: тяжелое состояние пациента, затрудняющее оценку клинической эффективности препарата; гиперчувствительность к нейромидину; наличие тяжелой сопутствующей патологии, затрудняющей интерпретацию результатов лечения (злокачественные новообразования, острое нарушение мозгового кровообращения, эпилепсия, застойная сердечная недостаточность - NYHA класс II-IV, почечная недостаточность - креатинин более 0,18 ммоль/л, лихорадка), неспособность пациента понять процедуру исследования или невозможность посетить врача после лечения.
Оценка эффективности лечения основывалась на неврологическом статусе больного до и после лечения. При этом обращали внимание на речевые расстройства, нарушения праксиса и гнозиса, глазодвигательные расстройства, бульбарные нарушения, наличие псевдобульбарного синдрома, проявления двигательного дефицита, расстройства чувствительности, экстрапирамидные нарушения, расстройства координации движений.
Для оценки состояния когнитивных функций до и после лечения проводили нейропсихологическое тестирование с использованием шкалы депрессии Бека, таблицы Шульте, теста «10 слов» Лурия; использовалась также краткая шкала оценки психического статуса - MMSE (Mini Mental State Examination) [3].
Оценка качества жизни проводилась на основании опросника SF-36 (русскоязычная версия, созданная и рекомендованная Межнациональным центром исследования качества жизни), который обеспечивает количественное определение качества жизни по нескольким шкалам физического и психического субъективного самочувствия пациентов (максимальной удовлетворенности соответствует оценка в 100 баллов) [12].
Достоверность изменений результатов тестирования по шкалам Бека, MMSE, опроснику SF-36, исследования когнитивных вызванных потенциалов были оценены с использованием статических методов [6]. Для сравнения наблюдений по порядковому признаку в основной группе лечившихся нейромидином до и после лечения использовался критерий Уилкоксона (W).
Перед началом терапии оценивались биохимические показатели крови, такие как АЛТ, АСТ, билирубин, креатинин, глюкоза, холестерин. Для исключения нарушений сердечного ритма, коронарной недостаточности, признаков ишемии миокарда до лечения проводилась электрокардиография.
Методы нейровизуализации включали в себя компьютерную или магнитно-резонансную (КТ или МРТ) томографию головного мозга. Кроме того, до и после лечения осуществлялось исследование когнитивных вызванных потенциалов (ВП) [7, 11]. Основным показателем в этом случае была волна P300 - ее наличие, латентный период и амплитуда. Увеличение латентного периода и снижение амплитуды Р300 рассматривались как индикаторы когнитивных нарушений.
Результаты и обсуждение
Наиболее частыми жалобами обследованных были нарушение внимания - у 32 (80%) пациентов, забывчивость - у 28 (70%), повышенная тревожность - у 14 (35%), периодические головные боли - у 33 (82,5%), головокружение - у 17 (42,5%), шаткость походки - у 12 (30%), онемение кистей и стоп - у 8 (20%), дрожание рук - у 23 (57,5%).
При неврологическом осмотре больных обеих групп были выявлены следующие расстройства: установочный горизонтальный нистагм при крайних отведениях глазных яблок - у 25 (62,5%) больных, 17 из которых относились к основной группе и 8 - к контрольной; снижение карпорадиальных и ахилловых рефлексов - у 15 (37,5%) пациентов, у 9 из основной группы и 6 - из контрольной; диффузное снижение мышечной силы - у 5 (25%) больных основной группы; гипестезия по типу «перчаток» и «носков» - у 5 (25%) человек из основной группы; интенционное дрожание разной степени интенсивности при выполнении пальценосовой пробы и/или атаксия при выполнении пяточноколенной пробы - у 29 (72,5%) больных - у 17 из основной группы и 12 из контрольной; неустойчивость в позе Ромберга - у 12 (30%), у 9 из основной группы и 3 из контрольной; симптомы орального автоматизма - у 3 (15%) пациентов основной группы. Патологических стопных и кистевых симптомов не наблюдалось ни в основной, ни в контрольной группе.
После проведения курсовой терапии нейромидином наблюдались значимый регресс субъективных ощущений и улучшение неврологического статуса в основной группе по следующим показателям: уменьшение интенсивности нистагма - у 13 (65%) пациентов, оживление карпорадиальных и ахилловых рефлексов - у 4 (20%), увеличение мышечной силы до 5 баллов - у 5 (25%), уменьшение интенсивности гипестезии на руках и ногах - у 3 (15%), улучшение выполнения координаторных проб у 14 (70%).
В контрольной группе положительной динамики неврологического статуса не наблюдалось; у 3 пациентов было выявлено усиление мозжечковой симптоматики (усиление интенционного дрожания, неустойчивости при ходьбе, ухудшение почерка).
О положительном влиянии терапии нейромидином на когнитивные функции свидетельствовало достоверное повышение суммарного показателя в баллах по шкале MMSE к окончанию курса терапии в основной группе, тогда как в группе контроля продолжал регистрироваться умеренный когнитивный дефицит (табл. 1). При анализе результатов показателей MMSE после курса терапии выявлено достоверно значимое улучшение у больных основной группы: W=50 (при W критическом = 44; p=0,05).
Полученные данные согласуются с результатами, полученными ранее М.С. Головковой и соавт. [8] у больных с сосудистыми когнитивными нарушениями.
Положительная терапевтическая динамика у больных основной группы была выявлена и при оценке выраженности депрессивных расстройств по шкале Бека (табл. 2). После лечения нейромидином отмечалось достоверное улучшение в основной группе больных: W=68 (при W критическом = 58; р=0,02).
Анализ качества жизни проводился по опроснику SF-36 по шкалам: физическое функционирование (PF), ролевое (физическое) функционирование (RP), интенсивность боли (ВР), общее состояние здоровья (GH), жизнеспособность (VT), социальное функционирование (SF), ролевое эмоциональное функционирование (RE), психическое здоровье (МН) [12]. В основной группе достоверно значимое улучшение (p<0,05) регистрировалось как по физическому (PF, RP, ВP, GH), так и по психическому (VT, SF, RE, МН) компонентам здоровья. В контрольной группе достоверно значимое (p<0,05) улучшение наблюдалось только по шкале GH (табл. 3).
Исследование по опроснику качества жизни SF-36, таким образом, выявило улучшение качества жизни в основной группе больных по всем шкалам. Наиболее отчетливое повышение показателей отмечалось по шкалам физического функционирования (PF), общего здоровья (GH), эмоционального функционирования (RE), психического здоровья (MH). Повышение этих показателей может свидетельствовать об улучшении физического состояния при выполнении пациентом таких действий, как ходьба, подъем по лестнице и т.д., а также повышении работоспособности и активности при выполнении обычных повседневных обязанностей и повышении социальной активности (общения).
При оценке показателей когнитивных ВП, а именно - латентного периода и амплитуды волны Р300 в основной группе также отмечалась положительная динамика в виде уменьшения латентного периода и увеличения амплитуды, тогда как в контрольной группе достоверных изменений этих показателей не наблюдалось (табл. 4). При изучении повторных измерений качественных признаков (латентный период Р300) в основной группе использовался критерий МакНемара (χ2=10,74; р=0,01), который свидетельствует о достоверно значимом положительном влиянии нейромидина на показатели латентного периода волн P300.
При КТ и МРТ головного мозга у всех пациентов основной группы и у 11 лиц из контрольной группы были выявлены следующие изменения: атрофия мозгового вещества, более выраженная в лобных долях и мозжечке, углубление сильвиевых борозд и межполушарных пространств, незначительное расширение боковых желудочков. Эти изменения не коррелировали с характеристиками волны Р300 когнитивных ВП, нарушениями памяти, внимания и работоспособности больных.
При общей оценке полученных результатов нужно принимать во внимание, что обследовались пациенты, занятые интеллектуальным трудом, т.е. с достаточно высокой социальной адаптацией. Для более точной их интерпретации требуются дальнейшие наблюдения на бо`льшей группе пациентов и анализ в зависимости от видов употребляемых напитков и длительности заболевания.
При лечении нейромидином каких-либо нежелательных явлений и побочного действия препарата выявлено не было.
Таким образом, курсовое лечение нейромидином (10 дней нейромидин 15 мг внутримышечно, далее нейромидин в таблетках по 20 мг 3 раза в день в течение 2 мес) больных алкогольной энцефалопатией приводит к улучшению клинического состояния больных и показателей качества жизни, а также является безопасным для больного.
При лечении нейромидином в использованных дозировках у пациентов выявлено улучшение когнитивных функций как по результатам нейропсихологического тестирования, так и по данным исследования когнитивных ВП (волны Р300).